二甲雙胍對甲狀腺疾病的影響及其臨床處理

劉超 李春睿 徐書杭

1南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)藥研究院、中國中醫(yī)科學院江蘇分院內(nèi)分泌科；2濰坊市直機關醫(yī)院內(nèi)分泌科

二甲雙胍是目前多個指南公認的糖尿病治療一線用藥。除了得益于其能夠控制血糖和體重、改善心血管終點事件的重要性，二甲雙胍多個降糖外作用也是其備受青睞的原因，如減少晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成和細胞氧化應激反應，對代謝綜合征多種組分具有良好的改善作用，能調(diào)節(jié)血脂、降低血壓，改善內(nèi)皮細胞功能，預防糖尿病的發(fā)生，預防和抗腫瘤作用[1]。近十年來，一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者易合并多種甲狀腺疾病，并意外地發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的治療可以影響甲狀腺功能和甲狀腺疾病，如甲狀腺功能異常、甲狀腺結節(jié)或腫瘤，這亦可影響甲狀腺疾病的臨床管理。

二甲雙胍影響甲狀腺功能的臨床證據(jù)與爭議

迄今為止，已有許多關注二甲雙胍對2型糖尿病合并甲減患者甲狀腺功能影響的研究。最早在2006年，美國學者Vigersky等[2]對4例甲狀腺功能減退的患者進行甲狀腺素(L-T4)替代治療數(shù)年，待甲狀腺功能正常后，對其中3例合并糖尿病、1例合并酒精性脂肪肝炎的患者起加用二甲雙胍治療。結果意外發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療顯著降低了促甲狀腺激素(thyroid stim ulating horm one，TSH)水平至低于正常值參考范圍下限，但并未引起甲狀腺功能亢進的臨床癥狀，游離甲狀腺激素(FT4)水平亦無改變。此后，二甲雙胍對甲狀腺功能的影響逐漸受到了重視。

一年后，Isid ro等[3]對存在原發(fā)性甲減的肥胖型糖尿病患者進行觀察，結果也表明，二甲雙胍可顯著降低TSH，停藥后可反跳，且其降低水平與治療初始水平相關，而甲狀腺激素水平不受影響。此后，意大利學者Cappelli等[4,5]對此進行了更進一步的研究。他們分別對已經(jīng)開始規(guī)律服用甲狀腺素治療的2型糖尿病伴甲減患者和未開始服用L-T4的2型糖尿病伴亞臨床甲狀腺功能減退患者加服二甲雙胍治療。一年后的隨訪結果顯示，上述兩組服用二甲雙胍后TSH水平均開始下降，而另外甲狀腺功能正常的糖尿病患者服用二甲雙胍后TSH卻無改變，但FT4水平的變化卻未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學意義。該研究組在后續(xù)的研究中，將如組患者按照年齡和體質(zhì)指數(shù)(body m ess index，BM I)進行匹配，其中第一組119例患者沒有接受二甲雙胍和L-T4治療，第二組203例僅服用二甲雙胍，另外第三組71例同時接受了二者治療，結果發(fā)現(xiàn)，第一組TSH保持不變，第三組患者TSH顯著降低，而僅接受二甲雙胍治療的患者中僅有TSH大于2.5m IU/L者可出線TSH降低，而任何組游離甲狀腺激素水平和BM I并無改變。經(jīng)過多因素回歸分析證實，TSH降低與二甲雙胍治療具有獨立相關性。Fournier等[6]對1988年到2012年期間單用二甲雙胍治療的5689例2型糖尿病患者的甲狀腺功能進行了回顧性分析，他們發(fā)現(xiàn)，在伴有甲減的受試者中使用二甲雙胍可降低TSH水平，且這一降低多在用藥后90～180d出現(xiàn)，而甲狀腺功能正常的受試者中并未發(fā)現(xiàn)這一結果。晚近，一項來自伊朗的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究[7]，將89例糖尿病前期患者分為二甲雙胍治療組和安慰劑對照組，3個月后隨訪發(fā)現(xiàn)，盡管兩組血清TSH水平并無顯著性差異，但基線TSH水平介于2.6～5.5μIU/m l的患者經(jīng)二甲雙胍治療后TSH水平得到顯著降低。

當然，結論不可能完全一致，也有部分研究發(fā)現(xiàn)TSH與二甲雙胍治療間并無上述相關性。Diez等[8]在一項橫斷面研究中，對828例甲狀腺功能正常的糖尿病患者進行觀察，其中250例接受了二甲雙胍治療，結果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療組的TSH水平反而高于未治療組。但該研究中，二甲雙胍治療組BM I更大，可能影響研究結果。另外，關注二甲雙胍對甲亢患者甲狀腺功能影響的研究甚少。在Diez等[9]同年另一份研究結果顯示，在糖尿病合并亞甲亢的人群中TSH的降低與年齡、甲狀腺腫相關，與二甲雙胍治療并無相關性，這提示二甲雙胍可能并不加重甲亢病情。

