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    高遷移率族蛋白B1 在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

    2015-12-09 16:28:24陳苗苗周青峰朱雪瓊
    醫(yī)學(xué)研究雜志 2015年2期
    關(guān)鍵詞:卵巢癌宮頸癌宮頸

    陳苗苗 周青峰 朱雪瓊

    高遷移率族蛋白B1(high mobility group box -1,HMGB1)是一種與DNA 結(jié)合的高度保守的核蛋白,隨著所處位置以及轉(zhuǎn)譯后修飾的不同而表現(xiàn)出不同的功能[1]。在細(xì)胞核內(nèi)能與染色體結(jié)合,從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄、DNA 的修復(fù);在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)能參與細(xì)胞的自噬作用;也可以在炎性介質(zhì)的刺激下主動(dòng)分泌至胞外或在細(xì)胞壞死時(shí)被動(dòng)釋放出胞,參與炎性反應(yīng)和細(xì)胞的增殖、分化以及遷移[2]。

    近年來,許多研究表明HMGB1 基因的擴(kuò)增和過表達(dá)與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān),而且HMGB1的高表達(dá)與惡性腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[3]。本文就HMGB1 在婦科惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、早期診斷、治療和預(yù)后中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    一、乳腺癌

    1.HMGB1 在乳腺癌中的表達(dá)及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:Chalmers 等[4]采用實(shí)時(shí)定量PCR 研究7種損傷相關(guān)分子模式在乳腺癌細(xì)胞系與正常乳腺細(xì)胞中的差異表達(dá)時(shí),發(fā)現(xiàn)HMGB1 和熱休克蛋白60在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)均上調(diào),差異表達(dá)倍數(shù)≥2。魯凱等[5]通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR 檢測(cè)到100 例乳腺癌組織中HMGB1 的表達(dá)較癌旁正常組織上調(diào)79%,該差異表達(dá)經(jīng)熒光原位雜交技術(shù)進(jìn)一步證實(shí)。進(jìn)一步分析HMGB1 的表達(dá)與乳腺癌患者臨床病理因素的關(guān)系時(shí),魯凱等[5]發(fā)現(xiàn)HMGB1 的表達(dá)在晚期癌腫、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的乳腺癌患者中明顯增高,提示HMGB1 基因過表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

    2.HMGB1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:Jiao等[6]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞中HMGB1 蛋白與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白之間是相互作用的,HMGB1 能提高視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白抑制乳腺癌細(xì)胞的能力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),不管是體外實(shí)驗(yàn)還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都證實(shí)在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的參與下,外源性增加HMGB1 的表達(dá),能減少處于G1期的細(xì)胞、抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖,增加細(xì)胞凋亡。Chalmers 等[4]則采用RNA 干擾技術(shù)沉默HMGB1 和熱休克蛋白60 的表達(dá),發(fā)現(xiàn)只有同時(shí)沉默HMGB1 和熱休克蛋白60 的表達(dá)時(shí),乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)才受到抑制。加入抗HMGB1 抗體后乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速度減慢,流式細(xì)胞儀檢測(cè)到處于S 期細(xì)胞的百分比增大,G1和G2期的下降,但是細(xì)胞的壞死數(shù)并未明顯增加,推測(cè)HMGB1 通過改變細(xì)胞周期來影響乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),而不是通過細(xì)胞壞死。

