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    Plackett-Burman聯(lián)用Box-Behnken響應(yīng)面法優(yōu)化凝膠膏劑基質(zhì)研究

    2015-12-08 08:13:49宋立華杜茂波劉淑芝葛克亞
    中成藥 2015年12期
    關(guān)鍵詞:膏劑巴布面法

    宋立華, 杜茂波, 劉淑芝, 葛克亞, 沈 碩

    (中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所,北京100700)

    Plackett-Burman聯(lián)用Box-Behnken響應(yīng)面法優(yōu)化凝膠膏劑基質(zhì)研究

    宋立華, 杜茂波, 劉淑芝*, 葛克亞, 沈 碩

    (中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所,北京100700)

    目的 通過Plackett-Burman聯(lián)用Box-Behnken響應(yīng)面法優(yōu)化凝膠膏劑的基質(zhì)處方。方法 以凝膠膏劑的初黏力和拉力為綜合得分為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用Plackett-Burman設(shè)計(jì)對(duì)凝膠膏劑制備工藝影響因素,用Box-Behnken響應(yīng)面法對(duì)主要因素進(jìn)行優(yōu)化,并且進(jìn)行多元線性回歸與二項(xiàng)式方程擬合,預(yù)測(cè)最佳工藝。結(jié)果 聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、明膠對(duì)凝膠膏劑的性能影響顯著,二項(xiàng)式方程復(fù)相關(guān)系數(shù)r為0.971 2,最佳配比為聚丙烯酸鈉為5.25 g,聚乙烯醇為6.31 g,明膠為6.23 g。結(jié)論 兩法可預(yù)測(cè)凝膠膏劑基質(zhì)的性能,且工藝上可行。

    凝膠膏劑;Plackett-Burman;Box-Behnken;響應(yīng)面優(yōu)化;聚丙烯酸鈉NP-700;聚乙烯醇;明膠

    凝膠膏劑是由水溶性高分子材料或親水性物質(zhì)為基質(zhì)與中藥提取物或藥物粉末制成的外用貼膏劑,具有載藥量大,對(duì)皮膚有生物相容性、親和性、透氣性、耐汗性好、生物利用度高、給藥恒定、對(duì)皮膚的追隨行好等優(yōu)點(diǎn)[1-4]。除了治療風(fēng)濕類風(fēng)濕以化血化瘀、消腫止痛的凝膠膏劑較多外,近些年來在治療心血管疾病、癌癥、肝病、支氣管病等的專病專治凝膠膏劑也越來越多,成為研究熱門的經(jīng)皮給藥新劑型[5-6]。制備凝膠膏劑其處方組成是影響其質(zhì)量的重要因素[7-8],原料包括了黏性劑、保濕劑、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑等多種材料,各原料對(duì)基質(zhì)的性能貢獻(xiàn)不同[9-10],本實(shí)驗(yàn)采用Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇對(duì)基質(zhì)性質(zhì)影響的主要因素,在此基礎(chǔ)上,結(jié)合Box-Behnken響應(yīng)面法對(duì)主要因素的用量進(jìn)行優(yōu)化。

    1 實(shí)驗(yàn)儀器與材料

    Z92-BD多功能攪拌器 (天津利華儀器廠);BSA224S CW型電子分析天平 (德國賽多利斯公司);凝膠膏劑材料均為藥用或食用級(jí);甘油 (保定市金鐘制藥有限公司);純凈水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 基質(zhì)的制備 稱取處方量卡波姆、聚乙烯醇(PVA)分別加入適量甘油、水,放置使其充分溶脹,加入處方量明膠至溶解;稱取處方量聚丙烯酸鈉NP-700及其他填充劑依次加入適量甘油分散,甘羥鋁、檸檬酸加入適量水溶解,按順序混合均勻即得空白基質(zhì)。

