懷瑩瑩(綜述),丁虹娟(審校)
(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院婦產(chǎn)科,南京210029)
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甲狀腺自身抗體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系的研究進(jìn)展
懷瑩瑩△(綜述),丁虹娟※(審校)
(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院婦產(chǎn)科,南京210029)
摘要:甲狀腺自身抗體(AT-Ab)是自身免疫因素中一個(gè)相對(duì)獨(dú)立以及重要的自身抗體,其陽(yáng)性是自身免疫功能紊亂的重要標(biāo)志之一。AT-Ab對(duì)妊娠婦女可產(chǎn)生諸多不良影響,導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生,其中包括復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)。其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確,但兩者的相關(guān)性得到了越來(lái)越多的研究,給予靜脈注射免疫球蛋白、左旋甲狀腺素片、激素或肝素與阿司匹林聯(lián)合以及中醫(yī)中藥等治療可減少RSA的發(fā)生,提高妊娠率。因此,加強(qiáng)對(duì)AT-Ab的認(rèn)識(shí),將有助于降低不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)臨床治療提供一定的幫助。
關(guān)鍵詞:復(fù)發(fā)性流產(chǎn);甲狀腺自身抗體;機(jī)制;治療
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)[1]是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的的自然流產(chǎn),其發(fā)生率為1%~3%[2],根據(jù)發(fā)生流產(chǎn)的時(shí)間不同又可分為早期RSA和晚期RSA,自身免疫功能異常是常見(jiàn)的病因。研究表明,在RSA中自身免疫因素占50%~70%[3]。RSA一直以來(lái)是醫(yī)學(xué)界努力攻克的難題,多年來(lái)隨著對(duì)其研究的不斷深入,甲狀腺功能異常,尤其是甲狀腺自身抗體(thyroid autoantibodies,AT-Ab)陽(yáng)性與RSA的相關(guān)性受到越來(lái)越多的重視。AT-Ab 陽(yáng)性不僅是自身免疫性甲狀腺疾病的特異性標(biāo)志,同時(shí)也對(duì)探索RSA的病因有重要意義?,F(xiàn)就AT-Ab與RSA的相關(guān)性予以綜述。
1AT-Ab的簡(jiǎn)介
AT-Ab是甲狀腺自身免疫性疾病的特征性標(biāo)志物,AT-Ab 的種類(lèi)較多,目前研究較多的是抗甲狀腺過(guò)氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)抗體(anti-TOP antibody,TPOAb)以及抗甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)抗體(anti-Tg antibody,TgAb)。
TPO由甲狀腺濾泡細(xì)胞合成,作為關(guān)鍵酶,它參與了甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)合成的整個(gè)過(guò)程,并且也是甲狀腺微粒體的主要抗原成分,它在甲狀腺濾泡腔面的微絨毛處分布最為豐富,促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)調(diào)節(jié)它的生成和活性[4]。TPOAb是針對(duì)TPO的一種多克隆抗體,當(dāng)TPO與TPOAb 結(jié)合后,將會(huì)抑制TPO的活性,通過(guò)抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用以及補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用,共同破壞甲狀腺細(xì)胞[5]。
Tg是合成TH的主要場(chǎng)所,當(dāng)甲狀腺濾泡內(nèi)的Tg進(jìn)入血液后即產(chǎn)生TgAb,TgAb能與自然殺傷細(xì)胞結(jié)合,破壞甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞,從而導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞的破壞。
2AT-Ab的流行病學(xué)調(diào)查
