腫瘤靶向納米遞釋系統(tǒng)存在問(wèn)題的分析

·綜述·

腫瘤靶向納米遞釋系統(tǒng)存在問(wèn)題的分析

李文清,鄒豪,鐘延強(qiáng) (第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，上海 200433)

[摘要]目的 探究目前腫瘤靶向納米遞釋系統(tǒng)存在的問(wèn)題。方法在全面搜集查閱有關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)腫瘤靶向納米遞釋系統(tǒng)研究現(xiàn)狀進(jìn)行歸納整理。結(jié)果從3個(gè)方面對(duì)腫瘤靶向納米遞釋系統(tǒng)存在的問(wèn)題以及新的發(fā)展趨勢(shì)提出建議與對(duì)策。結(jié)論要在研究中取得突破，需要對(duì)人體生理學(xué)及腫瘤生物學(xué)進(jìn)行深入研究，并在現(xiàn)有的給藥策略和實(shí)驗(yàn)方法等方面進(jìn)行調(diào)整。

[關(guān)鍵詞]腫瘤靶向；納米遞釋系統(tǒng)；主動(dòng)靶向；PEG化

[作者簡(jiǎn)介]李文清，碩士研究生.Tel：(021)81871288，E-mail:lwqlpp@163.com

[通訊作者]鐘延強(qiáng)，教授.研究方向：藥劑學(xué)研究.Tel：(021)81871285；E-mail:yqzhong@smmu.edu.cn

[中圖分類號(hào)]R943.42[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.02.003

[收稿日期]2014-01-14[修回日期]2014-09-23

Analysis of problems on tumor-targeting drug delivery system

LI Wenqing，ZOU Hao，ZHONG Yanqiang(Department of Pharmaceutics，School of Pharmacy，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China)

Abstract[]ObjectiveTo analyze the current problems on tumor-targeting nanoparticle drug delivery system.MethodsRecent researches of tumor-targeting nanoparticle drug delivery system were collected, read and summarized.ResultsThree research fields on tumor-targeting nanoparticle drug delivery system were reviewed in this article.ConclusionNot only a deeper understanding of the human physiology and tumor biology, but changes in strategies and experimental methods are needed to make new achievements on nanoparticle drug delivery system.

[Key words]tumor-targeting; nanoparticle drug delivery system; active targeting; PEGylation

1腫瘤靶向納米給藥系統(tǒng)簡(jiǎn)介

20世紀(jì)60年代至今，對(duì)藥物控釋系統(tǒng)的研究已經(jīng)獲得了較大進(jìn)展，其中，腫瘤的靶向給藥系統(tǒng)成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。隨著納米技術(shù)的發(fā)展和不斷成熟，眾多納米級(jí)載體應(yīng)用于腫瘤靶向給藥，如脂質(zhì)體、納米乳、高分子膠束、樹枝狀聚合物等。納米給藥系統(tǒng)(nanoparticle drug delivery system，NDDS)是藥物與藥用輔料形成的分散相粒徑為1～1 000 nm的藥物輸送系統(tǒng)。傳統(tǒng)藥物在體內(nèi)主要以游離分子態(tài)被吸收，而納米給藥系統(tǒng)除了傳統(tǒng)分子態(tài)吸收之外，相當(dāng)一部分藥物會(huì)以納米聚集態(tài)形式被吸收。納米粒子在腫瘤的靶向給藥中的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在以下幾方面：①靶向作用強(qiáng)。實(shí)體瘤的增強(qiáng)滲透阻滯效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect，EPR effect)稱為EPR效應(yīng)。EPR效應(yīng)促進(jìn)了大分子類物質(zhì)在腫瘤組織的選擇性分布，提高藥效并減少副作用，可以說(shuō)腫瘤的納米靶向給藥系統(tǒng)就是以EPR效應(yīng)為基石的。在正常組織的血管中，2個(gè)內(nèi)壁細(xì)胞之間的距離約為2 nm，而在腫瘤血管中，2個(gè)內(nèi)壁細(xì)胞之間的距離為100～150 nm，這種結(jié)構(gòu)特征導(dǎo)致了腫瘤組織具備EPR效應(yīng)?？鼓[瘤納米粒的粒徑一般為10～150 nm，具有超強(qiáng)的滲透力，可以滲透入腫瘤組織并產(chǎn)生蓄積，對(duì)于腫瘤多藥耐藥(multi-drug resistance，MDR)有一定意義，這是納米粒在抗腫瘤治療中最突出的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，研究人員對(duì)抗腫瘤納米粒的主動(dòng)靶向修飾開展了大量研究，包括受體介導(dǎo)類(葉酸、黃素單核苷酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白等)、多肽類(RGD肽、K237肽等)、糖類(肝磷脂、透明質(zhì)酸)以及抗體類(單鏈抗體片段、單克隆抗體AMG 655)等。②腫瘤靶向納米載體均采用具有生物適應(yīng)性及可生物降解的材料，如聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、殼聚糖、腦磷脂等，它們進(jìn)入體內(nèi)后不會(huì)引起機(jī)體免疫反應(yīng)并且能生物降解，對(duì)人體的毒副作用很低；但由于普通納米粒易被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(mononuclear phagocyte system，MPS)清除，且包裹率并不理想，直接導(dǎo)致了長(zhǎng)循環(huán)納米粒的出現(xiàn)。長(zhǎng)循環(huán)納米粒性能更為穩(wěn)定，循環(huán)半衰期更長(zhǎng)，可在腫瘤部位富集。最常用的聚合物包膜是聚乙二醇(PEG)，利用PEG對(duì)納米粒子進(jìn)行表面修飾，可減少M(fèi)PS的吸收，增加在血液中的滯留時(shí)間。③通過(guò)控制納米粒的粒徑可控制藥物的釋放，粒徑小的納米粒釋放較快，粒徑較大的則釋放較慢。④增加難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度。⑤可改變藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，延長(zhǎng)某些藥物的半衰期；⑥納米粒表面積大，載藥量較高。