    2.2 考察指標(biāo) 根據(jù) 《中國藥典》2010年版凝膠膏劑主要考察初黏力,并參考本實(shí)驗(yàn)室以往實(shí)驗(yàn)及相關(guān)文獻(xiàn),確定以初黏力和拉力的綜合得分為考察指標(biāo)[11]。

    2.2.1 初黏力 采用滾球法實(shí)驗(yàn)裝置,取供試品3片5 cm×5 cm凝膠膏劑,在室溫下除去保護(hù)層,將滾球從傾角30度的斜面上滾下,記錄能黏住滾球的質(zhì)量,重復(fù)測(cè)量3次,取平均值。以測(cè)得最大值為70分,其余的與之相比(測(cè)得值/最大值)× 70計(jì)算得分。

    2.2.2 拉力 取3塊2.5 cm×10 cm凝膠膏劑,貼在不銹鋼板上,用2 kg橡膠滾輪均勻壓緊3次,放置20 min后,采用拉力機(jī)進(jìn)行試驗(yàn),記錄結(jié)果,重復(fù)3次,取平均值。以測(cè)得最大值為30分,其余與之相比 (測(cè)得值/最大值) ×30計(jì)算得分。

    2.3 Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)方法 本實(shí)驗(yàn)旨在篩選出對(duì)凝膠膏劑制備工藝影響的因素,為下一步的響應(yīng)面分析提供指導(dǎo)。

    2.3.1 實(shí)驗(yàn)因素及水平的規(guī)定 選用Plackett-Burman設(shè)計(jì)對(duì)凝膠膏劑制備工藝影響因素的重要性考察,包括卡波姆、PVA、明膠、NP-700、檸檬酸和甘羥鋁6個(gè)因素做12次試驗(yàn),根據(jù)前期實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[12]及預(yù)試驗(yàn),每個(gè)因素取高 (+1)、低 (-1)兩種水平,具體實(shí)驗(yàn)因素及水平見表1。

    表1 Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Tab.1 Plackett-Burman design

    2.3.2 Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析 6個(gè)因素12個(gè)實(shí)驗(yàn),按照Plackett-Burman設(shè)計(jì)表進(jìn)行試驗(yàn),按“2.2”項(xiàng)進(jìn)行考察,綜合得分。Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及響應(yīng)值如表2。

    用Design-Expert8.0.6軟件設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,從表3中可以看出,該模型回歸顯著,模型r2=0.949 4,說明回歸擬合程度較好,PVA、明膠、NP-700具有顯著性,其中PVA的P值小于0.01,極具顯著性,其影響凝膠膏劑性能的的顯著性排列為PVA>明膠>NP-700>甘羥鋁>卡波姆>檸檬酸,因此選擇PVA、明膠、NP-700這3個(gè)因素作為主要因素作進(jìn)一步響應(yīng)面分析,以確定這些水平的最優(yōu)水平。

    表2 Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Experim ental results of Plackett-Bu rman

    表3 Plackett-Burman方差分析Tab.3 Variance analysis of Plackett-Burman

    2.4 Box-Behnken響應(yīng)面優(yōu)化實(shí)驗(yàn) 通過Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)確定凝膠膏劑制備工藝的主要因素為NP-700、PVA、明膠,根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果與最高和最低水平制備基質(zhì)的可行性,將上述因素設(shè)置若干水平,采用單因素考察凝膠膏劑性能的影響,確定各個(gè)因素的最高最低水平,為響應(yīng)面優(yōu)化的水平提供參考,其結(jié)果得出上述因素水平范圍為:NP-700為4.3~6.5 g,PVA為4.6~6.8 g,明膠為5.9~10.3 g。

    2.4.1 Box-Behnken設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn) 在上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上,以NP-700、PVA、明膠為因素,以初黏力和拉力綜合得分進(jìn)行Box-Behnken響應(yīng)面法優(yōu)化實(shí)驗(yàn),并對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行擬合分析,具體Box-Behnken設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)以素水平及結(jié)果見表4、5。