    3.HMGB1 在乳腺癌治療中的作用:(1)HMGB1在乳腺癌化療中的作用:Buoncervello 等[7]選取了3個(gè)不同侵襲能力的乳腺癌細(xì)胞系,包括高轉(zhuǎn)移性的MDA-MB -435 細(xì)胞,侵襲性生長(zhǎng)的MDA - MB -231 細(xì)胞,低侵襲性的MCF -7 細(xì)胞,聯(lián)合運(yùn)用中、高劑量的組蛋白去乙酰酶抑制劑和多西他賽處理48h,在共聚焦激光掃描顯微鏡下可以見到MDA -MB -435 的胞質(zhì)中有明顯的HMGB1 聚集,MDA - MB -231 中相對(duì)較少,而MCF-7 未見到HMGB1 的聚集;同時(shí)收集細(xì)胞上清液,采用Western blot 法發(fā)現(xiàn)藥物作用后MDA -MB -435 細(xì)胞上清液中也可檢測(cè)到HMGB1 的表達(dá),提示組蛋白去乙酰酶抑制劑和多西他賽作用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞后,HMGB1 從胞核到胞質(zhì)最后釋放到上清中誘導(dǎo)細(xì)胞壞死達(dá)到抗腫瘤的目的。Stoetzer 等[8]選取51 例行新輔助化療的局部晚期乳腺癌患者作為研究對(duì)象,取第1 個(gè)化療周期前、第2 個(gè)化療周期前以及化療結(jié)束時(shí)3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血液樣本,發(fā)現(xiàn)新輔助化療過程中HMGB1 的變化與療效結(jié)果相關(guān),完全緩解和部分緩解的患者治療前HMGB1 表達(dá)較化療療效為穩(wěn)定的患者低。Amold等[9]采用表柔比星/多西他賽為基礎(chǔ)方案的新輔助化療處理人乳腺癌細(xì)胞HCC1143,發(fā)現(xiàn)處理過的細(xì)胞上清液中HMGB1 的釋放較未處理組明顯增多;進(jìn)一步取乳腺癌患者新輔助化療前和第1 個(gè)化療周期第1 ~4 天的血樣進(jìn)行分析,結(jié)果顯示:HMGB1 只在化療有反應(yīng)組(病理完全緩解或部分緩解)升高,在無反應(yīng)組(穩(wěn)定或進(jìn)展)無明顯變化。推測(cè)化療后血漿中HMGB1 增加得越多,腫瘤越趨向于退化,療效越好。(2)HMGB1 在乳腺癌放療中的作用:Jiao 等[6]運(yùn)用HMGB1 重組腺病毒轉(zhuǎn)染乳腺癌MCF - 7 和BT-549 細(xì)胞,并用4Gy 的γ 射線照射24h,采用四甲基偶氮唑藍(lán)比色法檢測(cè)轉(zhuǎn)染后細(xì)胞活性的變化發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)染HMGB1 組細(xì)胞的活性降低85%~87%,較轉(zhuǎn)染空病毒組(細(xì)胞活性降低60%~65%)明顯,提示HMGB1 能提高乳腺癌細(xì)胞的放療敏感度。

    4.HMGB1 在乳腺癌預(yù)后評(píng)價(jià)中的作用:許云寶等[10]對(duì)比研究了乳腺癌根治術(shù)后5 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)者(41 例)和未復(fù)發(fā)仍存活者(40 例)HMGB1 的表達(dá)差異,發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組HMGB1mRNA 表達(dá)水平較未復(fù)發(fā)組明顯上調(diào),但進(jìn)一步采用COX 多因素分析,未發(fā)現(xiàn)HMGB1mRNA 基因表達(dá)水平與乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)相關(guān)。

    二、宮頸癌

    1.HMGB1 在宮頸癌中的表達(dá)變化及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:通過觀察HMGB1 在正常宮頸組織、原位癌、宮頸浸潤(rùn)癌中的表達(dá)變化,趙靈等[11]發(fā)現(xiàn)HMGB1 主要表達(dá)于細(xì)胞核,其陽性表達(dá)率隨著宮頸病變嚴(yán)重程度的增加而升高。Pang 等[12]采用免疫組化的方法也發(fā)現(xiàn),HMGB1 蛋白在宮頸癌組織中的表達(dá)率明顯增高,其表達(dá)與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及FIGO 分期相關(guān),而與宮頸癌分化程度無關(guān)。Sheng 等[13]的研究結(jié)果表明,HMGB1 在71.2%(47/66)的復(fù)發(fā)性宮頸癌中過表達(dá),高于非復(fù)發(fā)性宮頸癌的41. 7% (33/70),其表達(dá)量還與腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān),而與年齡、腫瘤直徑和分化程度無關(guān)。