女性AT-Ab檢出率是男性的2~5倍,推測(cè)可能與雌激素水平及X染色體等相關(guān)[6]。國(guó)外學(xué)者報(bào)道,妊娠期婦女TPOAb陽(yáng)性(TPOAb>50 000 IU/L)率為10%[7]。我國(guó)育齡婦女血清TPOAb和TgAb陽(yáng)性率為19.7%[8]。AT-Ab陽(yáng)性率除與各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用檢測(cè)方法不同以及正常界定值差異有關(guān)外,還與種族、性別、年齡構(gòu)成等因素有關(guān)。
3AT-Ab與RSA相關(guān)性的研究
既往有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),AT-Ab與RSA之間并無(wú)相關(guān)性,認(rèn)為AT-Ab只是自身免疫疾病的繼發(fā)標(biāo)志,表明自身免疫激活的狀態(tài),并非導(dǎo)致流產(chǎn)的直接原因[9-10]。但近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明,AT-Ab與RSA密切相關(guān),且RSA中AT-Ab與甲狀腺功能異常、年齡無(wú)關(guān),與RSA者的流產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)孕周[11]及其他自身免疫因素[12],如抗心磷脂抗體、抗核抗體等無(wú)關(guān),是RSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早在1999年,Kutteh等[9]檢測(cè)了700例有RSA病史的患者及200名健康者,AT-Ab的陽(yáng)性率分別為22.5%和14.5%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,認(rèn)為AT-Ab 與RSA相關(guān)。Yan等[13]及M?nnist?等[14]也得出了相似的結(jié)論。Matalon等[15]就探討了TgAb對(duì)妊娠結(jié)局的獨(dú)立作用,利用針對(duì)TgAb較獨(dú)特的小鼠制作了一種對(duì)TgAb具有高滴度表現(xiàn)、并不伴有甲狀腺異常的動(dòng)物模型,結(jié)果顯示TgAb的陽(yáng)性增加了流產(chǎn)的發(fā)生率,并且直接損害胎盤(pán)組織。Ticconi等[16]還發(fā)現(xiàn)盡管RSA患者伴有AT-Ab的陽(yáng)性,但大多數(shù)患者的甲狀腺功能卻是正常的,認(rèn)為T(mén)gAb陽(yáng)性與RSA的發(fā)生具有更高的相關(guān)性。上述研究表明,RSA和AT-Ab具有相關(guān)性,同時(shí)越來(lái)越多的學(xué)者也相信RSA患者AT-Ab的陽(yáng)性率升高,具體還有待更深入的研究。
4AT-Ab所致RSA的機(jī)制
由于缺乏合適的動(dòng)物模型,AT-Ab引起RSA尚無(wú)明確的生理機(jī)制,目前主要的假說(shuō)主要有以下幾個(gè)方面。
4.1免疫功能異常正常妊娠期,母體免疫系統(tǒng)發(fā)生變化,形成主要由特異性免疫抑制物與非特異性因子共同組成的免疫系統(tǒng),若免疫平衡失調(diào),排斥作用增強(qiáng),就可引起流產(chǎn)。AT-Ab陽(yáng)性時(shí),T淋巴細(xì)胞的活性增高,使子宮內(nèi)膜的容受性降低,阻礙胚胎著床,進(jìn)而母體對(duì)胚胎的免疫排斥作用增強(qiáng)[17],其所導(dǎo)致的變化主要包括以下3個(gè)方面[18-20]:①AT-Ab 陽(yáng)性使甲狀腺處于自身免疫狀態(tài),使白細(xì)胞介素10、腫瘤壞死因子及干擾素γ過(guò)度分泌,前兩者可促進(jìn)CD3/CD4活性T細(xì)胞增生,數(shù)量增加,導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)增多。②子宮內(nèi)膜的自然殺傷細(xì)胞受到白細(xì)胞介素2及干擾素γ的調(diào)節(jié),進(jìn)一步對(duì)胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行損傷。甲狀腺自身免疫異常患者外周自然殺傷細(xì)胞極度活躍可使子宮內(nèi)膜細(xì)胞毒性自然殺傷細(xì)胞數(shù)量明顯增加,最終可改變免疫和激素反應(yīng)。③AT-Ab陽(yáng)性患者的維生素D缺乏發(fā)生率是AT-Ab的2.5倍,維生素D可調(diào)節(jié)并激活同型基因HOXA10,該基因是決定胚胎植入的靶基因,其顯著缺乏(<10 μg/L)可導(dǎo)致臨床妊娠率降低50%,相反,如果卵泡液中每增加1 μg/L的25-羥維生素D,則臨床妊娠率將升高6%。
