慢性腎臟病與腦血管病關(guān)系的研究進(jìn)展

郝茂林，劉　菲，商　笑(綜述)，杜怡峰(審校)

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,濟(jì)南 250022)

臨床醫(yī)學(xué)

慢性腎臟病與腦血管病關(guān)系的研究進(jìn)展

郝茂林※，劉菲，商笑(綜述)，杜怡峰(審校)

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,濟(jì)南 250022)

摘要：心臟疾病與腦血管病之間有很多共同的危險(xiǎn)因素，一個(gè)臟器疾病的治療及轉(zhuǎn)歸直接影響其他臟器疾病的治療和預(yù)后，腦血管病與腎臟病之間的關(guān)系還沒有引起大家的廣泛關(guān)注，兩者之間的關(guān)系類似于心腦血管病之間的關(guān)系。慢性腎臟病是指腎臟損害超過3個(gè)月、伴或不伴腎小球?yàn)V過率減低或者尿蛋白排泄作用增強(qiáng)。慢性腎臟病的患者更易發(fā)生腦卒中事件，越來越多的證據(jù)推測慢性腎臟病是腦血管的危險(xiǎn)因子，同時(shí)與腦小血管病及認(rèn)知障礙有密切關(guān)系。慢性腎臟病的患者腦卒中后神經(jīng)功能損害更嚴(yán)重、轉(zhuǎn)歸更差；藥物治療也受到局限性。

關(guān)鍵詞:慢性腎臟??；腦血管?。恢委?/p>

一般將慢性腎臟病根據(jù)估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glmomerular filtration,eGFR)分為5期，1期eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)；2期輕度異常，eGFR 60～89 mL/(min·1.73 m2)；3期中度異常，eGFR 30～59 mL/(min·1.73 m2)；4期重度異常，eGFR 15～29 mL/(min·1.73 m2)；5期腎衰竭期, eGFR 0～14 mL/(min·1.73 m2)。慢性腎臟病的不同階段都可以發(fā)生腦血管病，腦卒中和慢性腎臟病雙相關(guān)。人們越來越多的關(guān)注腦和腎的相互作用的病理生理學(xué)，有人稱之為腦腎綜合征[1]。現(xiàn)就慢性腎臟病發(fā)生腦卒中的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、藥物應(yīng)用等進(jìn)行綜述。

1流行病學(xué)

慢性腎臟病中低eGFR[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]在正常人群中的發(fā)病率為4%～11%，日本學(xué)者報(bào)道的發(fā)病率最高為11%[2]，70歲以上老年人群發(fā)病率19%～38%，美國的報(bào)道率為38%。缺血性腦卒中患者中慢性腎臟病的發(fā)病率為20%～35%[2]，出血性腦卒中慢性腎臟病的發(fā)病率為20%～46%[2]。

一項(xiàng)納入30 657參與者的日本薈萃資料顯示，低eGFR人群與eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)人群相比，腦卒中發(fā)生率明顯增高[3]，但經(jīng)過傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素校正后，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)納入284 672例低eGFR[<60 mL/(min·1.73 m2)]患者的Meta分析中有7863例發(fā)生腦卒中，經(jīng)過相關(guān)危險(xiǎn)因素多變量校正后，低eGFR 人群腦卒中的發(fā)生率增加43%，低eGFR既是缺血性腦卒中也是出血性腦卒中的危險(xiǎn)因子[4]；低eGFR人群腦卒中發(fā)生率亞洲人比非亞洲人要高，推測亞洲人患高血壓病更廣泛、更嚴(yán)重，而高血壓是慢性腎臟病和腦卒中的共同危險(xiǎn)因子[5]。