    2.HMGB1 對(duì)宮頸癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:邱媛媛等[14]通過RNA 干擾技術(shù)阻斷HeLa 細(xì)胞中HMGB1 基因的表達(dá),采用四甲基偶氮唑藍(lán)比色法、侵襲小室和細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)觀察到HMGB1 表達(dá)抑制后,細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力顯著降低。王冬穎等[15]分析了宮頸癌中淋巴管生成與HMGB1 表達(dá)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)Ⅰb2 和Ⅱb 期宮頸癌的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞體積百分比較慢性宮頸炎、宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)、宮頸癌Ⅰb1、Ⅱa 組的顯著增高;同時(shí)發(fā)現(xiàn)HMGB1 在宮頸癌Ⅱa ~Ⅱb 期的表達(dá)增強(qiáng),在慢性宮頸炎,宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)和宮頸癌Ⅰb 期中的表達(dá)相對(duì)較弱,但淋巴管生成和HMGB1 的表達(dá)之間并沒有相關(guān)性,提示抑制炎性因子分泌與抑制淋巴管生成可能是兩種相互獨(dú)立又可能有交叉的腫瘤生物學(xué)治療基礎(chǔ)。

    3. HMGB1 在宮頸癌的篩查和早期診斷中的作用:Yu 等[16]選取157 例宮頸液基細(xì)胞樣本,包括36例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí),32 例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(jí),39 例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)和15 例侵襲性宮頸癌患者,另外選取35 例慢性宮頸炎作為對(duì)照組。通過免疫細(xì)胞化學(xué)染色的方法觀察到HMGB1 在侵襲性宮頸癌中的表達(dá)最強(qiáng),慢性宮頸炎中只有微弱表達(dá),在宮頸上皮內(nèi)瘤變中其表達(dá)量隨著癌前病變級(jí)別的增加而增高。p16 是高危型HPV 感染及高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變的標(biāo)志物,通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)HMGB1 在宮頸上皮內(nèi)瘤變及侵襲性宮頸癌中的表達(dá)模式與p16 一致,然而在一些p16 陰性的低級(jí)別的宮頸上皮內(nèi)瘤變中可見到HMGB1 弱陽性表達(dá),提示HMGB1可能有助于早期篩查p16 陰性的低級(jí)別的宮頸上皮內(nèi)瘤變。Sheng 等[13]采用ROC 曲線分析HMGB1、血清鱗狀細(xì)胞癌抗原、細(xì)胞角蛋白21 -1 片段、癌胚抗原4 種標(biāo)志物在宮頸癌早期診斷中的臨床價(jià)值,結(jié)果顯示血清鱗狀細(xì)胞癌抗原診斷的敏感度及陰性似然比最好,而HMGB1 的特異性及陽性似然比最高,將4種標(biāo)志物中任意兩種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)時(shí),HMGB1 和血清鱗狀細(xì)胞癌抗原組合的診斷敏感度最高。

    4.HMGB1 在宮頸癌預(yù)后評(píng)價(jià)中的作用:Pang等[12]對(duì)術(shù)前有HPV 感染的宮頸癌患者進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)HMGB1 強(qiáng)陽性表達(dá)的患者其HPV 感染的復(fù)發(fā)率明顯高于HMGB1 弱陽性的患者。Sheng 等[13]采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者血清中HMGB1 的量明顯高于非復(fù)發(fā)性患者和正常人,且HMGB1 高表達(dá)患者的5 年總生存時(shí)間和5 年無瘤生存時(shí)間明顯縮短,進(jìn)一步采用多因素分析生存時(shí)間相關(guān)因素,發(fā)現(xiàn)HMGB1 是預(yù)測(cè)宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素,也是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。