4.2抗體對(duì)胎盤(pán)和透明帶的直接損害AT-Ab陽(yáng)性是全身自身免疫狀態(tài)增強(qiáng)的標(biāo)志,可導(dǎo)致母親-胎兒層面或者胎盤(pán)-蛻膜局部的免疫調(diào)節(jié)失衡,出現(xiàn)胎盤(pán)功能降低,流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加[21]。妊娠時(shí),胎兒的T淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞經(jīng)過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)到母體的甲狀腺并形成一種微嵌合狀態(tài),其可能會(huì)導(dǎo)致AT-Ab對(duì)胎盤(pán)的反應(yīng)性增高,出現(xiàn)胎盤(pán)功能的降低;又或是AT-Ab影響胎盤(pán)分泌的一些激素,而這些激素與妊娠密切相關(guān),如人絨毛膜促性腺激素等,從而增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[22]。Matalon等[15]在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn),注射了人Tg的小鼠體內(nèi)出現(xiàn)AT-Ab,小鼠的甲狀腺并無(wú)病理改變,甲狀腺功能亦在正常范圍內(nèi),但其胚胎的吸收率卻顯著增加,胎盤(pán)及胚胎重量的減輕程度均比對(duì)照組明顯,并且在胎盤(pán)組織中還發(fā)現(xiàn)了抗體,而在胚胎組織中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn),以此推測(cè)AT-Ab直接損害胎盤(pán)組織。同時(shí),Monteleone等[23]發(fā)現(xiàn),透明帶與甲狀腺存在相似的抗原成分,可能引起免疫交叉反應(yīng),故AT-Ab陽(yáng)性可影響胚胎的著床。
4.3對(duì)甲狀腺的損害AT-Ab陽(yáng)性可能是甲狀腺儲(chǔ)備功能降低的標(biāo)志之一,這種降低導(dǎo)致甲狀腺對(duì)妊娠期生理變化沒(méi)有足夠的反應(yīng),血清TH水平走向正常低限,產(chǎn)生相對(duì)的TH不足,不能滿足妊娠的需要。TPO是一種位于甲狀腺濾泡上皮頂端細(xì)胞膜上的糖蛋白,一般情況下TPO局限在甲狀腺組織,并不會(huì)進(jìn)入血液,但當(dāng)甲狀腺發(fā)生一定的病變時(shí),濾泡細(xì)胞結(jié)構(gòu)遭到相應(yīng)的破壞,它就由被隔絕的狀態(tài)轉(zhuǎn)移到外周血液中,從而刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)自身甲狀腺組織的抗體(包括TgAb和TPO-Ab),它們不僅可以通過(guò)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用對(duì)甲狀腺造成免疫方面的損害,還可激活補(bǔ)體系統(tǒng)損傷甲狀腺細(xì)胞[24]。當(dāng)甲狀腺組織被破壞形成不可修復(fù)的損傷時(shí),也可導(dǎo)致甲狀腺分泌TH的功能不足,表現(xiàn)出甲狀腺功能降低的體征,使流產(chǎn)的危險(xiǎn)性明顯增加。有研究顯示,AT-Ab陽(yáng)性婦女在早期妊娠時(shí),血清TSH水平升高,隨著妊娠的進(jìn)展,TH水平將逐步降低,當(dāng)下降到一定程度時(shí)可影響螺旋動(dòng)脈的侵入,侵入的不足將嚴(yán)重影響胎盤(pán)的形成以及子宮胎盤(pán)的血液循環(huán),從而造成流產(chǎn)[25]。當(dāng)TSH水平高于2.5 mU/L時(shí),TPOAb水平將升高且大于2000 U/mL,當(dāng)超聲顯示出甲狀腺腺體低回聲時(shí),甲狀腺功能減退的發(fā)生率增加。AT-Ab的存在妨礙了甲狀腺功能的自我調(diào)節(jié)過(guò)程,因此,可能導(dǎo)致相對(duì)的TH水平低下,從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。
4.4卵巢功能及代謝異常AT-Ab可通過(guò)多條途徑引起卵巢功能及代謝的異常。首先,它會(huì)降低性激素結(jié)合球蛋白的血漿結(jié)合活性,導(dǎo)致體內(nèi)激素水平紊亂,降低血漿總睪酮和雌二醇的水平,但游離睪酮的水平卻增高,雌激素及孕激素代謝也發(fā)生異常,促性腺激素釋放激素的分泌節(jié)律發(fā)生改變,黃體生成素峰值延遲和黃體功能不足,這些改變均會(huì)影響卵泡的發(fā)育,導(dǎo)致早期流產(chǎn)率增高,妊娠率偏低[26]。同時(shí),AT-Ab會(huì)影響甲狀腺功能,引起肥胖,若血中TSH水平過(guò)度升高,將促進(jìn)垂體泌乳素的分泌,正常類(lèi)固醇代謝和下丘腦-垂體-卵巢軸的功能發(fā)生改變,導(dǎo)致各種生殖問(wèn)題,如月經(jīng)周期紊亂、排卵障礙、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒畸形等,影響卵子和胚胎的質(zhì)量,使妊娠率降低,流產(chǎn)率隨之增加。有研究認(rèn)為,人絨毛膜促性腺激素與TSH受體存在交叉反應(yīng),AT-Ab在抑制TSH受體的同時(shí),也抑制了人絨毛膜促性腺激素維持黃體的功能,進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[18]。
