微波全身性熱療聯(lián)合化療在腫瘤治療中應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展

虞喜豪

將熱療用于現(xiàn)代腫瘤治療中已有近百年歷史。熱療屬于物理治療范疇，它是通過物理方法將電能或其他能量轉(zhuǎn)化為熱能，以熱效應(yīng)對(duì)機(jī)體組織產(chǎn)生生物學(xué)變化達(dá)到治療疾病目的。熱療按治療范圍可分為局部、區(qū)域性及全身性熱療三大類;按溫度區(qū)分為亞高溫(39 ～41℃)、常規(guī)高溫(41 ～45℃)、固化高溫(熱凝固，70 ～100℃)熱療［1］;按產(chǎn)熱設(shè)備及方式則分為微波熱療、射頻治療、紅外線及超聲波(海扶刀)等熱療。在臨床實(shí)際應(yīng)用中面對(duì)中晚期腫瘤患者居多，單純熱療往往難以取得整體治療效果，故將熱療與化療、放療等治療方法相結(jié)合的聯(lián)合治療方式，成為中晚期腫瘤的常用治療方法，而熱化療是目前臨床上聯(lián)合熱療最常見的治療方式。總體而言，目前國(guó)內(nèi)缺乏熱化療應(yīng)用的規(guī)范性指導(dǎo)意見，使用適應(yīng)證、方法及療效等均存在較大差異。筆者就現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外最常用高頻微波全身熱療聯(lián)合化療臨床現(xiàn)狀及存在問題，并結(jié)合筆者近20 年熱化療工作經(jīng)驗(yàn)淺談分析相關(guān)知識(shí)，旨在與廣大同行進(jìn)一步交流此項(xiàng)研究工作。

一、體外高功率微波全身熱療原理分類

微波治療腫瘤依據(jù)輻射器設(shè)計(jì)目前主要分3類［1］。①外照射(透熱)型:如半球形、矩形、柱形等，適用于肢體軀干體表及全身加熱;②接觸式輻射，如杵狀形、平面波導(dǎo)類儀器等，適用于皮膚表面皮腔道表面腫瘤;③插入式型:如各類穿刺針、桿形器等，用于臟器微創(chuàng)定位、局部腫瘤灶熱凝固治療。目前全身性熱療主要為外照射型，加熱程度與微波功率相關(guān)，高功率微波穿透深度可達(dá)5 ～6cm，體表層下及體腔內(nèi)組織及體液持續(xù)性受輻射作用，分子振蕩產(chǎn)熱后，通過血管網(wǎng)尤其大中血管傳導(dǎo)熱能至全身，致機(jī)體體溫逐漸升高，而達(dá)到受控預(yù)設(shè)溫度產(chǎn)生熱療效應(yīng)。目前此類體外微波全身熱療設(shè)置有全密閉太空艙型、水浴型、平面床型及腹部半球探頭照射型等。從患者接受度及方便依從性上，以后者應(yīng)用較多。

二、熱化療抗腫瘤作用機(jī)制

1.熱療對(duì)細(xì)胞的影響:主要表現(xiàn)為高溫致細(xì)胞膜通透性、流動(dòng)性增加，膜蛋白變性，代謝物質(zhì)分子交換性增大，膜內(nèi)外pH 值改變?cè)斐杉?xì)胞膜損傷。高溫影響細(xì)胞核內(nèi)DNA 及RNA 相關(guān)代謝合成酶的功能，從而影響細(xì)胞增生［2，3］。由于腫瘤細(xì)胞過度異常增生性，其胞膜穩(wěn)定性及完整性較正常細(xì)胞差，且部分代謝酶熱穩(wěn)定欠缺，故一定高溫條件下(41 ～43℃)較正常細(xì)胞更易受到熱損傷。近年來有更多研究提出，細(xì)胞加熱將促發(fā)凋亡機(jī)制啟動(dòng)，表現(xiàn)為抑癌基因P53上調(diào)及凋亡抑制因子Bcl-2 下降［4，5］。

2.熱療對(duì)組織血流及血管的影響:機(jī)體組織中血管床隨溫度升高，管腔擴(kuò)張血流量加大。正常組織中血管具有相對(duì)完善調(diào)節(jié)機(jī)制，通過神經(jīng)及活性物質(zhì)合理分布血流量。而異常增生腫瘤組織血管床結(jié)構(gòu)紊亂，毛細(xì)血管壁發(fā)育成熟度差，易積聚熱量致組織水腫、細(xì)胞損傷。另有研究表明:癌細(xì)胞受熱培養(yǎng)(42℃)所表達(dá)VEGF 多亞類分子表達(dá)水平下降，從而抑制血管形成［6］。

3.熱療對(duì)免疫機(jī)制的影響:已有較多研究報(bào)道［1］，影響主要為熱增加腫瘤細(xì)胞抗原性，并參與抗原處理、遞呈，增強(qiáng)抗腫瘤抗原特異性CTL 細(xì)胞反應(yīng)［7］;促進(jìn)熱休克蛋白HSP 合成，此可使正常細(xì)胞對(duì)熱有一定抵抗，起免疫保護(hù)并保持胞內(nèi)其他蛋白穩(wěn)定;促進(jìn)細(xì)胞因子分泌及降低循環(huán)血中可溶性白介素-2 受體(免疫封閉因子)，此外熱療可增進(jìn)非特異性免疫細(xì)胞NK 及巨噬細(xì)胞活力發(fā)揮免疫效應(yīng)。

