碳酸鑭治療慢性腎衰竭并發(fā)高磷血癥患者的Meta分析

王世家 陳永法

碳酸鑭治療慢性腎衰竭并發(fā)高磷血癥患者的Meta分析

王世家 陳永法

目的 探討碳酸鑭治療慢性腎衰竭并發(fā)高磷血癥患者的療效。方法 以碳酸鑭（lanthanum carbonate）、高磷血癥（hyperphosphatemia）、安慰劑（placebo）、碳酸鈣（calcium carbonate）、終末期腎?。╡nd-stage renal disease）等為關(guān)鍵字，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、Web of Science、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)后進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入10篇，經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于治療后血磷水平，WMD=－0.60，95%CI：－0.75～－0.45，碳酸鑭與安慰劑在控制血磷水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于治療后血鈣水平，WMD=－0.01，95%CI：－0.07～0.05，碳酸鑭與安慰劑在控制血鈣水平上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于治療后血PTH水平，WMD=－29.75，95%CI：－39.22～－20.28，說明碳酸鑭與安慰劑在控制血PTH水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于治療后血磷水平，WMD=－0.41，95%CI：－0.48～－0.34，碳酸鑭與碳酸鈣在控制血磷水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于治療后血鈣水平，WMD=－0.19，95%CI：－0.25～－0.13，碳酸鑭與碳酸鈣在控制血鈣水平上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于治療后血PTH水平，WMD=－174.66，95%CI：－198.86～－150.46，碳酸鑭與碳酸鈣在控制血PTH水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 碳酸鑭可明顯降低慢性腎衰竭并發(fā)高磷血癥患者的血磷和PTH，對(duì)血鈣無明顯影響，在有效性上優(yōu)于碳酸鈣。

高磷血癥；碳酸鑭；碳酸鈣；安慰劑；終末期腎病

高磷血癥是終末期腎?。╡nd-stage renal disease, ESRD）常見的并發(fā)癥，約有 80%的透析患者患有此病。2005年美國(guó)腎臟病基金會(huì)（KDGIO）發(fā)布了一項(xiàng)針對(duì)慢性腎病礦物質(zhì)和骨代謝紊亂的治療指南CKD-MBD，該指南指出，慢性腎衰竭的高磷血癥及相關(guān)系統(tǒng)損失主要包括以下方面：①鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）、維生素D3代謝異常；②骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨骼生長(zhǎng)或強(qiáng)度異常；③血管或其他軟組織異常鈣化等。這些癥狀在ESRD患者中較為常見，是影響患者生活質(zhì)量和病死率的重要因素[1]。對(duì)ESRD患者而言，高磷血癥是非常危險(xiǎn)的繼發(fā)性疾病，而控制血清磷含量是治療ESRD的一個(gè)重要目標(biāo)。

目前，控制血磷水平的主要方法有控制飲食中磷的攝入、充分透析、服用磷結(jié)合劑3種。但飲食中的磷主要來自蛋白質(zhì)，控制磷的攝入易引發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良，而一般透析又很難徹底清除血清中的磷，因此口服磷結(jié)合劑是目前臨床上最常用的控制高磷血癥的方法。傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑，包括鋁鹽和鈣鹽，鋁鹽因其不良反應(yīng)較大，并不是治療高磷血癥的理想藥物，而鈣鹽易引起高鈣血癥，從而引發(fā)低轉(zhuǎn)化型骨病以及增加血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，因此其在臨床中的應(yīng)用也受到限制。碳酸鑭作為一種新型磷結(jié)合劑，因其具有不吸收、非鈣非鋁的特點(diǎn)受到廣泛關(guān)注?；诳刹榈降奈墨I(xiàn)資料，就碳酸鑭治療慢性腎衰竭并發(fā)高磷血癥的療效進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以碳酸鑭（lanthanum carbonate）、高磷血癥（hyperphosphatemia）、安慰劑（placebo）、碳酸鈣（calcium carbonate）、終末期腎病（end-stage renal disease）等為關(guān)鍵字，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、Web of Science、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，截止時(shí)間2014年10月15日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)內(nèi)外公開出版的期刊上發(fā)表的文章；②碳酸鑭與安慰劑或碳酸鈣治療終末期腎病透析患者的高磷血癥的對(duì)照臨床研究，治療前兩組具有可比性，各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③論文中患者一般資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述類文獻(xiàn)、無對(duì)照組的觀察性研究、重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 從納入的文獻(xiàn)中提取基本信息，包括作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、樣本量等；對(duì)于療效指標(biāo)，分別對(duì)治療后血磷水平、血鈣水平和甲狀旁腺激素（PTH）作為計(jì)量資料提取。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)于各納入研究的文獻(xiàn)，記錄的基本特征有設(shè)計(jì)方法、研究對(duì)象基本情況、治療方法、結(jié)果的測(cè)量指標(biāo)等。采用Jadad量表，對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，每篇文章從以下方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生，恰當(dāng)：2分，不清楚：1分，不恰當(dāng)：0分；②隨機(jī)化隱藏，恰當(dāng)：2分，不清楚：1分，不恰當(dāng)：0分；③盲法，恰當(dāng)：2分，不清楚：1分，不恰當(dāng)/未使用：0分；④撤出與退出，描述數(shù)目和理由：1分，未描述數(shù)目和理由：0分；文獻(xiàn)最終得分，低質(zhì)量：1～3分，高質(zhì)量：4～7分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專用軟件RevMan5.2進(jìn)行Meta分析，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference,WMD）作為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析，并計(jì)算95%置信區(qū)間（95%CI）。各納入研究的結(jié)果采用χ2檢驗(yàn)，若P＞0.1各研究間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若 P＜0.1，則各研究的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。I2的計(jì)算是異質(zhì)性定量分析，當(dāng)其值超過25%、50%、75%時(shí)，分別表示各研究間存在低度、中度和高度異質(zhì)性。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)一般情況 按上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，初檢出文獻(xiàn)10篇，其中4篇中文，6篇英文；有4篇為碳酸鑭與碳酸鈣的比較，6篇為碳酸鑭與安慰劑的比較；8篇為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT），2篇為臨床對(duì)照試驗(yàn)（CCT），見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 碳酸鑭與安慰劑的療效比較 以碳酸鑭與安慰劑比較為研究對(duì)象的共有6項(xiàng)，納入患者666例，碳酸鑭組患者414例，安慰劑組患者252例。其中5項(xiàng)研究（Joy等 2003[2]、Al-Baaj等 2005[4]、Shigematsu等2008[5]、Xu等2013[6]、Hutchison等2013[7]）的結(jié)果指標(biāo)包括了血磷水平、血鈣水平和血PTH水平，1項(xiàng)研究（Finn等2004[3]）的結(jié)果指標(biāo)僅包括血磷水平和血鈣水平。