4.5年齡因素隨年齡的增加,AT-Ab的陽(yáng)性率也隨之增加,AT-Ab陽(yáng)性會(huì)影響婦女的受孕能力,使妊娠能力降低,進(jìn)一步推遲妊娠年齡,而年齡的增加無(wú)疑是導(dǎo)致流產(chǎn)傾向的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[27]。
5AT-Ab所致RSA的治療
5.1免疫球蛋白免疫球蛋白可提高AT-Ab陽(yáng)性患者本身缺乏或分泌不足的抗特異型抗體水平,它能與T細(xì)胞特異的抗原相結(jié)合,封閉Fc受體,滅活補(bǔ)體,抑制B細(xì)胞的活性,升高外周血細(xì)胞因子的水平,調(diào)整Th1/Th2平衡,從而降低流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[28]。Strieker等[29]觀察了99例TPOAb陽(yáng)性的女性,發(fā)現(xiàn)接受低劑量免疫球蛋白治療后流產(chǎn)率降為16%,而未經(jīng)治療者流產(chǎn)率則高達(dá)90%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),表明對(duì)TPOAb陽(yáng)性的孕婦給予低劑量免疫球蛋白治療可降低流產(chǎn)率。但由于免疫球蛋白對(duì)AT-Ab抗體的治療并無(wú)特異性,且治療費(fèi)用較高,目前較少使用。
5.2左旋甲狀腺素(levothyroxine,L-T4)目前研究最多的是給予妊娠期AT-Ab陽(yáng)性婦女L-T4的治療。2010年Negro等[30]對(duì)115例TPOAb陽(yáng)性孕婦中的57例給予L-T4干預(yù),58例孕婦不干預(yù),769例甲狀腺功能正常且抗體陰性的孕婦為對(duì)照組,該研究表明應(yīng)用L-T4治療后,流產(chǎn)率顯著低于未治療者(3.5%比13.8%),提示L-T4干預(yù)治療可以降低單純TPOAb陽(yáng)性孕婦流產(chǎn)的發(fā)生率。同年,Kim等[31]研究發(fā)現(xiàn),L-T4治療還可增加甲狀腺功能減退癥伴反復(fù)流產(chǎn)孕婦的受孕及嬰兒安全出生率。Lepoutre等[32]研究顯示,未治療的TPOAb陽(yáng)性組妊娠婦女(31例)較L-T4干預(yù)組的TPOAb陽(yáng)性妊娠婦女(34例)流產(chǎn)率明顯升高(16%比0%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。綜上所述,L-T4治療能降低AT-Ab陽(yáng)性引起的流產(chǎn)率,并且在定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能的前提下其安全性較好。
5.3激素或肝素與阿司匹林聯(lián)合對(duì)于自身抗體陽(yáng)性者,理論上是進(jìn)行抗凝治療,其機(jī)制主要是抗凝、改善胎盤(pán)血流,促進(jìn)胚胎的植入并生長(zhǎng)。Reznikoff-Etievant等[33]報(bào)道,用潑尼松和阿司匹林治療AT-Ab陽(yáng)性者的妊娠成功率為84.9%。Galli等[34]認(rèn)為,小劑量阿司匹林與低分子肝素相互聯(lián)合可使妊娠成功率增加約1倍(0%~40%比70%~80%)。若僅AT-Ab陽(yáng)性,林其德和肖云山[35]推薦可連續(xù)用潑尼松5 mg/d直至妊娠20周以上為止,而小劑量阿司匹林則可服用于整個(gè)孕期,妊娠成功率可達(dá)90%以上。
5.4微量元素硒硒在單純性甲狀腺自身免疫異常中的作用日益受到重視,無(wú)論產(chǎn)前還是產(chǎn)后,它均可發(fā)揮抗氧化作用,改善機(jī)體的免疫狀態(tài),若缺乏硒,則炎癥性疾病將會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展。Negro等[36]的隨機(jī)對(duì)照研究提出,若服用硒制劑200 μg/d,連續(xù)治療12個(gè)月,可減少產(chǎn)后甲狀腺炎的發(fā)生。若硒聯(lián)合L-T4進(jìn)行治療,則TPOAb的抗體滴度比單用L-T4顯著降低,但硒的使用劑量較大[37]。近年來(lái),英國(guó)“硒制劑對(duì)妊娠結(jié)局干預(yù)研究”亦發(fā)現(xiàn),硒制劑可降低孕婦產(chǎn)前子癇、妊娠期高血壓疾病的患病率[38]。然而也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),硒補(bǔ)充治療后效果不理想[39],這可能與自身免疫反應(yīng)的程度及用藥劑量有關(guān)。