除了糖尿病之外，一些特殊情況下二甲雙胍用藥對甲狀腺功能的影響也有新發(fā)現(xiàn)。如二甲雙胍的治療也是多囊卵巢綜合征(po lycystic ovary synd rom e，PCOS)患者的治療策略之一，而PCOS也易合并甲狀腺機能功能異常。2011年，有學者發(fā)現(xiàn)，短期二甲雙胍治療與合并臨床或亞臨床甲減的PCOS女性TSH水平下降有關，而甲狀腺功能正常的患者TSH保持穩(wěn)定。與之前研究結果一致，游離甲狀腺激素水平與BM I依然無改變[10]。同年另一份研究亦表明，6個月的二甲雙胍治療可以顯著降低PCOS的TSH水平，而游離甲狀腺激素水平保持不變[11]。存在全身型甲狀腺激素抵抗綜合征的患者，可以出現(xiàn)TSH和甲狀腺激素水平明顯增高。1例全身型甲狀腺激素抵抗綜合征合并糖尿病的患者，在二甲雙胍治療后出現(xiàn)TSH水平顯著降低，而甲狀腺激素水平敏感性增強，患者出現(xiàn)心率增快，基礎代謝率增加[12]。

晚近，一項薈萃分析系統(tǒng)分析了2013年1月之前包括上述發(fā)表的有關二甲雙胍對甲TSH影響的研究[13]。研究者經(jīng)過嚴格的篩選，納入了7份研究數(shù)據(jù)，共有206例患者服用二甲雙胍治療。結果發(fā)現(xiàn)，其中119例已服用L-T4治療的臨床甲減患者服用二甲雙胍后，其TSH水平出現(xiàn)了輕微但顯著的下降；33例未采用L-T4治療的亞臨床甲減患者，在二甲雙胍治療后TSH水平顯著降低；有54例的甲狀腺功能正常的患者，未接受L-T4治療，在二甲雙胍治療后TSH水平保持不變。

總體而言，不少臨床研究都支持二甲雙胍對糖尿病和PCOS患者具有TSH抑制作用，即使與L-T4替代治療聯(lián)合時，二甲雙胍仍具有獨立抑制效應。但值得注意的是，盡管TSH的降低具有統(tǒng)計學意義，但大部分報告中顯示降低的幅度仍然是中等強度。另外，盡管肥胖與減重可以影響甲狀腺功能檢測，也有學者懷疑TSH的降低可能與二甲雙胍治療降低體重的效應相關[2,3]。但目前的臨床證據(jù)表明，甲狀腺自身免疫紊亂和肥胖似乎并不影響二甲雙胍和甲狀腺激素譜之間的作用。當然，截止目前的證據(jù)都是回顧性研究，且研究樣本較小，且集中于糖尿病和PCOS患者，故有可能限制了對二甲雙胍調(diào)節(jié)甲狀腺功能影響的認識。

二甲雙胍影響甲狀腺功能的機制

二甲雙胍影響甲狀腺功能的機制尚不明確，缺乏一致結論。曾經(jīng)一度認為，二甲雙胍可能通過促進胃腸道吸收利用L-T4從而抑制TSH水平。然而，多數(shù)研究均顯示，不論是否與L-T4同服，二甲雙胍均有獨立降低TSH的作用。而且，由于存在胃腸道反應，多數(shù)情況下二甲雙胍可能減少腸道對物質(zhì)吸收，尚未發(fā)現(xiàn)其促進物質(zhì)吸收。因此，二甲雙胍影響甲狀腺軸可能存在其他機制。

目前，不少學者猜測，二甲雙胍可能作用于中樞降低TSH水平。有動物實驗表明，二甲雙胍可通過血腦屏障[14]。盡管在外周激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，在下丘腦內(nèi)二甲雙胍卻可抑制AMPK活性，可能影響了三碘甲狀腺原氨酸對下丘腦的作用，進而減少了TSH的分泌[15,16]。這一機制盡管仍有很多爭議，如二甲雙胍作為一種小分子水溶性的物質(zhì)能否通過人類的血腦屏障。但也有證據(jù)顯示，二甲雙胍治療可能增加PCOS患者下丘腦多巴胺的活性，進而改善胰島素敏感性[17]。因此，二甲雙胍對下丘腦等中樞的影響進而TSH水平值得關注。