對(duì)于治療后血磷水平，各研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001，I2=82%），研究中采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，WMD=－0.60，95%CI：－0.75～－0.45，說明碳酸鑭與安慰劑在控制血磷水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

對(duì)于治療后血鈣水平，各研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.00，I2=0%），研究中采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，WMD=－0.01，95%CI：－0.07～0.05，說明碳酸鑭與安慰劑在控制血鈣水平上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。對(duì)于治療后血PTH水平，各項(xiàng)研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.16，I2=39%），研究中采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，WMD=－29.75，95%CI：－39.22～－20.28，說明碳酸鑭與安慰劑在控制血 PTH水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

2.2.2 碳酸鑭與碳酸鈣的療效比較 以碳酸鑭和碳酸鈣為比較對(duì)象的研究共4項(xiàng)，納入患者141例，其中碳酸鑭組65例，碳酸鈣組76例，4項(xiàng)研究的結(jié)果指標(biāo)均為治療后血磷水平、血鈣水平、血PTH水平。

對(duì)于治療后血磷水平，各研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001，I2=93%），研究中采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，WMD=－0.41，95%CI：－0.48～－0.34，說明碳酸鑭與碳酸鈣在控制血磷水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖 4。對(duì)于治療后血鈣水平，各研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001，I2=91%），研究中采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，WMD=－0.19，95%CI：－0.25～－0.13，說明碳酸鑭與碳酸鈣在控制血鈣水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

對(duì)于治療后血PTH水平，各項(xiàng)研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001，I2=90%），研究中采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，WMD=－174.66，95%CI：－198.86～－150.46，說明碳酸鑭與碳酸鈣在控制血PTH水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。

表1 納入10篇文獻(xiàn)一般情況

圖1 碳酸鑭與安慰劑治療后血磷水平比較

圖2 碳酸鑭與安慰劑治療后血鈣水平比較

圖3 碳酸鑭與安慰劑治療后血PTH水平比較

圖4 碳酸鑭與碳酸鈣治療后血磷水平比較

圖5 碳酸鑭與碳酸鈣治療后血鈣水平比較

圖6 碳酸鑭與碳酸鈣治療后血PTH水平比較

3 討論

慢性腎病已成為全球性公共健康問題，近年來其患病率和病死率均不斷升高，由其引發(fā)的血磷含量過高可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腎性骨病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等，與 ESRD患者的病死率提高有明顯的相關(guān)性。目前臨床上主要使用的磷結(jié)合劑為含鈣結(jié)合劑，包括碳酸鈣、醋酸鈣等，但長(zhǎng)期使用含鈣磷結(jié)合劑可導(dǎo)致血鈣升高，引起血管鈣化和引發(fā)心血管疾病。本研究結(jié)果顯示，在降低血磷含量方面，碳酸鑭的效果優(yōu)于安慰劑和碳酸鈣；對(duì)血鈣的影響方面，碳酸鑭與安慰劑結(jié)果接近，幾乎不影響血鈣含量，但碳酸鑭的效果明顯優(yōu)于碳酸鈣；在控制血PTH方面，碳酸鑭的效果也優(yōu)于安慰劑和碳酸鈣。因此，碳酸鑭作為一種新型非鈣非鋁磷結(jié)合劑，在發(fā)達(dá)國(guó)家已得到廣泛應(yīng)用，具有磷結(jié)合力高、不良反應(yīng)少、臨床依從性好等優(yōu)點(diǎn)，是一種較為理想的磷結(jié)合劑。

[1] Tonelli M,Sacks F,Pfeffer M,et al.Relation between serum pho+ sphate level and cardiovascular event rate in people with coronary disease[J].Circulation,2005,112(17):2627-2633.