5.5中醫(yī)中藥現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明,中醫(yī)中藥治療可填補(bǔ)西醫(yī)治療自身免疫性反復(fù)流產(chǎn)的局限性,其可調(diào)節(jié)機(jī)體的內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò),抑制異常的免疫反應(yīng),使自身免疫抗體轉(zhuǎn)為陰性,最終達(dá)到改善妊娠結(jié)局的目的。傳統(tǒng)的針刺療法在調(diào)整人體內(nèi)分泌、免疫功能方面具有良好效果[40]。應(yīng)用針灸不僅可以改善甲狀腺功能的異常,還能使血清ATAb和AgAb的陽(yáng)性率降低[41]。中醫(yī)中藥治療從整體上講,不良反應(yīng)小,價(jià)格低廉,安全有效,是不錯(cuò)的選擇,但其藥理機(jī)制尚不清楚,還有待進(jìn)一步研究。
6小結(jié)
AT-Ab是引起RSA等不良妊娠結(jié)局的一個(gè)獨(dú)立且重要的自身免疫因素,故對(duì)其深入研究將對(duì)RSA等不良妊娠的診斷和治療提供一定的幫助,對(duì)優(yōu)生優(yōu)育和人口素質(zhì)的提高均有重要意義。臨床上對(duì)引起不良妊娠結(jié)局的自身免疫因素的重視以及臨床科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展,使得對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深。但是,目前AT-Ab所致不良妊娠的病理機(jī)制尚未統(tǒng)一觀點(diǎn),不同的學(xué)者對(duì)治療措施也各有各的意見(jiàn),尚無(wú)統(tǒng)一定論,因此對(duì)其發(fā)病機(jī)制和治療措施的研究將是研究的新方向。
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Advance of the Relevance between Thyroid Autoantibodies and Recurrent Spontaneous AbortionHUAIYing-ying,DINGHong-juan.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,NanjingMaternityandChildCareCenterAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)
Abstract:Thyroid autoantibodies are the relatively independent and important markers of autoimmune dysfunction.The presence of positive thyroid autoantibodies in pregnancy is associated with some adverse effects on fetal maternal outcomes,including recurrent spontaneous abortion.The pathogenesis is still unclear.Recently,more and more studies on the correlation between them have been done.Giving intravenous immunoglobulin,levothyroxine,hormone or heparin and aspirin combination and Chinese medicine can not only decrease the recurrent abortion,but also improve the pregnancy rate.Therefore,strengthening the understanding of thyroid autoantibodies will help to reduce the risk of adverse pregnancy outcomes and provide some help for the clinical treatment.
Key words:Recurrent spontaneous abortion; Thyroid autoantibodies; Pathogenesis; Treatment
收稿日期:2015-03-24修回日期:2015-05-10編輯:伊姍
doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.014
中圖分類(lèi)號(hào):R714.21
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
文章編號(hào):1006-2084(2015)21-3880-04