    三、子宮內(nèi)膜癌

    1.HMGB1 在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)變化及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:馬本紅等[17]采用免疫組化的方法檢測(cè)20 例正常子宮內(nèi)膜、45 例子宮內(nèi)膜不典型增生和120 例子宮內(nèi)膜癌組織中HMGB1 的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和不典型增生子宮內(nèi)膜分別有80%(96/120)和66.67%(30/45)的HMGB1 染色結(jié)果為陽性,明顯高于正常內(nèi)膜組織的5% (1/20),并經(jīng)Western blot 法進(jìn)一步驗(yàn)證,同時(shí)發(fā)現(xiàn)在不同分化程度的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系ECC-1、HEC-1 -a、KLE 中HMGB1 也均有表達(dá),但表達(dá)水平無明細(xì)差異。進(jìn)一步分析子宮內(nèi)膜癌組織中HMGB1 的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)其陽性表達(dá)率與分化程度無關(guān),但與手術(shù)病理分期、腫瘤浸潤(rùn)深度以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

    2. HMGB1 對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:采用基因芯片技術(shù)分析子宮內(nèi)膜癌與正常子宮內(nèi)膜組織人子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中與腫瘤血管生成有關(guān)的差異表達(dá)基因時(shí),杜雪蓮等[18]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌中包括HMGB1 在內(nèi)的97 個(gè)與腫瘤血管生成相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào),且通過實(shí)時(shí)定量PCR 和免疫組化法進(jìn)一步驗(yàn)證HMGB1 mRNA 和蛋白的差異表達(dá),提示HMGB1 基因可能參與了子宮內(nèi)膜癌血管的生成。馮力 元 等[19]用HMGB1 短 發(fā) 夾RNA (pshRNA/HMGB1)轉(zhuǎn)染子宮內(nèi)膜癌HEC -1 -A 細(xì)胞來抑制HMGB1 的表達(dá),同時(shí)設(shè)置轉(zhuǎn)染非特異性質(zhì)粒(HMGB1/p-NC)的陰性對(duì)照組和轉(zhuǎn)染脂質(zhì)體組(Lipo 組),然后通過侵襲小室和劃痕實(shí)驗(yàn)來分別檢測(cè)轉(zhuǎn)染后細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,研究發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力明顯低于陰性對(duì)照組和脂質(zhì)體組。該課題組又通過慢病毒HMGB1shRNA 載體下調(diào)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株HEC - 1 - A 中HMGB1 的表達(dá),發(fā)現(xiàn)HEC-1 -A細(xì)胞的增殖能力明顯下降,細(xì)胞阻滯于G0/G1期同時(shí),細(xì)胞的凋亡率明顯增高[20]。推測(cè)HMGB1 的表達(dá)下調(diào)可降低子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

    四、卵巢癌

    1.HMGB1 在卵巢癌中的表達(dá)變化及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:劉曉燕等[21]采用免疫組化的方法對(duì)20 例正常卵巢組織,24 例良性卵巢腫瘤以及56 例惡性卵巢腫瘤中HMGB1 的表達(dá)進(jìn)行研究。在惡性卵巢腫瘤中HMGB1 的陽性表達(dá)率為75%,顯著高于良性卵巢腫瘤(33. 3%)和正常卵巢組織(10%)。同時(shí),其陽性表達(dá)率隨著病理分期的進(jìn)展、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移而增高。另外,通過基因芯片檢測(cè)到HMGB1 在高轉(zhuǎn)移單克隆細(xì)胞亞系S1中高表達(dá),在低轉(zhuǎn)移單克隆細(xì)胞亞系S21中低表達(dá),兩者的表達(dá)差異經(jīng)免疫細(xì)胞化學(xué)染色、實(shí)時(shí)定量PCR、Western blot 法進(jìn)一步驗(yàn)證,提示HMGB1 的表達(dá)與惡性卵巢腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)。Zhang 等[22]研究發(fā)現(xiàn),HMGB1 在正常卵巢組織中微量表達(dá),但在卵巢癌中過表達(dá),其過表達(dá)與腫瘤晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性相關(guān)。與陳曉燕等[23]的研究結(jié)果一致,提示HMGB1 的過表達(dá)與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

