終末期腎病患者心臟瓣膜鈣化與冠狀動脈鈣化進(jìn)展的關(guān)系研究

王曉春，王 泓，戴 云，孫 暉，李 娟，楊 斌

心血管事件高發(fā)及心血管系統(tǒng)鈣化是終末期腎病患者死亡的主要原因［1］。心血管系統(tǒng)鈣化，尤其是冠脈鈣化，已被認(rèn)為是心血管事件及患者臨床預(yù)后的重要預(yù)測因子。研究表明，終末期腎病患者冠狀動脈鈣化與心臟瓣膜鈣化密切相關(guān)［2］，而且心臟瓣膜的鈣化情況，可用以預(yù)測冠脈鈣化積分危險分級［2］。但是心臟瓣膜的鈣化是否與冠狀動脈鈣化的進(jìn)展相關(guān)，目前尚缺少相應(yīng)的臨床證據(jù)。因此，本研究通過對終末期腎病患者心臟瓣膜鈣化與冠狀動脈鈣化的評估，探討心臟瓣膜鈣化與冠脈鈣化進(jìn)展之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2013年5月－2014年9月間于南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟病科就診的終末期腎病患者127例，年齡23～69歲，其中男56例，女71例，維持性血液透析治療(透析時間為4 h，每周透析次數(shù)為3，透析時間大于6個月)。排除惡性腫瘤、先天性心臟疾病、冠狀動脈搭橋手術(shù)史、冠狀動脈植入支架史及懷孕。

1.2 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù) 所有患者在非透析日取血，測定各項(xiàng)血生化指標(biāo)。測定指標(biāo)包括與腎毒性相關(guān)的心血管疾病危險因素:血清鈣、磷、尿素氮、肌酐、全段甲狀旁腺激素;傳統(tǒng)心血管危險因素:總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及血糖水平等。

1.3 多層螺旋CT檢查 使用美國通用電氣(General Electric，GE)公司的 Light Speed CT機(jī)，以每幅圖像獲取時間100 ms，層厚3 mm對全部患者進(jìn)行冠狀動脈掃描。掃描過程中進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)確保每幅圖像都在60%～80%的R-R間期內(nèi)獲得。橫斷面圖像的獲取范圍起始于氣管隆突水平，終止于橫隔，包括整個心臟。所獲得的斷層圖像由專業(yè)的放射科醫(yī)師采用西門子syngovia軟件分別測算左主干、左前降支、左回旋支、右冠脈及其分支的冠脈鈣化灶積分［3］。各支血管鈣化灶的積分之和即為該患者的冠脈鈣化總積分(coronary artery calcium score，CACS)。分別于2013年5－7月和2014年7－9月測量所有患者冠脈鈣化積分。冠脈鈣化進(jìn)展:第二次CACS與第一次CACS之差大于30或第二次CACS、第一次CACS之差與第一次CACS的比值大于 10%［4］。

1.4 超聲心動圖檢查 采用荷蘭Philips iE33彩色多普勒超聲診斷儀，S5－1探頭，探頭頻率1.0～5.0 MHz，按美國超聲心動圖學(xué)會指南［5］進(jìn)行經(jīng)胸超聲心動圖檢查。所獲得圖像由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲診斷醫(yī)師在未知患者其他臨床數(shù)據(jù)的情況下評價，以二尖瓣或主動脈瓣出現(xiàn)高回聲(以主動脈回聲強(qiáng)度作為內(nèi)參照點(diǎn)，等于或高于主動脈回聲定義為高回聲)厚度超過1 mm定義為瓣膜鈣化［6］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 以SPSS 17.0軟件分析，分類變量、連續(xù)變量組間比較分別采用χ2檢驗(yàn)、單因素方差分析。以單因素回歸分析與冠脈鈣化積分進(jìn)展的相關(guān)影響因素，P＜0.1的變量納入冠脈鈣化積分進(jìn)展相關(guān)危險因素的Logistic回歸分析模型。以Logistic回歸分析計算瓣膜鈣化各組別間冠脈鈣化進(jìn)展的相對危險比。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素回歸分析冠脈鈣化積分進(jìn)展的相關(guān)危險因素 年齡、甲狀旁腺激素水平、肌酐、血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、瓣膜鈣化與冠脈鈣化積分進(jìn)展關(guān)系密切(表1，P＜0.05)。將其納入Logistic回歸分析模型發(fā)現(xiàn)，血糖、低密度脂蛋白以及心臟瓣膜鈣化與冠脈鈣化的進(jìn)展密切相關(guān)(表2，P＜0.05)，而年齡、甲狀旁腺激素激素水平、肌酐、總膽固醇等與冠脈鈣化進(jìn)展之間的關(guān)系并不顯著。

