姜黃素聚合物納米粒的研究進(jìn)展

謝順嵐，宋金春，楊小青，郝好華

(1.武漢大學(xué)藥學(xué)院，武漢 430072；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060)

姜黃素聚合物納米粒的研究進(jìn)展

謝順嵐1，宋金春2，楊小青2，郝好華2

(1.武漢大學(xué)藥學(xué)院，武漢 430072；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060)

姜黃素是姜黃屬植物的主要生物活性成分之一，具有十分廣泛的藥理作用，且安全性高，但其不溶于水、穩(wěn)定性差、體內(nèi)半衰期短等缺點(diǎn)限制了臨床上的應(yīng)用。姜黃素聚合物納米粒能夠克服上述缺點(diǎn)，大大提高姜黃素的生物利用率 。該文從姜黃素聚合物納米粒的制備工藝、質(zhì)量評(píng)價(jià)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及實(shí)際應(yīng)用進(jìn)行概述，并對(duì)其前景做出展望。

姜黃素聚合物納米粒；制備工藝；質(zhì)量評(píng)價(jià)；藥動(dòng)學(xué)

姜黃素(curcumin)是一種從姜科姜黃屬植物姜黃、莪術(shù)、郁金等的發(fā)達(dá)根莖中提取得到的多酚類物質(zhì)。近年來(lái)國(guó)外許多文獻(xiàn)報(bào)道姜黃素?fù)碛锌寡趸?、抗癌、抗炎、傷口愈合[1]、抗糖尿病、心臟保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)[2]的廣譜藥理學(xué)活性。姜黃素廣泛用于治療各類疾病的最關(guān)鍵原因是其安全性高。臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)即使以每天12 g的劑量連續(xù)口服3個(gè)月，姜黃素的耐受性依然良好[3]。但是姜黃素水溶性差，在機(jī)體內(nèi)難以被吸收；口服后很快被腸道和肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，代謝較快[4]；大部分以原型排出，生物利用率低；對(duì)光敏感，光照容易引起降解；共軛二烯烴結(jié)構(gòu)使其在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，中性至堿性則會(huì)使該結(jié)構(gòu)遭到破壞[5]。

為了解決上述難題，聚合物納米粒(polimer nanoparticles，PNP)、無(wú)機(jī)納米粒、脂質(zhì)體、膠束和磷脂復(fù)合物已被用于封裝姜黃素，其中PNP是新興載體的最佳選擇之一[6]。PNP是直徑為10～1 000 nm的一類固態(tài)膠體粒子，由天然或合成的高分子物質(zhì)聚合而成。姜黃素聚合物納米粒能夠明顯增加姜黃素的水溶性，提高穩(wěn)定性，使其在生物體內(nèi)的利用率得到顯著提高。

1 姜黃素聚合物納米粒的制備工藝

1.1 乳化-溶劑揮發(fā)法 乳化-溶劑揮發(fā)法是一種常用的制備方法，先將聚合物溶解在有機(jī)溶劑中，再借助乳化劑的作用，使有機(jī)相和水相通過(guò)超聲乳化或機(jī)械攪拌的方式制成乳劑，加熱、減壓蒸發(fā)或連續(xù)攪拌除去溶劑，最后過(guò)濾、干燥，得到載藥PNP。SANKAR等[7]用S/O/W法將PLGA溶解在二氯甲烷中，再將姜黃素加入到聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]溶液中超聲處理以得到乳液，將該乳液加入聚乙烯醇 (polyvinyl alcohol，PVA)水溶液中再次進(jìn)行超聲得到油包水乳液，最后將溶劑蒸發(fā)出來(lái)得到納米粒子。

1.2 乳化聚合法 乳化劑有防止納米粒聚集的穩(wěn)定作用，介質(zhì)的pH影響聚合速度和粒徑。在聚合反應(yīng)終止后，經(jīng)分離得到固態(tài)納米囊或納米球。LU等[8]利用分散聚合法將飾有油酸的氧化鐵(Fe3O4)納米粒作為磁性核，苯乙烯丙烯酸共聚物作為聚合物外殼，以聚乙二醇 (polyethylene glycol，PEG)- 4000作為穩(wěn)定劑，過(guò)硫酸鉀作為引發(fā)劑，制得Fe3O4磁性高分子聚合物的納米復(fù)合材料，裝載姜黃素后成功制得磁性的姜黃素PNP。