    2. HMGB1 對(duì)卵巢癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:Chen 等[24]將攜帶HMGB1shRNA 的慢病毒導(dǎo)入高轉(zhuǎn)移單克隆細(xì)胞亞系S1細(xì)胞從而下調(diào)HMGB1 的表達(dá),發(fā)現(xiàn)HMGB1 表達(dá)抑制后細(xì)胞的增殖速度減慢、侵襲及轉(zhuǎn)移能力降低、而細(xì)胞凋亡增加。同時(shí),通過流式細(xì)胞儀觀察到處于G1/G0期的細(xì)胞增多,提示下調(diào)HMGB1 可能通過抑制細(xì)胞由G1~S 期的轉(zhuǎn)變來抑制增殖。Ko 等[25]發(fā)現(xiàn)外源性增加人卵巢癌OVCAR -3 細(xì)胞系HMGB1 的表達(dá)后,可調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá),如下調(diào)Bax 和p53 的表達(dá),同時(shí)上調(diào)Bcl -xL、Bcl-2 和cyclin D1 等的表達(dá),來促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖,抑制癌細(xì)胞的凋亡。Zhang 等[22]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,HMGB1 的表達(dá)與卵巢癌的淋巴管密度相關(guān):在49 例淋巴管密度高的卵巢癌組織中有39 例HMGB1過表達(dá),而在39 例淋巴管低密度組中只有12 例表達(dá)。同時(shí)向淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)基加入重組HMGB1,發(fā)現(xiàn)加入重組HMGB1 后淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管道形成能力增強(qiáng),從而促進(jìn)淋巴管的生成。

    3.HMGB1 在卵巢癌治療中的作用:Zhang 等[26]在研究NAC-1 基因?qū)β殉舶┠退幮缘挠绊憰r(shí),發(fā)現(xiàn)NAC-1 由失活態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顟B(tài)時(shí),HMGB1 蛋白的表達(dá)上調(diào),通過RNA 干擾技術(shù)沉默NAC -1 作用過的卵巢癌細(xì)胞中HMGB1 的表達(dá)后加入順鉑,發(fā)現(xiàn)HMGB1 沉默后,由順鉑誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞自噬作用減弱,凋亡增加,推測(cè)HMGB1 在介導(dǎo)NAC -1 激活的細(xì)胞自噬中發(fā)揮著重要的作用。

    4.HMGB1 在卵巢癌預(yù)后評(píng)價(jià)中的作用:Parker等[27]研究了雌二醇作用于卵巢癌細(xì)胞后基因的差異表達(dá)時(shí),發(fā)現(xiàn)包括HMGB1 在內(nèi)的14 個(gè)基因表達(dá)上調(diào)。有研究表明,HMGB1 高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān),通過多因素COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)HMGB1 過表達(dá)的患者生存率降低[23]。與Chen 等[28]的研究結(jié)果一致,認(rèn)為HMGB1 高表達(dá)患者的總生存時(shí)間縮短,提示HMGB1 可以輔助預(yù)測(cè)卵巢癌的不良預(yù)后。

    綜上所述,HMGB1 能改變腫瘤組織局部的微環(huán)境,促進(jìn)血管和淋巴管的生成,為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移提供有利的條件,另外,可以通過改變細(xì)胞的自噬作用,從而影響其對(duì)藥物的反應(yīng)。通過深入探討HMGB1 在婦科惡性腫瘤中的作用,將為婦科惡性腫瘤的篩查、早期診斷、治療和預(yù)后的評(píng)價(jià)提供新的理論依據(jù)和思路。

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