2慢性腎臟病與腦血管病

2.1慢性腎臟病與腦小血管病腦小血管病是近年研究的熱點(diǎn)，其中包括腦白質(zhì)病、無癥狀性腦梗死和腦微出血等。在低eGFR的患者中，顱腦磁共振檢查顯示腦白質(zhì)病變的數(shù)量較正常人多，無癥狀腦梗死的發(fā)生率增高[6]。Rotterdan Scan Study[6]資料，低eGFR老年人(60～90歲)484例，與同年齡組健康老人比較，顱腦磁共振成像顯示腦白質(zhì)病變的數(shù)量更多。住院患者中，慢性腎臟病的病情越嚴(yán)重，無癥狀腦梗死的發(fā)生率越高[7]。162例未接受透析的慢性腎臟病患者，進(jìn)行磁共振檢查，35例(22%)有腦微出血[8]，eGFR與出血量呈負(fù)相關(guān)。在236例急性缺血性腦卒中患者中，蛋白尿與腦微出血的發(fā)生率和數(shù)量獨(dú)立相關(guān)[9]。研究顯示，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與腎功能呈負(fù)相關(guān)，并且亞洲人比白種人更明顯[10]。在另外一項(xiàng)研究中[11]，慢性腎臟病與高血壓患者的頸動(dòng)脈狹窄獨(dú)立相關(guān)。

2.2慢性腎臟病與智能障礙腦卒中和腦小血管病與智能障礙有高度相關(guān)性，而慢性腎臟病與兩者緊密相關(guān)，因此推測慢性腎臟病也會影響認(rèn)知功能[12]。在REGARDs研究中[13]，慢性腎臟病與智能減退高度相關(guān)。在另外一項(xiàng)研究中[14]，590例慢性腎臟病患者隨訪4～5年，認(rèn)知能力和抽象思維能力均有下降。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在年齡>55歲的374例血液透析患者中，有超過70%的患者有中重度的認(rèn)知損害[15]；腹膜透析的患者認(rèn)知損害發(fā)生率也有類似結(jié)果[16]。認(rèn)知功能的下降在腎病的早期就已經(jīng)開始[12]。

2.3尿蛋白與腦卒中在一項(xiàng)納入了140 231例患有腎小球疾病患者的Meta分析中，其中3266例發(fā)生了腦卒中事件，與無蛋白尿的患者相比，有蛋白尿的患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了71%[17]。一項(xiàng)針對25 310例蛋白尿患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)[18]，蛋白尿增高與黑種人的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性，而與白種人的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性很弱，推測蛋白尿與不同種族腦卒中有相關(guān)性。

2.4慢性腎臟病加重腦卒中癥狀一項(xiàng)多中心研究[19]，第一次發(fā)病的缺血性腦卒中3778例患者，其中1320例(35%)有慢性腎臟病，住院期間，與沒有腎病的患者比較，有慢性腎臟病的患者神經(jīng)癥狀惡化的比例增加49%，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分至少增加2分，住院期間病死率增加超過138%。另外一項(xiàng)研究[20]在非心源性栓塞的腦卒中患者中，有慢性腎臟病的患者比沒有腎病的患者腦卒中復(fù)發(fā)率高73%。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[21]，患有腦梗死的18 666例患者中，有3630例(19%)的eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)，這類患者腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性增加16%(95%CI4～31)；另外一項(xiàng)包括474例腦卒中患者的研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白尿是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。

腦卒中的轉(zhuǎn)歸不佳的原因，包括一些常見的危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖等；另外，蛋白尿及細(xì)胞炎性因子與氧化應(yīng)激相關(guān)[23]，可以在腦卒中開始階段引起血管內(nèi)皮的過度損傷；蛋白尿也是腦梗死出血轉(zhuǎn)化的預(yù)言者[24]。在一項(xiàng)712例缺血性腦卒中患者資料中[25]，肌酐增高與急性腦卒中的血壓增高獨(dú)立相關(guān)，而急性的高血壓常與腦卒中的不良轉(zhuǎn)歸有關(guān)。腎功能不全與腦出血量相關(guān)[26]；另一項(xiàng)研究[27]，60例腦出血合并有急性腎衰竭的患者，隨后的神經(jīng)體征惡化，并有癥狀性出血擴(kuò)大。