    表4 Box-Behnken設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)因素水平Tab.4 Factors and levels of Box-Behnken

    表5 Box-Behnken設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案與實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.5 Experimental results of Box-Behnken

    2.4.2 模型的建立及顯著性檢驗(yàn)

    2.4.2.1 模型擬合 根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,應(yīng)用Design-Expert 8.0.6軟件,以評(píng)價(jià)指標(biāo)分別對(duì)各因素進(jìn)行二項(xiàng)式擬合,表5所示為不同制備工藝效應(yīng)值的相應(yīng)變化。表6為本實(shí)驗(yàn)的方差分析結(jié)果,經(jīng)F檢驗(yàn)顯示總模型方程顯著 (P=0.000 7),r2=0.952 9,r=0.971 2,表明該回歸模型的擬合情況良好,回歸方程的代表性較好,能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)實(shí)際情況。由上表可知B、C、A2、B2、C2有顯著性差異,利用Design-Expert 8.0.6軟件進(jìn)行多元回歸擬合,得二次多項(xiàng)回歸模型:Y=-675.371 79+75.609 17A+ 111.439 44B+14.069 94C-25 111AB+2.236 67AC-0.717 78BC-5.724 11A26.40967B2-2.875 22C2。式中Y為響應(yīng)值,A,B,C分別為NP-700、PVA、明膠。該方程相關(guān)系數(shù)r2=0.952 9。由表6可知,整體模型達(dá)到顯著水平 (P=0.005 4,P<0.05),表示該二次方程模型比較顯著,失擬值沒有顯著性,該方程對(duì)實(shí)驗(yàn)擬合較好。

    2.4.2.2 響應(yīng)面優(yōu)化與預(yù)測(cè) 根據(jù)分析結(jié)果 (見表5),分別將NP-700、PVA、明膠固定為5.4 g,5.7 g,8.1 g,繪制另外兩個(gè)變量對(duì)凝膠膏劑性質(zhì)的響應(yīng)面圖,考察NP-700、PVA、明膠及其交互作用,對(duì)凝膠膏劑性質(zhì)的影響。圖1顯示NP-700和PVA的用量增加基質(zhì)性能隨之增加,最優(yōu)點(diǎn)趨近于NP-700用量為5.25 g和PVA的用量為6.31 g,并在這點(diǎn)附近達(dá)到最大,再增大用量基質(zhì)性能下降。圖2顯示隨著NP-700和明膠的用量增加基質(zhì)性能隨之增加,最優(yōu)點(diǎn)趨近于NP-700用量為5.25 g和明膠的用量為6.23 g,并在這點(diǎn)附近達(dá)到最大。圖3顯示隨著PVA和明膠的用量增加基質(zhì)性能隨之增加,最優(yōu)點(diǎn)趨近于PVA用量為6.31 g和明膠的用量為6.23 g,并在這點(diǎn)附近達(dá)到最大。此外,每個(gè)響應(yīng)面都具有其較優(yōu)區(qū)域,在此區(qū)域內(nèi)凝膠膏劑的性能呈增高趨勢(shì),可達(dá)到最優(yōu)。

    表6 二次回歸方差分析Tab.6 Variance analysis of quadratic regression

    圖1 NP-700和PVA對(duì)凝膠膏劑性能影響的響應(yīng)面圖和等高線圖Fig.1 Response surfacemap and contour p lots of multip le effects of NP-700 and PVA on catap lasm ability

    根據(jù)以上分析,使用Design-Expert8.0.6軟件進(jìn)行處方優(yōu)化,得出最優(yōu)處方為:NP-700為5.25 g,PVA為6.31 g,明膠為 6.23 g,預(yù)測(cè)值為91.65。

