免疫抑制劑在甲狀腺相關(guān)眼病治療中的療效和安全性評價(jià)

貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科 王睿 時(shí)立新

時(shí)立新 貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科教授，博士生導(dǎo)師，科主任?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會常務(wù)委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會常委，貴州省內(nèi)分泌暨糖尿病分會主任委員，《中華內(nèi)科雜志》、《中華內(nèi)分泌代謝雜志》和《中華糖尿病雜志》編委。

引 言

甲狀腺相關(guān)眼病(T h y r o i d associated ophthalm opathy, TAO)是一種累及眼眶組織的自身免疫炎癥，少數(shù)也可見于慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴甲狀腺功能正常或減退的患者。浸潤性突眼表現(xiàn)為眼球突出，球結(jié)膜充血，流淚、畏光、眼球運(yùn)動障礙、眼瞼閉合不全、復(fù)視、視力下降等。臨床上采用CAS評分評估TAO的活動性：①自發(fā)性的眼球后疼痛；②眼球運(yùn)動時(shí)疼痛；③眼瞼充血；④眼瞼紅斑；⑤結(jié)膜充血；⑥球結(jié)膜水腫；⑦淚埠腫脹，以上每項(xiàng)各一分，評分≥3分提示為活動性突眼[1]。TAO治療主要是糖皮質(zhì)激素、眼眶放射和手術(shù)減壓治療。由于常規(guī)治療方法的局限性，仍有部分患者未能獲得更好的療效。近年來，針對TAO發(fā)病機(jī)制的免疫抑制治療越來越受到關(guān)注。本文就TAO的發(fā)病機(jī)制及常用的免疫抑制劑在甲狀腺相關(guān)眼病治療中的療效和安全性進(jìn)行評價(jià)。

甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)病機(jī)制

TAO確切的發(fā)病機(jī)制不清。較多的研究證實(shí)TAO是一種器官特異性自身免疫性疾病，是遺傳、環(huán)境因素及細(xì)胞免疫和體液免疫共同作用的結(jié)果。大量研究認(rèn)為，TSH受體抗體參與了甲亢發(fā)生的自身免疫過程，TSH受體不僅僅作為免疫靶體在甲狀腺濾泡上表達(dá)，在眼眶成纖維細(xì)胞上也表達(dá)[2]。目前，針對眼眶成纖維細(xì)胞研究較多，認(rèn)為其是TAO自身免疫的主要靶細(xì)胞，Gillespie等[3]測定31例TAO患者和19例健康對照者外周血纖維細(xì)胞，確定纖維細(xì)胞表面上TSH受體的功能和數(shù)量，驗(yàn)證與TSHR結(jié)合后炎癥因子釋放的情況，同時(shí)比較TAO患者血液循環(huán)中表面有TSH受體的細(xì)胞與眼部有TSH受體的成纖維細(xì)胞的數(shù)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在成纖維細(xì)胞上TSHR受體水平明顯多于眼眶內(nèi)的成纖維細(xì)胞表面上的TSH受體。TAO患者體內(nèi)在眼眶內(nèi)的TSH受體陽性的纖維細(xì)胞較健康對照者明顯增多。這些細(xì)胞產(chǎn)生較多的細(xì)胞因子和趨化因子IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1。由于表面有TSH受體的纖維細(xì)胞在甲亢患者的甲狀腺和眼眶大量浸潤，這些細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，是器官特異性自身免疫和全身免疫相關(guān)聯(lián)的因素。眼眶內(nèi)的成纖維細(xì)胞受到刺激后還可產(chǎn)生親水的透明質(zhì)酸，在眼球后聚集[4]。部分成纖維細(xì)胞受刺激后可分化為脂肪細(xì)胞[5]。以上這些過程，導(dǎo)致了TAO患者眼外肌增大，眼眶的脂肪組織增生，眼球突出。眼眶成纖維細(xì)胞還可表達(dá)胰島素樣生長因子-1受體(hinsu lin like gronth factor，IGF-LR)[6]成纖維細(xì)胞可被體內(nèi)的IgG激活，IGF-1R活性增加，使活性T淋巴細(xì)胞進(jìn)入炎性區(qū)域浸潤[7]。CD40是與T細(xì)胞和B細(xì)胞功能有關(guān)的一種表面抗原。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，纖維細(xì)胞上也有CD40表達(dá)，來源于Graves甲亢患者體內(nèi)的纖維細(xì)胞和眼眶成纖維細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了很高的CD40表達(dá)。TAO患者體內(nèi)也可檢測到很多表達(dá)CD40的纖維細(xì)胞，纖維細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL-8、 MCP-1和RANTES。IL-6表達(dá)又通過Ak t和NF-κB途徑調(diào)節(jié)。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，TAO患者球后組織有大量的單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞浸潤，分泌的細(xì)胞因子和相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)因子可能加速了眼眶和局部的炎癥反應(yīng)還有研究[10]發(fā)現(xiàn)患者眼外肌有大量的免疫細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞浸潤。B細(xì)胞在TAO的發(fā)病機(jī)制中起著激發(fā)和推進(jìn)的作用，是高效的抗原遞呈細(xì)胞，可產(chǎn)生包括IL-6、TNF-a、IL-10等細(xì)胞因子，通過CD40–CD154相互作用激活T淋巴細(xì)胞，使T淋巴細(xì)胞向輔助性T1細(xì)胞(Th1)轉(zhuǎn)換，其產(chǎn)生的細(xì)胞因子在TAO活動期的作用已經(jīng)確認(rèn)。而輔助性T2細(xì)胞(Th2)通過IL-4、IL-5和IL-10的表達(dá)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)在TAO穩(wěn)定期的作用也已證實(shí)。TAO患者眼外肌及脂肪組織內(nèi)檢測到大量的細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10[11]，在外周血中也檢測到甲亢患者血液中IL-6和IL-6R 濃度均增高，活動性TAO患者體內(nèi)濃度更高[12]。相比正常人，TAO患者血清中可溶性IL-2R、IL-6、IL-6R、TNF-αRI, II和sCD30也有明顯升高[13]，IL-17也有顯著升高[14]。Paw low ski等[15]研究輕度到重度甲狀腺相關(guān)眼病眼部組織中FGF-β、TGF-β和COX2(inflamm atory cyclooxygenase)的表達(dá)，免疫細(xì)胞在眼部組織浸潤的情況。分析17例重度眼病和9例輕度眼病患者的眼部組織，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞及CD4 T淋巴細(xì)胞在活動性突眼及重度突眼患者的眶部組織浸潤FGF-β和TGF-β表達(dá)可能與組織重新塑性、纖維化相關(guān)。

免疫抑制劑治療甲狀腺相關(guān)眼病的療效及不良反應(yīng)

臨床上用于TAO的免疫抑制劑有糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素A等。國際上報(bào)道用于TAO的新的免疫抑制劑還有依那西普、阿達(dá)木單抗、托珠單抗、英夫利西單抗、美羅華(利妥昔單抗)以及硒等[16]。