不僅如此，二甲雙胍可能影響整個甲狀腺軸。比如，可改變TSH受體的活性，增加TSH敏感性，還可誘導甲狀腺激素受體的親和力或數(shù)量增加，降低機體甲狀腺激素的總需求量，改善甲減患者的甲狀腺功能儲備[18]。二甲雙胍也有可能加強垂體下游甲狀腺激素對TSH的反饋抑制作用。正如前所述，二甲雙胍可降低伴甲減臨床表現(xiàn)的全身型型甲狀腺激素抵抗患者的TSH水平，并增強患者對甲狀腺激素的敏感性。另外，二甲雙胍對TSH水平的影響多是發(fā)生在服藥后數(shù)個月(3～6個月)后的，而在服藥后的6h、24h、72h，TSH水平均未發(fā)生改變[4]。故循環(huán)中甲狀腺激素的生物利用度或某些激素轉運蛋白的變化，可能也是二甲雙胍的作用途徑。

降低體重是否二甲雙胍影響甲狀腺功能的機制也有爭議。已有研究顯示，BM I與TSH水平呈正相關，隨著TSH增加，肥胖或超重的患病風險增加，而肥胖患者體內(nèi)的低度炎癥狀態(tài)和內(nèi)源性激素分泌增加可能導致其甲狀腺功能的改變[19]。因此，部分研究者推測，二甲雙胍減輕體重的作用可能參與了它對甲狀腺功能的影響。這一假說盡管具有理論上的合理性，但目前僅有的資料并不支持，尚有待更多深入的觀察。

二甲雙胍對甲狀腺疾病的影響及臨床處理

基于以上的研究結果，二甲雙胍對臨床或亞臨床甲狀腺功能減退具有輕度但顯著地降低TSH作用。因此，當TSH不適當增高時，如亞臨床甲減，尤其是合并代謝性疾病或甲狀腺結節(jié)甚至甲狀腺癌時，二甲雙胍可發(fā)揮特殊的治療作用。

二甲雙胍的多種降糖外作用已經(jīng)得到許多研究證實，其可調(diào)節(jié)多種代謝綜合征的組分，如降低血糖、血壓和尿酸，調(diào)節(jié)血脂，改善胰島素抵抗等。甲狀腺功能減退癥可參與代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展，如其可引起高甘油三酯血癥、膽固醇代謝紊亂、胰島素抵抗等。既往認為，血脂代謝紊亂與甲狀腺激素的水平緊密相關。最近的臨床流行病學研究發(fā)現(xiàn)，即使血清甲狀腺激素水平正常，TSH水平升高的亞臨床甲減患者，亦表現(xiàn)為血清甘油三酯升高等脂質(zhì)代謝異常，同時心血管病疾病風險也明顯增加[20]。因此，獨立于TSH對血脂的作用之外，還可能直接影響血脂代謝。事實上，即使在其正常參考值范圍內(nèi)，TSH水平也是冠心病的獨立風險因子。國內(nèi)趙家軍等[21]對甲狀腺功能正常的受試者研究及隨訪發(fā)現(xiàn)，血清TSH水平與血清膽固醇、甘油三酯呈線性正相關，即使在參考范圍內(nèi)的TSH水平增高，亦可增加65歲以下人群的冠心病風險。二甲雙胍除了直接調(diào)節(jié)代謝紊亂，對TSH水平的改善亦可能有助于代謝紊亂的控制。盡管目前無直接證據(jù)表明，二甲雙胍對血脂等代謝組份改善的作用是與其調(diào)節(jié)甲狀腺軸相關，但若此類患者合并TSH不適當增高，二甲雙胍毫無疑問可作為治療策略之一。

甲狀腺結節(jié)亦為臨床常見疾病，尤其易伴隨糖尿病、血脂異常存在。二甲雙胍是否可以像甲狀腺素降低TSH來縮小結節(jié)體積甚至減少結節(jié)，值得關注。事實上，已有不少研究報導了二甲雙胍治療可以縮小甲狀腺結節(jié)體積。2011年，Rezzonico等[22]選取已經(jīng)細針穿刺明確為良性甲狀腺結節(jié)合并胰島素抵抗的女性受試者66例，隨機分為4組后分別給予二甲雙胍、二甲雙胍聯(lián)合L-T4、L-T4、安慰劑干預。隨訪6個月后發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療兩組胰島素抵抗均得到改善，結節(jié)體積也明顯縮小，而L-T4治療兩組TSH顯著降低，但未觀察到結節(jié)體積的變化。其中，二甲雙胍聯(lián)合L-T4治療組的體積縮小最為顯著。這一結果提示，二甲雙胍可縮小結節(jié)體積的作用可能與其降低TSH及改善胰島素抵抗有關，且改善胰島素抵抗似乎比降低TSH更有助于縮小結節(jié)體積。事實上，胰島素抵抗是甲狀腺結節(jié)發(fā)生發(fā)展的重要原因。研究顯示，存在胰島素抵抗者甲狀腺增生明顯，表現(xiàn)為甲狀腺體積的增大和甲狀腺結節(jié)的形成[23]。UKPDS24研究、DPP研究及Cochrane Meta分析均證實，二甲雙胍可改善胰島素抵抗，降低高胰島素血癥患者血清胰島素濃度，增加胰島素敏感性，還可提高胰島素的生物作用，改善靶器官代謝，減輕其他代謝異常等。有鑒于此，二甲雙胍對甲狀腺結節(jié)的治療作用值得關注。