3腦腎綜合征作用機(jī)制

腎臟和大腦在結(jié)構(gòu)和功能上是相似的，同時(shí)微血管的調(diào)節(jié)也是相似的。兩個(gè)器官的血管阻力低，因此允許高容量血液連續(xù)灌注；兩個(gè)器官均是動(dòng)脈粥樣硬化的靶器官，也同時(shí)具有血管內(nèi)皮損傷的危險(xiǎn)因子，如高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、吸煙、年老等[28]。腎臟損害是以腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能的異常為特征，而大腦的小血管病、白質(zhì)損害也是通過內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、低灌注、缺血性動(dòng)脈硬化、血腦屏障破壞等引起的[29]，兩者均是以小動(dòng)脈病為特征。有人推測腎臟損害是腦小血管病和白質(zhì)損害的先兆[30]。一些新的危險(xiǎn)因子，如慢性炎癥、氧化應(yīng)激、二甲基精氨酸、高同型胱氨酸、交感神經(jīng)活躍等，也是通過血管損傷和內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂而觸發(fā)腦血管病的發(fā)生：炎性介質(zhì)水平增高可致氧化應(yīng)激增強(qiáng)；二甲基精氨酸抑制一氧化氮的產(chǎn)生，致血管內(nèi)皮功能紊亂和血小板聚集[31]。而終末期腎病，可以由尿毒癥毒素、貧血、營養(yǎng)不良、鈉水潴留、鈣磷代謝異常等因素引起腦血管病。Klotho蛋白，是由腎臟遠(yuǎn)端血管表達(dá)的蛋白，Klotho蛋白在慢性腎臟病表達(dá)的下降，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的異常，從而導(dǎo)致腦卒中[32]。

4藥物治療

慢性腎臟病合并腦卒中患者的處理受到很大限制，慢性腎臟病的處理也影響腦卒中的轉(zhuǎn)歸，阻止慢性腎臟病的發(fā)展就能降低腦卒中的危險(xiǎn)性。如慢性腎臟病的患者，血壓控制應(yīng)更低，降壓藥物首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors, ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker,ARB)類，能改善腎病轉(zhuǎn)歸?？寡“逅幬锓磻?yīng)性降低；抗凝藥物如華法林預(yù)防腦卒中有相互矛盾的結(jié)果，特別是在透析患者；新型口服抗凝藥在腎病晚期應(yīng)用也受到限制；組織型纖溶酶源激活劑(tissue-type plasminogen activator,tPA)溶栓治療效果不佳，并且增加顱內(nèi)出血率；神經(jīng)保護(hù)劑如依達(dá)拉奉在腎病晚期應(yīng)用受到限制。

慢性腎臟病的患者既有栓塞的高風(fēng)險(xiǎn)，也有出血的高風(fēng)險(xiǎn)，因此在慢性腎臟病的患者中抗栓治療如何平衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益非常困難[33]。有3項(xiàng)研究[34-36]關(guān)于慢性腎臟病腦卒中后溶栓的報(bào)道，其中2項(xiàng)顯示溶栓后轉(zhuǎn)歸差，包括癥狀性出血、高病死率等；一項(xiàng)顯示無相關(guān)性。Ovbiagele等[37]報(bào)道，研究入組4萬多例患者，研究人員調(diào)查了腦卒中伴慢性腎臟病患者(與無慢性腎臟病患者對照)接受靜脈用tPA治療的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在校正了年齡和不良結(jié)局相關(guān)合并癥之后，慢性腎臟病的存在與癥狀性顱內(nèi)出血或嚴(yán)重的全身性出血并無相關(guān)性。研究者們同時(shí)指出，相比于腎功能正?；颊?，那些慢性腎臟病患者的院內(nèi)病死率更高，且具有不宜出院的功能狀態(tài)。不過，研究者們總結(jié)稱，慢性腎臟病并不是靜脈應(yīng)用tPA的禁忌證[37]。這些患者的年齡往往更大，病情更嚴(yán)重。靜脈tPA是一種非常有效的療法，對于慢性腎臟病患者的治療應(yīng)該考慮。