然而，納米給藥系統(tǒng)尚存在一些問(wèn)題，目前還未完全達(dá)到研究人員期望的效果，本綜述從主動(dòng)靶向效果欠佳、PEG化納米粒存在的問(wèn)題和腫瘤微環(huán)境復(fù)雜3個(gè)方面，闡述納米給藥系統(tǒng)面臨的問(wèn)題和針對(duì)這些問(wèn)題取得的最新研究進(jìn)展。

2主動(dòng)靶向效果欠佳

腫瘤細(xì)胞與正常組織的生理狀態(tài)有很大差異，利用這些差異對(duì)納米粒材料或者表面進(jìn)行特定修飾，使納米?？膳c腫瘤組織或細(xì)胞實(shí)現(xiàn)特異性結(jié)合，這就是主動(dòng)靶向的納米制劑。目前常用的主動(dòng)靶向納米制劑包括受體介導(dǎo)類、抗體類、多肽類等。經(jīng)過(guò)主動(dòng)靶向修飾過(guò)的納米粒更加智能且靶向性更強(qiáng)，然而其靶向效果卻未能達(dá)到我們的預(yù)期。

2.1腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致主動(dòng)靶向難以實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向的納米制劑一個(gè)很重要的分支就是在納米粒表面連接配體，通過(guò)配體與腫瘤細(xì)胞表面特定受體的特異性結(jié)合實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向。但是，癌癥是一系列高度異質(zhì)化的病癥的集合，不可能用某一種癌癥代表全部癌癥。例如，在乳腺癌細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)葉酸受體的過(guò)表達(dá)現(xiàn)象[1]，我們可以在納米粒上連接葉酸受體的配體來(lái)實(shí)現(xiàn)乳腺癌的靶向治療，而在肝癌細(xì)胞中則會(huì)出現(xiàn)FAT10蛋白的過(guò)表達(dá)現(xiàn)象[2]，此時(shí)再使用對(duì)乳腺癌細(xì)胞有靶向性的葉酸受體納米粒，其靶向治療效果就未必理想。因此，一種配體往往只能針對(duì)某一類腫瘤具備靶向特征。具體到某種特定癌癥來(lái)說(shuō)，個(gè)體間的差異也是巨大的。即使在同一患者體內(nèi)，癌細(xì)胞在不同階段也會(huì)表現(xiàn)出不同的生理特征[3]。因此，癌細(xì)胞的受體在密度或結(jié)構(gòu)上也具有高度特異性。這就是為什么說(shuō)腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)的識(shí)別僅僅實(shí)現(xiàn)了靶向治療的第一步，并不意味著由此推斷它可以對(duì)癌癥產(chǎn)生療效。

Lu[4]的實(shí)驗(yàn)表明，納米粒表面的配體可以促進(jìn)受體介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用，可以有效地將納米粒運(yùn)輸至距腫瘤脈管系統(tǒng)40～50 μm(3～5層細(xì)胞)的外圍。這預(yù)示著用配體修飾的納米?？赏ㄟ^(guò)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用到達(dá)腫瘤核心。