[2] Joy MS,Finn WF.Randomized,double-blind,placebo-controlled, dose-titration,phase Ⅲ study assessing the efficacy and tolerability of lanthanum carbonate:a new phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia[J].Am J Kidney Dis,2003,42(1):96-107.

[3] Finn WF,Joy MS,Hladik G.Efficacy and safety of lanthanum carbonate for reduction of serum phosphorus in patients with chronic renal failure receiving hemodialysis[J].Clin Nephrol,2004,62(3):193-201.

[4] Al-Baaj F,Speake M,Hutchison AJ.Control of serum phosphate by oral lanthanum carbonate in patients undergoing haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis in a short-term,placebo controlled study[J].Nephrol Dial Transplant,2005,20(4):775-82.

[5] Shigematsu T,Sakai T,Iwasaki M,et al.Lanthanum carbonate effectively controls serum phosphate without affecting serum calcium levels in patients undergoing hemodialysis[J].Ther Apher Dial,2008(12):55-61.

[6] Xu J,Zhang YX,Yu XQ,et al.Lanthanum carbonate for the treatment of hyperphosphatemia in CKD 5D:multicenter,double blind,randomized, controlled trial in mainland China[J].BMC Nephrol,2013(4):14-29.

[7] Hutchison AJ,Gill M,Copley JB,et al.Lanthanum carbonate versus placebo for management of hyperphosphatemia in patients undergoing peritoneal dialysis:a subgroup analysis of a phase 2 randomized controlled study of dialysis patients[J].BMC Nephrol,2013(18):14-40.

[8] 陳曉霞,盧媛,樓季莊.碳酸鑭治療維持性透析患者并發(fā)高磷血癥療效觀察[J].疑難病雜志,2014,13(6):604-607.

[9] 陳偉珍,厲春萍,徐麗云.碳酸鑭治療維持性血液透析患者高磷血癥的短期療效及安全性[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2014,33(2): 134-136.

[10] 閔亞麗,楊靜,藍(lán)天座,等.碳酸鑭治療維持性血液透析患者高磷血癥療效觀察[J].中國(guó)藥業(yè),2014,23(1):89-90.

[11] 高志光,張波.碳酸鑭治療血液透析患者高磷血癥的臨床研究[J].現(xiàn)代診斷與治療,2014,25(8):144-145.

Meta Analysis of Lanthanum Carbonate Treating Chronic Renal Failure with High Phosphorus

Wang Shijia Chen Yongfa

Objective To investigate the effect of lanthanum carbonate treating chronic renal failure with high phosphorus.Methods Lanthanum carbonate,high phosphorus hyperlipidemia hyperphosphatemia placebo,calcium carbonate, final end-stage renal disease as key words,are retrievaled in China journal full text database,Chinese science technology periodical database,Wanfang Data of Knowledge service platform,web of science,PubMed database,after the evaluation of the quality of the literature for meta analysis.Results A total of 10 papers, by the meta analysis results showed that,after the treatment,in serum phosphorus level WMD=－0.60,95%C/:－0.75 to －0.45,the difference of lanthanum carbonate comparing with placebo in the control of serum phosphorus level have statistical significance;for blood calcium levels after treatment,WMD=－0.01,95%C/:－0.07 to 0.05,the difference of lanthanum carbonate comparing with placebo in controling serum calcium levels were not statistically significant;for PTH levels after treatment,WMD=－29.75,95%C/:－39.22 to－20.28,the difference of lanthanum carbonate comparing with placebo in the control of serum PTH level was statistically significant;For the serum phosphorus level after treatment, WMD=－0.41,95%C/:－0.48 to－0.34,the differrence of lanthanum c arbonate comparing with calcium are obviously different, after treatment for blood calcium levels, WMD=－0.19,95%C/:－0.25 to－0.13,the difference of lanthanum carbonate comparing with calcium,there were significant differences,for the blood PTH level after treatment,WMD=－174.66,95%C/:－198.86 to－150.46,the difference of lanthanum carbonate comparing with calcium,there were significant differences.Conclusion Lanthanum carbonate can significantly reduce serum phosphorus and PTH,had no significant effect on serum calcium.The effectiveness of Lanthanum carbonate is better than that of calcium carbonate.

Hyperphosphatemia;Lanthanum carbonate;Calcium carbonate;Placebo;End-stage renal disease

R692.5;R956

A

1673-5846(2015)08-0008-04

中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京 211198