1.3 納米沉淀法 這種方法是將納米載體材料和藥物共同溶于能夠與水互溶的有機(jī)溶劑中，由于界面沉積左右，載體材料析出的同時(shí)包裹藥物形成納米顆粒。沉淀包括兩個(gè)主要過(guò)程，一個(gè)是成核過(guò)程，另一個(gè)是生長(zhǎng)過(guò)程。YALLAPU等[9]將PLGA 溶解在丙酮中獲得均勻的溶液，然后加入姜黃素?cái)嚢?，將此溶液逐漸加入到含有PVA或PVA和L-賴氨酸溶液中，經(jīng)過(guò)磁力攪拌后PNP沉淀出來(lái)，最后徹底除去溶劑丙酮。

1.4 電流體霧化法 電流體驅(qū)動(dòng)霧化也稱電噴射，是一種用來(lái)制備單分散體納米粒的常用方法。這項(xiàng)技術(shù)的原理是當(dāng)液體通過(guò)薄的金屬導(dǎo)管如噴嘴、毛細(xì)管或者針頭時(shí)在電場(chǎng)作用下會(huì)解體成很細(xì)微的帶電液滴。GOMEZ-ESTACA等[10]用電流體霧化技術(shù)將玉米蛋白溶解于80%乙醇，待其完全溶解后將溶液經(jīng)由旋轉(zhuǎn)流變儀噴出，制得裝載有姜黃素的玉米蛋白納米粒，并且制備出的姜黃素納米粒性質(zhì)穩(wěn)定，再分散性良好。

2 姜黃素PNP的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1 形態(tài)、粒徑及其分布 姜黃素PNP的形態(tài)一般為球形或類球形，無(wú)粘連；粒徑要求大小分布均勻。激光散射和電鏡掃描可用于測(cè)定粒徑的大小及其分布。PNP的粒徑是藥物載體系統(tǒng)的重要因素之一。粒徑的大小、形態(tài)及其分布對(duì)納米粒的物理學(xué)性質(zhì)如被動(dòng)靶向、口服、粘膜吸收等密切相關(guān)。在體內(nèi)的粒子粒徑>500 nm時(shí)會(huì)被巨噬細(xì)胞內(nèi)吞，被機(jī)體迅速清除。粒徑<200 nm的PNP則不被肝臟和脾臟的竇狀小管截留，這種粒子能在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間更長(zhǎng)，消除率也更低。這種納米粒還可以蓄積于腫瘤組織內(nèi)[11]。粒徑<100 nm的PNP可以透過(guò)內(nèi)皮層離開(kāi)血管被所有細(xì)胞內(nèi)吞吸收。但PNP的粒徑過(guò)小，膠體微粒在肝臟會(huì)出現(xiàn)聚集，如<70 nm時(shí)該現(xiàn)象已較為明顯，這可能與粒徑較小時(shí)滲透性增強(qiáng)有關(guān)。

2.2 Zeta電位 使用陽(yáng)離子或陰離子的表面活性劑可以提高PNP的Zeta電位，但是過(guò)高的表面電荷會(huì)使納米粒容易被機(jī)體清除，一般認(rèn)為PNP的電位絕對(duì)值在30 mV比較穩(wěn)定。如 KUMAR等[12]制備的姜黃素PNP電位為-29.3 mV。 ANITHA等[13]制備的姜黃素殼聚糖納米粒電位為48.2 mV 。Zeta電位受諸多因素的影響，如溶液 pH值、溶液離子強(qiáng)度、包載藥物的種類等。如果使用空間穩(wěn)定劑或稀釋分散體，Zeta電位絕對(duì)值均下降。

2.3 載藥量與包封率 納米粒包封率測(cè)定的常用方法有超速離心法、透析法和凝膠色譜法。DUAN等[14]利用超速離心聯(lián)合高效液相色譜 (high performance liquid chromatography，HPLC) 法測(cè)定姜黃素在聯(lián)合包裹多柔比星和姜黃素的聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒中的包封率為96.56%，載藥量為1.49%。在生產(chǎn)PNP的過(guò)程中，采用不同的制備方法、不同的聚合物材料以及不同的藥物對(duì)納米粒的包封率和載藥量均有影響，實(shí)驗(yàn)中常常優(yōu)化各條件使達(dá)到最高載藥量與包封率。

3 姜黃素納米粒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

3.1 姜黃素PNP的吸收 腸道是藥物口服的主要吸收部位，PNP粒徑小、比表面積大，使黏膜黏附性得到大大增強(qiáng)，延長(zhǎng)胃腸道內(nèi)輸送時(shí)間，促進(jìn)藥物在腸道的吸收。納米顆粒進(jìn)入機(jī)體首先要通過(guò)生物膜構(gòu)成的屏障，研究顯示它可以經(jīng)由擴(kuò)散作用、細(xì)胞吞噬、胞飲作用、內(nèi)吞作用等方式透過(guò)生物膜[15]。PNP還能直接作用于細(xì)胞，使藥物有效濃度得到延長(zhǎng)。PNP能通過(guò)淋巴結(jié)內(nèi) M細(xì)胞機(jī)制進(jìn)行攝取，此途徑與腸系膜淋巴導(dǎo)管相通，經(jīng)胸導(dǎo)管排空進(jìn)入全身血液循環(huán)，避免首關(guān)代謝。YALLAP等[9]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素PNP比游離姜黃素在乳腺癌細(xì)胞中的吸收量提高了6倍。另外對(duì)PNP表面進(jìn)行修飾也能提高細(xì)胞的攝取量。LIU等[16]利用殼聚糖和聚己內(nèi)酯制備姜黃素陽(yáng)離子PNP，它和未經(jīng)修飾的姜黃素相比細(xì)胞的攝取量顯著增加。