甲狀腺癌是一類惡性的甲狀腺腫瘤。合并糖尿病的高度分化型甲狀腺癌患者首次手術時的TNM分期高于未合并糖尿病的患者，術后死亡率、復發(fā)率及合并其他部位的原發(fā)腫瘤幾率均相對較高[24]。胰島素治療也可導致甲狀腺癌發(fā)病率增加。2014年，臺灣一份對10余萬糖尿病患者的研究顯示，非二甲雙胍治療組、二甲雙胍治療組可降低甲狀腺癌的發(fā)病風險(0.09% vs 0.26%)，且該保護效應不受年齡和性別影響[25]。已有較多的研究探討二甲雙胍的抗腫瘤機制，后者包括抑制AMPK、IGF、m TOR等腫瘤細胞增殖的相關信號通路、抑制腫瘤新生血管生成和炎癥效應、促使細胞周期停滯、誘發(fā)細胞凋亡和增強p53表達等[26]。胰島素抵抗可能導致甲狀腺結節(jié)及甲狀腺癌發(fā)生的風險增加，多數(shù)甲狀腺腫瘤中胰島素受體過度表達是其進展為甲狀腺癌的早期階段。因此，二甲雙胍改善胰島素抵抗的作用可能有助于甲狀腺癌的治療。另外，二甲雙胍可協(xié)同增強化療藥物的敏感性，減少化療用藥劑量，抑制甲狀腺腫瘤干細胞的作用[27]。體外實驗[28]還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與阿霉素具有明顯的協(xié)同作用，可拮抗胰島素的促甲狀腺癌細胞增殖作用，降低癌細胞耐藥性，有效抑制癌細胞增殖，且這種抑制作用呈現(xiàn)劑量-時間相關性。最新的體外研究[29]數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍可以增強索拉非尼等新型抗甲狀腺腫瘤的作用，可減少后者劑量。這些都表明，二甲雙胍具有獨立的抗甲狀腺腫瘤作用。

分化型甲狀腺癌術后進行TSH抑制治療，有助于減少腫瘤復發(fā)和提高生存率。目前，常用的L-T4抑制療法存在不少不足之處，如易誘發(fā)甲狀腺機能亢進，增加絕經(jīng)后女性心血管事件和骨折風險。二甲雙胍在降低TSH的同時，似乎并不影響甲狀腺激素的水平，不會誘發(fā)甲狀腺機能亢進。因此，理論上可用于甲狀腺癌術后的TSH抑制，但迄今為止仍無相關研究。

值得注意的是，在采用二甲雙胍時，應考慮二甲雙胍對TSH水平的影響，因為這可增加了對患者甲狀腺功能判斷的復雜性，尤其合并的甲減和亞臨床甲減可能更易被遺漏。臨床工作中，對合并甲減的患者服用二甲雙胍與L-T4，應注意考慮二甲雙胍降低TSH的作用，以免影響治療。有部分學者就建議，對于2型糖尿病伴甲減的患者，使用二甲雙胍后6～12個月應當及時評估甲狀腺功能[4]。

結 語

過去十年來二甲雙胍的廣泛應用和研究意外發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可影響甲狀腺及相關疾病。它不僅可降低TSH水平，而且不影響甲狀腺激素水平，故不會導致甲狀腺功能亢進。二甲雙胍還可縮小甲狀腺良性結節(jié)體積，減少甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病風險，甚至協(xié)同增強化療藥物敏感性。因此，二甲雙胍很可能在治療甲狀腺疾病方面發(fā)揮重要作用。但是，二甲雙胍在合并TSH升高的代謝綜合征、甲狀腺良惡性結節(jié)中治療及術后抑制治療中的作用仍缺乏有效證據(jù)，對上述相關作用的機制亦尚未明確。未來還需更多證據(jù)來揭示故事的謎底，臨床醫(yī)師在應用過程中需大膽嘗試、謹慎權衡。

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