1. 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素目前仍為公認(rèn)的有效治療TAO方法之一，主要機(jī)制是抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的功能，阻止中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞在炎癥部位聚集，抑制細(xì)胞因子釋放，從而抑制免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。還可減少活化的眼眶成纖維細(xì)胞合成和釋放葡萄糖胺聚糖，一般采用口服、局部注射或靜脈注射治療方式。傳統(tǒng)的口服糖皮質(zhì)激素治療TAO，采用大劑量長期給藥方式，每日口服60～80m g強(qiáng)的松，病情好轉(zhuǎn)后規(guī)律減量至維持劑量，維持至少7個(gè)月；Beleslin等[17]針對50例中重度TAO患者采取靜脈滴注后口服糖尿病皮質(zhì)相結(jié)合的治療方法，先給予500m g甲強(qiáng)龍靜脈滴注治療3d后，改為醋酸潑尼松5個(gè)月，總劑量10.2g，每月評估不良反應(yīng)。治療后臨床癥狀明顯改善，CAS評分由4.5降至2分。治療后6個(gè)月隨訪，32例患者有2例復(fù)發(fā)，得出靜脈聯(lián)用口服糖皮質(zhì)激素治療TAO效果顯著，不良反應(yīng)較小。糖皮質(zhì)激素靜脈注射方案較多，目前治療普遍采用甲強(qiáng)龍每周靜脈注射1次，共12周療程，前6周為每周500m g，后6周為每周250m g[18]。不同靜脈輸注甲強(qiáng)龍的劑量，顯示出不同的效果。EUGOGO一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲的研究[19]，159例中重度活動性TAO患者，分別給予甲強(qiáng)龍持續(xù)靜滴12周，累計(jì)劑量2.25g、4.98g和7.47g治療。結(jié)果顯示，甲強(qiáng)龍累計(jì)治療總劑量達(dá)到7.5g，較低的累計(jì)治療總劑量2.25～5g的方案相比，顯示出更好的療效，但是相應(yīng)的不良反應(yīng)也增多。臨床研究顯示，靜脈滴注甲強(qiáng)龍較口服糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)小。甲強(qiáng)龍的不良反應(yīng)表現(xiàn)為血壓升高，一般較輕，可自行緩解，無需特殊治療；但也有因嚴(yán)重的高血壓誘發(fā)心肌梗死和急性心力衰竭的報(bào)告。糖皮質(zhì)激素治療周期的累積毒性越來越多地受到重視，事實(shí)上，使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療(12～16g)引起嚴(yán)重的急性肝損害已有報(bào)道[20]。相比較而言，累積劑量＜8g相對安全。在使用糖皮質(zhì)激素治療TAO時(shí)還必須監(jiān)測血壓、肝功能和血糖[21]。

2. 環(huán)孢霉素

環(huán)孢霉素(cyclospo rine)是最為常用的免疫抑制劑，但至今尚無資料證實(shí)它們的作用優(yōu)于糖皮質(zhì)激素。環(huán)孢霉素是一種真菌性環(huán)形多肽，主要通過抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性，誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞活性，抑制單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌而影響體液免疫和細(xì)胞免疫。對縮小腫大的眼外肌、減少突眼、改善視敏度、降低眼球總積分有一定療效。環(huán)磷酰胺初始劑量7.5m g/kg，療效較口服強(qiáng)的松差，但與較小劑量的強(qiáng)的松聯(lián)用對單獨(dú)使用二者無效的TAO患者，超過一半有治療效果[9]。目前，盡管單獨(dú)使用環(huán)孢霉素治療GO的效果不如單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素，但有研究顯示，口服強(qiáng)的松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療較單獨(dú)使用強(qiáng)的松治療有效，能明顯改善突眼癥狀，且減少復(fù)發(fā)率。環(huán)磷酰胺治療自身免疫性疾病劑量偏低，一般初始劑量不超過5mg/kg，維持劑量一般在2～3mg/kg，如果糖皮質(zhì)激素治療失敗，環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松20m g/d口服治療TAO是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。目前暫時(shí)沒有環(huán)磷酰胺與靜脈糖皮質(zhì)激素合用的研究，但是二者聯(lián)用仍然需要隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)來驗(yàn)證有效性和安全性。環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)主要是肺炎、腎功能衰竭、高血壓等。Gürdal等[22]為了評估0.05%環(huán)孢素滴眼液治療TAO患者干眼等癥狀的療效，進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性臨床研究，12例TAO患者每日滴2次，持續(xù)2月后顯示出了較好的治療效果，同時(shí)阻止結(jié)膜上皮細(xì)胞凋亡以及結(jié)膜上皮細(xì)胞MMP-9的表達(dá)。