3.2 姜黃素PNP的分布 藥物進(jìn)入血循環(huán)內(nèi)，便可分布到機(jī)體的各個(gè)組織和部位。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，姜黃素PLGA納米粒靜脈注射組主要分布器官是脾和肺[17]，而傳統(tǒng)姜黃素治療組主要分布到肝腎進(jìn)行代謝和消除[18]。PNP積累于脾臟與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細(xì)胞的攝取密切相關(guān)[11]，積累于肺部則由于肺毛細(xì)血管網(wǎng)床的過(guò)濾作用。影響藥物在體內(nèi)分布的因素很多，包括藥物脂溶性、藥物的pKa、毛細(xì)血管通透性、與血漿蛋白或組織蛋白的結(jié)合能力、特殊組織膜的屏障作用等。例如大腦周圍的天然屏障系統(tǒng)血-腦脊液屏障，它阻止絕大多數(shù)藥物進(jìn)入腦部。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)姜黃素有抗阿爾茨海默病的活性，姜黃素為脂溶性物質(zhì)，包封它的高分子聚合物如PLGA、聚乳酸(polylactic acid，PLA)等都有高脂溶性，因此姜黃素及其納米制劑能穿過(guò)血-腦屏障進(jìn)入腦部。姜黃素PNP能明顯提升姜黃素在顱內(nèi)的含量[19]。還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，姜黃素PNP與水不溶性蛋白結(jié)合后，其在肝臟的分布量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于脾臟[20]。這項(xiàng)結(jié)果表明改變制劑的材料使納米粒的Zeta電勢(shì)和粒度隨之發(fā)生變化，從而能夠影響藥物在各種組織的分布。

3.3 姜黃素PNP的代謝和排泄 姜黃素PNP到達(dá)分布組織后，納米粒子就會(huì)將姜黃素釋放出來(lái)。戴東波等[21]制備姜黃素mPEG-PLA納米粒體外釋藥性滿足Weibull方程。PATRA 等[22]研究的姜黃素聚賴氨酸PNP藥物釋放曲線遵循Higuchi模型。ANAND等[23]制備姜黃素PLGA納米粒和游離姜黃素相比半衰期更長(zhǎng)，并且由于PNP的緩控釋作用使得細(xì)胞間有效作用濃度時(shí)間明顯延長(zhǎng)。 TSAI等[17]制備的PLGA納米粒大鼠靜脈注射后，藥物在大腦的藥物半衰期和平均駐留時(shí)間 (mean retention time，MRT)從游離姜黃素的20.4 h提高到27.1 h，半衰期從9.2 h延長(zhǎng)到14.8 h。因此PNP能有效提高姜黃素生物利用率。ANAND等[23]制備的姜黃素PLGA納米粒利用率增加9倍。SHAIKH等[5]實(shí)現(xiàn)姜黃素納米粒生物利用率的雙倍提升。迄今為止，用于緩控釋遞藥體系納米粒的載體材料主要為高分子聚合物[24]。生物降解型聚合物包含天然或人工合成的高分子材料，前者主要有天然蛋白、殼聚糖及多糖類，后者研究較多的有主要PLA、PLGA。 生物降解型聚合物載體材料能在體內(nèi)自行降解，無(wú)需后期取出，如PLGA的降解產(chǎn)物為乳酸和羥基乙酸，可被機(jī)體利用。其出眾的安全可靠性及生物兼容性，使之成為納米載體材料的首選。

4 姜黃素聚合物納米粒的應(yīng)用

4.1 提高水溶性 姜黃素在水中溶解度極低，這成為其口服的主要障礙。口服給藥是最常見(jiàn)的給藥方式之一，有的患者順應(yīng)性高、不良反應(yīng)小、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。然而諸如姜黃素一類的脂溶性藥物水溶性差，大大限制它們?cè)谂R床上的應(yīng)用。姜黃素口服進(jìn)入血液循環(huán)量少，大部分腸道內(nèi)代謝以原形排出(約89%)，將姜黃素包封于PNP中能顯著提高其水溶性。相較于其他增溶方法，納米系統(tǒng)無(wú)疑具備更多優(yōu)點(diǎn)，引起科學(xué)家的廣泛關(guān)注。MOHANTY等[25]制備的姜黃素PNP比游離姜黃素更容散在水性介質(zhì)中，且具備生物兼容。