4.細(xì)胞毒藥物(化療)與熱療協(xié)同機(jī)制:加溫可提高化療藥物對(duì)細(xì)胞滲透性，有利于發(fā)揮藥物對(duì)胞內(nèi)蛋白及核酸代謝的影響作用;另外，熱療促進(jìn)局部腫瘤組織細(xì)胞間血流動(dòng)力學(xué)改變，供氧增加，局部乏氧環(huán)境減少，而乏氧細(xì)胞常對(duì)化療藥耐受，因而熱化療可起到互補(bǔ)增效作用［8，9］。常用藥物中烷化劑如氮芥、環(huán)磷酰胺等在溫度高于37℃即有增效作用;而鉑類藥物，常常溶解滲透性差，熱療則可明顯增加其滲透距離，使藥效提高。

三、全身熱化療主要的臨床應(yīng)用

1.惡性漿膜腔積液:惡性胸腹腔積液是眾多中晚期腫瘤最為常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率在60%以上。一般常用治療方式如胸腹腔內(nèi)置管液體引流，配合腔內(nèi)化療藥物及黏附劑(如四環(huán)素、滑石粉等)、生物制劑類等可起到一定作用，但常有部分患者效果欠佳，尤其治療后，胸膜腔分隔包裹、粘連及腹腔內(nèi)粘連繼發(fā)腸梗阻等現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，因此常影響總體治療效果。有研究者收集了國(guó)內(nèi)針對(duì)胸腔積液熱化療相關(guān)的19 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)共1134 例患者資料，進(jìn)行Meta 分析顯示［10］，與單純胸腔灌注化療比較，胸腔內(nèi)化療聯(lián)合熱療可明顯提高此類患者惡性胸腔積液緩解率(OR = 3. 89 ，95% CI:2. 89 ～5. 05，P =0.000);可明顯提高生活質(zhì)量改善率(OR =3. 14，95%CI:2.39 ～4.18，P =0.000)。治療相關(guān)不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及胸痛等并未明顯增加。筆者也曾收集42 例高功率微波腹部透熱聯(lián)合化療治療惡性腹腔積液患者資料，回顧性分析結(jié)果顯示，幾種常見腫瘤惡性腹腔積液治療總有效率為77.8%，對(duì)照組為41.7%。

2.晚期播散、轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤:此類腫瘤在腫瘤內(nèi)科中占大多數(shù)。(1)對(duì)于難以手術(shù)或不愿手術(shù)者，或曾行多次一線、二線系統(tǒng)化療進(jìn)展者，全身熱療或區(qū)域性加熱與化療結(jié)合用于手術(shù)前或手術(shù)后輔助化療，以及姑息性化療，可一定程度提高手術(shù)切除率及腫瘤局部控制率，尤其在針對(duì)某些軟組織肉瘤等對(duì)化療欠敏感及藥物耐藥患者，可起到良好效果［11］。(2)對(duì)于臨床最為常見的肺癌患者，約60% ～70%就診時(shí)已屬晚期，熱療后可明顯提高療效。筆者曾有報(bào)道，在幾類非手術(shù)治療晚期肺癌中，進(jìn)行熱化療者相比較其他方式有療效優(yōu)勢(shì)［12］。(3)對(duì)于腹腔播散、種植侵襲的腸癌、盆腔腫瘤及婦科腫瘤，在手術(shù)或減滅手術(shù)后配合行熱化療，均有良好效果。有報(bào)道77 例闌尾黏液癌腹腔轉(zhuǎn)移術(shù)后再行熱化療，平均CEA 值由31.2降至6.9 (P =0.000)、MST 可達(dá)28 個(gè)月［1］。另有研究顯示，126 例晚期實(shí)體瘤(包括肺、腸癌和乳腺癌等)，熱化療總有效率(oRR)20.63%，與對(duì)照組(單化)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)，并且隨熱療次數(shù)適當(dāng)增多療效更好，即4 次者優(yōu)于2 次者［14］。(4)對(duì)于多種晚期骨轉(zhuǎn)移瘤，化療同時(shí)加內(nèi)生場(chǎng)全身熱療與對(duì)照組(同病種同化療方案)比較，骨痛緩解率82.8% vs 60.0%;骨質(zhì)病灶緩解率為83.3% vs 60.1%［15］。一項(xiàng)來自美國(guó)等多個(gè)國(guó)家國(guó)際多中心臨床研究證實(shí)，中晚期宮頸癌(Ⅱb、Ⅲ及Ⅳa 期)放化療聯(lián)合熱療，完全緩解率(CR)可達(dá)90%，且參與實(shí)驗(yàn)的不同國(guó)家臨床中心的數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［16］。此外更多研究表明，全身熱療配合化療除提高瘤灶緩解率外，更為明顯的在于改善晚期腫瘤患者的生存及生活質(zhì)量［17］。