3. 抗細(xì)胞因子治療

用于TAO的抗細(xì)胞因子的藥物主要有依那西普(Etanercep t)、英夫利西單抗(in flixim ab)、阿達(dá)木單抗(Adalim um ab)和托珠單抗(Tocilizum ab)。英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗和依那西普都是是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的抑制劑，可與TNF高效特異性結(jié)合，并且可阻斷TNF與與細(xì)胞表面的TNF受體結(jié)合。臨床用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。由于腫瘤壞死因子-α在甲狀腺相關(guān)眼病中起著重要作用，Paridaens等[23]對10例中、重度TAO患者給予依那西普治療后進(jìn)行臨床活動度評分，發(fā)現(xiàn)患者眼病嚴(yán)重度均有改善，但有3例患者停藥后2～6周出現(xiàn)眼周炎癥復(fù)發(fā)。總得來說，患者對依那西普治療耐受性好，短期治療未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。托珠單抗是一種IL-6受體阻斷劑，IL-6也是TAO發(fā)病機(jī)制之一。Perez-Moreiras等[24]用托珠單抗治療對靜脈輸注糖皮質(zhì)激素治療無效的TAO患者進(jìn)行研究，該研究選擇使用糖皮質(zhì)激素治療無效的18例臨床活動性評分≥4分的TAO患者，給予托珠單抗治療，每4周后評估視力、突眼度、CAS評分以及不良反應(yīng)等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CAS評分顯著下降(5.89±1.41)分；13例患者的突眼度較治療前減小(3.92±1.54)mm；15例患者眼球活動度明顯改善，13例突眼患者有7例改善癥狀，隨訪沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。該研究得出結(jié)論，靜脈輸注托珠單抗對糖皮質(zhì)激素治療無效的TAO患者治療有效。

4. B細(xì)胞靶向治療

利妥昔單抗(Rituxim ab，RTX)是一種以B細(xì)胞上的CD20抗原為靶向的單克隆抗體，是國際上目前研究最多的治療TAO的免疫抑制劑之一。CD20是存在于成熟和未成熟的B淋巴細(xì)胞上的一種跨膜蛋白[25]。RTX與CD20抗原結(jié)合后阻斷B細(xì)胞的活化和分化，從而清除B細(xì)胞，抑制B細(xì)胞的抗原呈遞作用和細(xì)胞因子的生成[26]。利妥昔單抗最初用于B細(xì)胞淋巴瘤，隨后用于自身免疫性疾病，既然Graves甲亢和TAO與自身免疫密切相關(guān)，于是，Hasselbalch等[27]提出了RTX治療甲亢的觀點(diǎn)。研究表明，RTX 可以降低Graves甲亢患者體內(nèi)TSH受體抗體水平[28]。目前越來越多的研究表明，RTX治療TAO有效。Fassi等[29]研究了兩例婦女甲狀腺功能正常的TAO患者，在接受了糖皮質(zhì)激素和球后放射治療無明顯效果后使用RTX治療8個(gè)月，1例患者的CAS評分由6分降到1分，另一例患者則由5分降至1分，軟組織改變和眼睛活動度均明顯改善。治療1個(gè)月后達(dá)到最佳治療效果，在沒有其他治療的情況下維持了1年。Salvi等[30]分析了9例經(jīng)過RTX治療7個(gè)月后活動性TAO患者，發(fā)現(xiàn)CAS評分由平均4.7分降至1.8分，軟組織炎癥下降和視力改善，這種情況在治療后1月最為明顯，作用至少可以持續(xù)1年。Khanna等[31]也報(bào)道了對糖皮質(zhì)激素治療無效的6例重度活動性TAO患者，發(fā)現(xiàn)RTX對重度的活動性突眼治療起效快，維持時(shí)間長?；颊叩腃AS評分在治療8周后由5.3分降至1.8分。4例合并視神經(jīng)病變的患者在治療4周后視力得到明顯改善，2個(gè)月后恢復(fù)到發(fā)病前水平。雖然以上三個(gè)研究只納入了17個(gè)甲狀腺相關(guān)眼病的患者，但是均為嚴(yán)重的而且處于活動期，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無效后給予RTX治療后得到明顯改善。相比較以上成功治療的病例，也有病案報(bào)告1例對糖皮質(zhì)激素治療無效的患者使用RTX治療失敗[32]。與早期RTX治療的較少的病案報(bào)告不同，Salvi[33]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照的試驗(yàn)，比較RTX與甲強(qiáng)龍治療中重度活動性TAO的療效。32例患者隨機(jī)分配，其中1組接受靜脈注射甲強(qiáng)龍治療(7.5g)或RTX(2000m g或500m g)。治療24周后，RTX治療100%緩解，而甲強(qiáng)龍緩解率69%。該臨床試驗(yàn)顯示，低劑量的RTX較甲強(qiáng)龍療效更好。有報(bào)道表明，1例對糖皮質(zhì)激素治療不敏感的活動期甲狀腺相關(guān)眼病患者，換成RTX治療，顯著改善了眼征，在3個(gè)月內(nèi)臨床活動性評分由5分降至2分，但患者外周血B細(xì)胞顯著減少，甲狀腺功能亢進(jìn)癥以及TRAb水平亦沒有明顯改善。最后，患者行甲狀腺全切術(shù)，在甲狀腺腺體組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)很少的B細(xì)胞?；颊叩募谞钕傧嚓P(guān)眼病處于穩(wěn)定狀態(tài)。由此得出結(jié)論，RTX不是通過甲狀腺組織的淋巴細(xì)胞減少以及降低TRAb水平來緩解甲狀腺眼病的癥狀和體征的[34]。Salvi等[33]觀察到輸注RTX后較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)是眼部腫脹和視力下降，但癥狀在輸注100m g氫化可的松后3h后得到緩解。比較常見的不良反應(yīng)是初次輸注RTX后出現(xiàn)咽癢鼻塞等癥，減慢輸液速度后即可緩解。RTX的不良反應(yīng)還包括低血壓、心動過緩、發(fā)熱、尿道感染等[35]。RTX適用于嚴(yán)重的TAO患者，應(yīng)對疾病治療的必須性和疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行綜合評價(jià)，然后決定是否使用RTX治療。