4.2 提高穩(wěn)定性 姜黃素性質(zhì)十分不穩(wěn)定，其混懸在pH=7.4的磷酸鹽緩沖溶液(phosphate buffered solution，PBS)中，6 h后幾乎全部降解；而姜黃素 PLGA 納米粒在PBS溶液中，6 h后并未發(fā)生明顯的降解[26]。PNP在PBS中保護(hù)姜黃素不被水解和生物轉(zhuǎn)化，這顯示它增強(qiáng)姜黃素的穩(wěn)定性。姜黃素具有良好的抗氧化性，能夠清除各類自由基；抑制脂質(zhì)過(guò)氧化；消除DNA損傷；提高內(nèi)源性氧化防御[27-28]。SUWANNATEEP等[29]將姜黃素封裝于乙基纖維素或甲基纖維素構(gòu)成的納米粒子中，經(jīng)紫外線照射，未封裝的姜黃素組幾乎全部失活；姜黃素PNP組產(chǎn)生了較少的自由基，顯示出姜黃素抗氧化性得到保留。這可能是由于納米粒微膠囊保護(hù)姜黃素不被降解，因此可以延長(zhǎng)姜黃素的抗氧化活性時(shí)間。

4.3 靶向 PNP既可以被動(dòng)靶向又能主動(dòng)靶向。被動(dòng)靶向首先取決于納米粒的粒徑大小，例如粒徑約200 nm的PNP粒子能夠高效地積累于腫瘤組織或者增加在腫瘤組織的滲透率和保留率[30]。納米粒被巨噬細(xì)胞(尤其是肝的kupffer細(xì)胞)攝取，通過(guò)生理過(guò)程運(yùn)送至肝、脾等器官，但要求靶向其他組織器官則有困難。至于主動(dòng)靶向運(yùn)輸，有效的方法之一是利用配體-受體的相互作用。例如肝細(xì)胞靶向給藥系統(tǒng)中，肝臟去唾液酸糖蛋白受體能與特定終端結(jié)合，因此附著乳糖或半乳糖的化合物如D-半乳糖以及N-乙酰半乳糖殘基的PNP能特異性靶向肝臟[31]。ZHOU等[32]制備的半乳糖化殼聚糖姜黃素納米粒的肝細(xì)胞靶向性由人類肝癌細(xì)胞(HepG2)攝取實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)，與游離姜黃素相比，該納米粒在細(xì)胞中有更高的吸收值；流式細(xì)胞儀獲得的結(jié)果表明，優(yōu)化的PNP和游離姜黃素相比，誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞 72 h內(nèi)凋亡和壞死能力高出6倍。因而在保證療效的前提下，可減少給藥劑量和次數(shù)，提高藥物穩(wěn)定性，并能形成較高的局部濃度，通過(guò)靶向給藥控制藥物在靶點(diǎn)的持續(xù)而緩慢的釋放，這樣可延長(zhǎng)有效作用時(shí)間。

5 結(jié)束語(yǔ)

利用納米技術(shù)，將姜黃素裝載于PNP上不僅大大提高姜黃素的生物利用率，更使其有新的特性，如靶向性。姜黃素PNP能夠直接靶向癌癥病變區(qū)，使藥效不僅比傳統(tǒng)藥物更強(qiáng)，而且不影響正常的細(xì)胞。利用熱力學(xué)性質(zhì)還能增強(qiáng)姜黃素PNP對(duì)癌癥細(xì)胞的殺傷力[6]。對(duì)于使姜黃素PNP透過(guò)生物膜和靶向病灶區(qū)，可從修飾載體這一角度出發(fā)。因此，對(duì)PNP載體材料的改良在納米技術(shù)中是一個(gè)很重要的突破點(diǎn)。

然而，將姜黃素PNP推向市場(chǎng)仍存在許多挑戰(zhàn)，如PNP荷藥量小，大規(guī)模生產(chǎn)工藝及技術(shù)、載藥系統(tǒng)的穩(wěn)定性和質(zhì)量控制尚待取得突破性進(jìn)展 。

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2014-09-25

2015-01-12

謝順嵐(1990-)，女，湖北武漢人，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：(0)13080663846，E-mail：1040106309@qq.com。

宋金春(1964-)，男，碩士生導(dǎo)師，教授 ，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：027-88047471， E-mail：songjc1234@126.com。

R281.1

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1004-0781(2015)10-1325-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.10.017