2.2 心臟瓣膜鈣化組間冠脈鈣化進(jìn)展發(fā)生率的比較結(jié)果 127例中，51例無瓣膜鈣化，42例出現(xiàn)主動脈瓣或二尖瓣鈣化，34例同時出現(xiàn)主動脈瓣和二尖瓣鈣化。共有78例(61.4%)冠脈鈣化出現(xiàn)進(jìn)展，其中無瓣膜鈣化組22例，主動脈瓣或二尖瓣鈣化組30例，主動脈瓣和二尖瓣同時鈣化組26例。無瓣膜鈣化組、主動脈瓣或二尖瓣鈣化組、主動脈瓣和二尖瓣同時鈣化組冠脈鈣化進(jìn)展的發(fā)生率分別為43.1%(22/51)、71.4%(30/42)、76.5%(26/34)。主動脈瓣或二尖瓣鈣化組、主動脈瓣和二尖瓣同時鈣化組冠脈鈣化進(jìn)展的發(fā)生率明顯高于無瓣膜鈣化組(P＜0.05)，而兩個心臟瓣膜鈣化組間冠脈鈣化進(jìn)展發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 單因素回歸分析冠脈鈣化進(jìn)展的相關(guān)因素(n=127)

表2 Logistic回歸分析冠脈鈣化積分進(jìn)展的相關(guān)危險因素(n=127)

2.3 心臟瓣膜鈣化組別間冠脈鈣化進(jìn)展的危險比以無瓣膜鈣化組為對照，主動脈瓣或二尖瓣鈣化組與主動脈瓣和二尖瓣同時鈣化組冠脈鈣化積分進(jìn)展的危險比分別為 1.30、1.35(P ＜0.01，表3)。

表3 心臟瓣膜鈣化各分組冠脈鈣化積分進(jìn)展的危險比(n=78)

3 討論

終末期腎病患者心臟瓣膜鈣化與冠狀動脈鈣化的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人，而且冠脈鈣化的進(jìn)展速度較快。已有研究表明，冠脈鈣化的快速進(jìn)展是終末期腎病患者心血管事件高發(fā)的一個重要原因［4］。本研究通過探討冠脈鈣化快速進(jìn)展的危險因素，發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白、血糖及心臟瓣膜鈣化都與終末期腎病患者冠脈鈣化的快速進(jìn)展密切相關(guān)。進(jìn)一步分析心臟瓣膜鈣化與冠脈鈣化進(jìn)展間關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，心臟瓣膜鈣化患者冠脈鈣化進(jìn)展的發(fā)生率明顯升高，而且瓣膜鈣化范圍廣泛時，冠脈鈣化進(jìn)展速度也明顯加快。

多項(xiàng)研究已表明，致動脈粥樣硬化因素(炎癥、血脂異常、氧化應(yīng)激等)［7］、骨礦物質(zhì)代謝異常［8］、鈣化抑制因子的缺乏等均被認(rèn)為是心血管系統(tǒng)鈣化進(jìn)展的主要危險因素，但是導(dǎo)致終末期腎病患者心血管系統(tǒng)鈣化快速進(jìn)展的機(jī)制并不明確。在本研究中，與透析患者冠脈鈣化進(jìn)展相關(guān)的危險因素除心臟瓣膜鈣化外，還包括低密度脂蛋白和血糖。而Goodman等［9］對透析治療的青年患者冠脈鈣化積分進(jìn)行兩年的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除傳統(tǒng)動脈粥樣硬化因素外，血清鈣的持續(xù)增加、鈣磷代謝的失調(diào)都促進(jìn)了冠脈鈣化的進(jìn)展。但本研究中，年齡、血清鈣、磷水平對冠脈鈣化進(jìn)展的促進(jìn)作用并不明顯。本文樣本量較小，導(dǎo)致終末期腎病基礎(chǔ)疾病(糖尿病、慢性腎炎、多囊腎等)的不同、隨訪時間的長短差異、研究方法的不同等也許是造成血生化指標(biāo)未達(dá)成共識的主要原因。