心房顫動(dòng)是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，正常人的發(fā)病率<10%，而腎病晚期的發(fā)病率在7%～27%[38]。在慢性腎臟病并心房顫動(dòng)患者中，華法林抗凝是否獲益有相互矛盾的證據(jù)。丹麥國家登記中心資料[39]顯示，在此類患者中，華法林能顯著降低腦卒中的發(fā)生，也能顯著增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究[40]，399例晚期腎病并心房顫動(dòng)患者，包括透析患者，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整在2～3的情況下，華法林可以降低腦卒中的發(fā)生率。但另一項(xiàng)資料[41]則顯示，在透析的心房顫動(dòng)患者，華法林能增加出血性腦卒中及缺血性腦卒中的發(fā)生率，增加病死率。所以在晚期腎病并心房顫動(dòng)患者，建議華法林僅用于有腦卒中高危因素的患者，并嚴(yán)格檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值指標(biāo)。

透析患者包括血液透析和腹膜透析，腦卒中的危險(xiǎn)性比正常人高4～10倍。透析前，如果有心血管危險(xiǎn)因素可以加快患者動(dòng)脈粥樣硬化的速度，增加腦卒中的危險(xiǎn)性。有研究發(fā)現(xiàn)，由腎動(dòng)脈硬化或糖尿病導(dǎo)致的腎病，開始透析后很快就發(fā)生了腦卒中事件；而由腎小球腎炎引起的腎病，往往透析后36個(gè)月才發(fā)生腦卒中事件，透析時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)的變化、血壓的波動(dòng)、透析液和抗凝劑、血管的穿刺損傷、透析后淀粉樣變性等，均可以激發(fā)缺血性或出血性腦卒中[42]。此類患者腦卒中的藥物處理受到更大的限制，靜脈溶栓雖然不是禁忌證，但臨床經(jīng)驗(yàn)和總結(jié)極少。

5小結(jié)

慢性腎臟病和腦血管病之間具有密切的關(guān)系，慢性腎臟病患者的腦卒中率增高，且腦卒中癥狀較重，預(yù)后較差，兩者之間的關(guān)系應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的足夠重視。腦腎相互作用影響的機(jī)制尚不十分清楚，兩者在結(jié)構(gòu)和功能上的相似性、血管內(nèi)皮損傷因子的共同作用以及慢性腎臟病后期的代謝紊亂在腦血管病中的作用均使兩者密切聯(lián)系在一起。在相關(guān)治療及藥物選擇上也有一定的特殊性，制訂此類患者藥物的適應(yīng)證，開發(fā)神經(jīng)保護(hù)和腎臟保護(hù)的藥物是以后神經(jīng)病學(xué)家和腎臟病學(xué)家共同的目標(biāo)。

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Chronic Kidney Disease and Cerebrovascular DiseaseHAOMao-lin,LIUFei，SHANGXiao，DUYi-feng. (DepartmentofNeurology,ProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250022,China)

Abstract:Heart disease and cerebrovascular disease have a lot of common risk factors:the treatment and prognosis of one directly affect the treatment and prognosis of the other,however,the relationship between cerebrovascular disease and kidney disease has not caused extensive concern,which is similar to the relationship of the cardio-cerebrovascular diseases.Chronic kidney disease, defined as kidney damage for over 3 months,accompanied with/without reduced glomerular filtration rate or increased urinary albumin excretion.Increasing evidence suggests that it contributes to the risk and severity of cerebrovascular diseases.In particular, chronic kidney disease is also strongly associated with subclinical cerebrovascular abnormalities and cognitive impairment.Chronic kidney disease seems to be predictive of severe neurological deficits and poor vital and functional outcomes after both ischaemic and hemorrhagic strokes, which is partly due to the limitations of pharmacotherapies.

Key words:Chronic kidney disease; Cerebrovascular disease; Therapy

收稿日期：2014-12-22修回日期：2015-04-17編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.026

中圖分類號：R743

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4101-04