四、全身熱療目前存在的問題

采用高溫或各種致機(jī)體發(fā)熱治療腫瘤理念及實(shí)際應(yīng)用已有近百年歷史。20 世紀(jì)初就曾發(fā)現(xiàn)有腫瘤患者在感染某重病或受輻射致高熱后，腫瘤出現(xiàn)消退及受到控制的現(xiàn)象。近代研究認(rèn)為，除致病菌感染誘生諸如腫瘤壞死因子(TNF)等免疫因子作用外，高熱本身使瘤細(xì)胞或其組織損傷則為更主要作用因素。雖然目前熱療在臨床有較廣泛應(yīng)用，但至今仍僅主要作為晚期腫瘤姑息治療的輔助手段之一。究其原因主要為:(1)在臨床實(shí)際治療實(shí)施過程中，諸多因素不一致(方法、溫控、時(shí)間及療程等)，缺乏統(tǒng)一規(guī)范指導(dǎo)原則。(2)在全身熱療中，在如何深部精確測(cè)溫方面，實(shí)時(shí)反映治療范圍或體腔內(nèi)病灶局部溫度尚為難點(diǎn)。因腋下、肛門或口腔電極板等全身性體溫測(cè)值，未必完全代表病灶部溫度。(3)熱耐受問題值得關(guān)注。熱療后熱休克蛋白表達(dá)增多，將會(huì)產(chǎn)生對(duì)組織細(xì)胞熱保護(hù)作用，故反復(fù)多次或連續(xù)性熱療是否科學(xué)［13］。(4)熱療與化療配合中，化療劑量配比及使用時(shí)效問題。難確定，并且意見不一?，F(xiàn)主要有3 種方式:①化療后熱療，化療藥物達(dá)瘤組織最佳濃度后再輔加熱療，可使?jié)舛刃?yīng)最佳;②先熱療后化療，組織細(xì)胞受熱效應(yīng)作用后再化療，可強(qiáng)化病灶組織細(xì)胞損傷，可起到化療劑量減量增效作用;③二者同時(shí)進(jìn)行，對(duì)患者而言臨床實(shí)際依從性似乎更好。筆者單位多年來所進(jìn)行的全身熱化療均基本采用此方式。此外熱化療中化療劑量是否必要減量、減量幅度是多少，熱與化療結(jié)合是否增加毒性不良反應(yīng)等，尚無定論。

五、熱化療的研究動(dòng)向

隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，全身性熱化療的進(jìn)一步研究及發(fā)展必將根基于腫瘤分子生物學(xué)，尤其是生物熱力學(xué)及機(jī)電物理學(xué)等學(xué)科發(fā)展。目前相關(guān)性研究已有較多報(bào)道，歸納如下:(1)磁感應(yīng)納米粒子介導(dǎo)熱化療:有報(bào)道將磁感應(yīng)納米材料與細(xì)胞毒藥物(如MTX)結(jié)合，在全身熱療作用下，對(duì)高侵襲性乳腺癌細(xì)胞作用，顯示出較常規(guī)熱化療更強(qiáng)大殺傷力，且明顯優(yōu)于單一治療［18］。(2)化療藥物與金屬粒子混合后熱療:有研究將還原型金屬鐵粉做為載體與藥物順鉑及甘油制成混懸液，在微波加熱作用下，進(jìn)行機(jī)體熱效觀察，結(jié)果提示該方法短時(shí)間內(nèi)可使組織局部有更高溫度提升效率，10min 左右局部藥液溫度即可由26℃升至40. 2℃，而且易于體內(nèi)分解代謝［19］。(3)全身熱療與介入栓塞化療結(jié)合:此類方法應(yīng)用報(bào)道現(xiàn)較多，全身熱療可一定程度減少因介入化療栓塞(尤其多次)所造成化療耐藥、免疫功能減退以及因栓塞后局部組織缺氧致VEGF 升高，而使腫瘤易復(fù)發(fā)的情況?？傮w具有良好協(xié)同效果［20］。TACE聯(lián)合體外高頻微波熱療在中晚期肝癌治療中，總有效率77.8%，而對(duì)照者(僅介入治療)為55.3%(P ＜0.05);1 年生存率分別為72.2% 與60.5%，且不良反應(yīng)發(fā)生率沒有增加［21］。

熱療在臨床中應(yīng)用已逐漸廣泛，而對(duì)眾多復(fù)發(fā)、全身多發(fā)轉(zhuǎn)移晚期腫瘤患者采用全身性熱療，尤其體外微波透熱方式治療，較常見且易被患者接受。熱療與化療的結(jié)合，可更好發(fā)揮各自作用特點(diǎn)，總體上可起到互補(bǔ)增效作用。但目前此類治療尚需進(jìn)一步統(tǒng)一規(guī)范。另外，更深層的作用機(jī)制、對(duì)機(jī)體整體影響等以及新型熱化療治療理念、方式及材料等，也將進(jìn)一步深入研究。

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