病理組織學(xué)研究表明，透析患者心臟瓣膜的鈣化部分聚集了大量的炎細(xì)胞，脂質(zhì)成分和骨基質(zhì)蛋白［10］，表明透析患者心臟瓣膜鈣化受動脈粥樣硬化因素的影響。而且冠狀動脈鈣化也與動脈粥樣硬化密切相關(guān)［11］，預(yù)示著冠脈鈣化與瓣膜鈣化可能具有相同的病理機(jī)制，這為本研究提供了一定的理論基礎(chǔ)。Bellasi等［2］研究發(fā)現(xiàn)，心臟瓣膜鈣化可以預(yù)測終末期腎病患者冠脈鈣化的危險分級。在此基礎(chǔ)上，本研究發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜鈣化與冠脈鈣化進(jìn)展之間的關(guān)系也很密切，瓣膜鈣化的終末期腎病患者冠脈鈣化進(jìn)展更快。全球腎臟病改善預(yù)后委員會指南［12］中，將超聲心動圖評價心臟瓣膜鈣化作為評估慢性腎病患者心血管系統(tǒng)鈣化的推薦方法。本研究認(rèn)為心臟瓣膜評估作為心血管事件高危患者的初篩手段，不僅可以提供心血管系統(tǒng)的鈣化情況，還可以對冠脈鈣化短期進(jìn)展的危險性做出評估，為臨床工作提供更全面的心血管疾病診斷信息。

本研究尚有一些不足之處，首先由于為單中心研究，參與研究的患者人數(shù)有限，結(jié)果仍需大樣本多中心研究予以證實(shí)。其次，本研究未對導(dǎo)致終末期腎病的基礎(chǔ)疾病以及患者的藥物史進(jìn)行分類。最后，本研究對瓣膜鈣化僅定性診斷，而沒有進(jìn)行定量或半定量診斷。

［1］ Braun J，Oldendorf M，Moshage W，et al.Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcifications in chronic dialysis patients［J］.Am J Kidney Dis，1996，27(3):394-401.

［2］ Bellasi A，F(xiàn)erramosca E，Ratti C，et al.Cardiac valve calcification is a marker of vascular disease in prevalent hemodialysis patients［J］.J Nephrol，2012，25(2):211-218.

［3］ Agatston AS，Janowitz WR，Hildner FJ，et al.Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography［J］.J Am Coll Cardiol，1990，15(4):827-832.

［4］ Budoff MJ，Hokanson JE，Nasir K，et al.Progression of coronary artery calcium predicts all-cause mortality［J］.JACC Cardiovasc Imaging，2010，3(12):1229-1236.

［5］ Lang RM，Bierig M，Devereux RB，et al.Recommendations for chamber quantification:a report from the American Society of Echocardiography's guidelines and standards committee and the chamber quantification writing group，developed in conjunction with the European Association of Echocardiography，a branch of the European Society of Cardiology［J］.J Am Soc Echocardiogr，2005，18(12):1440-1463.

［6］ Wong MC，Tei，PM Shah.Sensitivity and specifity of two-dimensionalL chocardiography in the detection of valvular calcification［J］.Chest，1983，84(4):423-427.

［7］ Farzaneh-Far A，Bierig M，Devereux RB.Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure［J］.Nephrol Dial Transplant，2000，15(10):1710.

［8］ Cozzolino M，Dusso AS，Slatopolsky EB.Role of calcium-phosphate product and bone-associated proteins on vascular calcification in renal failure［J］.J Am Soc Nephrol，2001，12(11):2511-2516.

［9］ Goodman WG，Goldin J，Kuizon BD，et al.Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis［J］.N Engl J Med，2000，342(20):1478-1483.

［10］ Mohler ER，Gannon F.Reynolds C，et al.Bone formation and inflammation in cardiac valves［J］.Circulation，2001，103(11):1522-1528.

［11］ Jug B，Kadakia J，Gupta M，et al.Coronary calcifications and plaque characteristics in patients with end-stage renal disease:a computed tomographic study［J］.Coron Artery Dis，2013，24(6):501-508.

［12］ Imai E，Yasuda Y，Matsuo S.Clinical practice guidelines for chronic kidney disease:valuation，classification，and stratification［J］.Am J Kidney Dis，2002，39(2 Suppl 1):S1-266.