    2.4.2.3 驗(yàn)證試驗(yàn) 為了確定建立模型預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否相符,通過進(jìn)一步試驗(yàn)對(duì)模型的可行性進(jìn)行驗(yàn)證。按照最優(yōu)處方制備3批凝膠膏劑,測(cè)定初黏力與拉力,并計(jì)算總分,平均得分為90.45,與預(yù)測(cè)值相差不大,其3批RSD為0.87%,說明模型是比較可靠的,用效應(yīng)面法需求凝膠膏劑制備最佳處方是可行的。

    3 討論

    凝膠膏劑的基質(zhì)輔料較多,成分復(fù)雜,本實(shí)驗(yàn)采用Plackett-Burman試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法,可以用較少的實(shí)驗(yàn)達(dá)到分析各因素主效應(yīng)的效果,快速的從眾多影響因素中篩選顯著影響因素[13],即NP-

    700、明膠、PVA,NP-700、明膠既為黏性劑也可作為骨架材料,PVA作為增黏劑,使凝膠膏劑保持良好的黏彈性。

    圖2 NP-700和明膠對(duì)凝膠膏劑性能影響的響應(yīng)面和等高線Fig.2 Response surfacemap and contour p lots ofm ultip le effects of NP-700 and gelatin on catap lasm ability

    圖3 PVA和明膠對(duì)凝膠膏劑性能影響的響應(yīng)面和等高線Fig.3 Response surfacem ap and contour p lots of multip le effects of PVA and gelatin on catap lasm ability

    確定影響凝膠膏劑的主要影響因素,運(yùn)用Box-Behnken效應(yīng)面優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方法優(yōu)化凝膠膏劑的處方,Box-Behnken實(shí)驗(yàn)可以在因素與響應(yīng)值之間建立數(shù)學(xué)模型,通過數(shù)學(xué)模型的處理得出多變量之間的相互關(guān)系與影響因素[14],從而獲得最佳工藝條件為NP-700為5.25 g,PVA為6.31 g,明膠為6.23 g,按此比例制得的凝膠膏劑加入中藥提取物,黏性無明顯變化,膏體均勻細(xì)膩,柔軟性好,貼敷舒適,能夠滿足臨床使用要求。

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    Optim ization of thematrix formulation for catap lasm by Plackett-Burman combined w ith Box-Behnken response surfacemethodology

    SONG Li-hua, DU Mao-bo, LIU Shu-zhi*, GE Ke-ya, SHUO Shen

    (Institute of ChineseMedicine,China Academy of ChineseMedical Science,Beijing 1OO7OO,China)

    AIM To optimize thematrix formulation for cataplasm by Plackett-Burman combined with Box-Be-

    cataplasm;Plackett-Burman;Box-Behnken;response surfacemethodology;NP-700;polyvinyl alcohol(PVA);gelatin

    R944

    A

    1001-1528(2015)12-2623-05

    10.3969/j.issn.1001-1528.2015.12.011

    2015-04-20

    國家 “重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng) (2014ZX09301306-009)

    宋立華(1987—),男,碩士生,研究方向?yàn)橹兴幹苿?。Tel:13581800341,E-mail:songlihua4835@163.com

    *通信作者:劉淑芝,女,博士生導(dǎo)師,研究方向?yàn)橹兴幮聞┬图靶录夹g(shù)。Tel:01084043227,E-mail:liushuzhi2004@sina.com

    hnken response surfacemethodology.METHODS Plackett-Burman design was used to figure out themajor influential factors in the process with a comprehensive scoring on indices of initial adhesion and tensile strength.With Box-Behnken response surfacemethod in optimizing themain factors,the results from themultiple linear regression and the two term equation fitting were applied to forecasting the optimum process.RESULTS With multiple correlation coefficient r of binomial equation being 0.9712,the suitable ratio for keymaterials of NP-700,PVA and gelatin was determined to be 5.25(g)∶6.31(g)∶6.23(g).CONCLUSION The experimental results demonstrate that the combined method is predictable of a fine and feasible preparation process.

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