5. 硒制劑

有研究證實(shí)，硒缺乏與自身免疫性甲狀腺疾病及甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)生密切相關(guān)，且多項(xiàng)研究證實(shí)硒干預(yù)自身免疫性甲狀腺疾病療效肯定。硒代半胱氨酸是具有解毒功能的谷胱甘肽過氧化物酶家族中必需的組成成分，可以促進(jìn)甲狀腺外3-碘甲腺原氨酸的合成，硒缺乏，會嚴(yán)重影響自由基生成，T4向T3轉(zhuǎn)換以及甲狀腺自身免疫的過程[36]。Marcocci[37]等在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究中，將159例輕度TAO患者隨機(jī)分為3組，一組給予硒治療，每次100μg，每日2次；另一組給予己酮可可堿治療，每次600m g，每日2次；最后一組給予安慰劑，每日2次。治療持續(xù)6個(gè)月。停藥6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)硒治療組生活質(zhì)量提高，CAS評分較其他兩個(gè)組明顯降低，且未見明顯不良反應(yīng)。停藥后12個(gè)月評估與停藥6個(gè)月時(shí)相似。

小 結(jié)

目前大量研究均表明，糖皮質(zhì)激素治療仍為有效的TAO治療的首選方案，中、重度TAO患者使用糖皮質(zhì)激素?zé)o效后才考慮使用其他的免疫抑制劑治療，硒制劑可用于輕度TAO患者。目前臨床上使用的新的免疫抑制劑大多也僅限于針對糖皮質(zhì)激素治療無效后的患者。在小樣本的治療中，新的免疫抑制劑顯現(xiàn)出了較好的療效和較小的不良反應(yīng)，但是由于對TAO治療研究樣本量小，且治療價(jià)格昂貴，遠(yuǎn)期的安全性、量效比、有效劑量等有待于大量的前瞻性、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證及評估。

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