2.2腫瘤組織特異性靶向差——過(guò)表達(dá)是個(gè)相對(duì)概念由于納米粒本身沒(méi)有任何動(dòng)力，那么要實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送，還需依賴靶點(diǎn)附近的血液循環(huán)[5]。可以說(shuō)，藥物在腫瘤部位的蓄積是以血液循環(huán)為基礎(chǔ)的。如果腫瘤部位沒(méi)有良好的血液循環(huán)，連接配體的納米粒對(duì)于腫瘤的靶向治療效果也勢(shì)必受到影響。另外很重要的一點(diǎn)是，在機(jī)體內(nèi)，腫瘤細(xì)胞比起正常組織細(xì)胞來(lái)說(shuō)數(shù)量很少，而由于正常組織細(xì)胞中也可能出現(xiàn)相應(yīng)受體的表達(dá)現(xiàn)象，那么或許很大一部分連接配體的納米粒會(huì)被正常組織細(xì)胞所攝取，造成藥物的浪費(fèi)以及較為嚴(yán)重的副作用。葉酸是細(xì)胞分裂增殖所需的重要原料，所以在細(xì)胞分裂增殖活動(dòng)旺盛的腫瘤組織中會(huì)出現(xiàn)葉酸受體的高表達(dá)現(xiàn)象。但是，Yoo[6]的研究表明，葉酸偶聯(lián)的PLGA納米粒的藥動(dòng)學(xué)及生物消除率與膠束對(duì)照組相比并未見(jiàn)顯著性差異，筆者認(rèn)為可能是由于肝作為過(guò)量葉酸的主要儲(chǔ)存器官，攝取了大部分的偶聯(lián)了葉酸的納米粒。

另外，其他一些用于納米粒表面修飾的配體也不同程度存在靶向性不足的缺點(diǎn)。如Chung等[7]合成了以肝素衍生物為配體的納米粒，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)腫瘤細(xì)胞攝取增加，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)靶向性明顯改善。Kirportin等[8]描述的一個(gè)例子指出，靶向脂質(zhì)體上的配體與靶向性并無(wú)相關(guān)。與對(duì)照組(非靶向)相比，免疫脂質(zhì)體上的單克隆抗體(抗HER2)的存在并沒(méi)有顯著增加它們?cè)谀[瘤部位的蓄積。實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)照組和免疫脂質(zhì)體的藥動(dòng)學(xué)幾乎相同。最近Rooy[9]的研究也表明，許多連接了腦靶向配體的脂質(zhì)體并沒(méi)有在體內(nèi)真正實(shí)現(xiàn)腦靶向作用。設(shè)計(jì)納米給藥系統(tǒng)的目的是將腫瘤組織中的藥物濃度最大化。因此，細(xì)胞攝取得越快越好。受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用(受體特異性)與胞飲作用(無(wú)特異性)之間的比較性研究已經(jīng)表明前者明顯比后者速率更快，效率也更高[10]。但是，受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用是可飽和的，所以一旦受體出現(xiàn)飽和，內(nèi)吞作用的效率勢(shì)必會(huì)降低。另外，受體再循環(huán)速度的快慢能影響藥物的攝取效率。腫瘤組織內(nèi)葉酸受體的循環(huán)時(shí)間在6～20 h不等，取決于腫瘤細(xì)胞的類型[11]。因此，如何在臨床用藥時(shí)確定合適的給藥劑量和給藥間隔將會(huì)是一個(gè)需要考察多方面因素的復(fù)雜工作。

3PEG化納米粒存在的問(wèn)題

PEG是常用親水性修飾材料，其免疫原性和抗原性極低，且通過(guò)FDA認(rèn)可作為人體內(nèi)使用的聚合物，已被廣泛研究和使用。研究發(fā)現(xiàn)，用PEG對(duì)納米粒進(jìn)行表面修飾后，PEG長(zhǎng)鏈的柔韌性使納米粒的空間結(jié)構(gòu)時(shí)刻發(fā)生著變化，而使巨噬細(xì)胞難以對(duì)其產(chǎn)生有效識(shí)別，從而避免了MPS的吸收和血漿蛋白的調(diào)理作用，增加了在血液中的循環(huán)時(shí)間，有利于順利到達(dá)靶位。PEG化是近年來(lái)較常用的納米粒表面修飾方法，然而這種方法也有其局限性。

3.1體內(nèi)藥物滲漏嚴(yán)重目前對(duì)于納米給藥系統(tǒng)的研究希望獲得這樣的預(yù)期結(jié)果：納米粒中包載的藥物只有在納米粒隨血液循環(huán)到達(dá)靶點(diǎn)之后才會(huì)釋放。但實(shí)驗(yàn)證實(shí)，納米粒中包載的藥物在靜脈注射之后就立即釋放。Smet[12]的研究顯示，PEG化的脂質(zhì)體包載的多柔比星在靜脈注射后的消除速度比脂質(zhì)體載體本身要快得多。3 h之后，血液中只殘留注射藥物總量的10%左右，而此時(shí)脂質(zhì)體尚存約50%。藥物比納米粒消除得更快，這是PEG化納米粒面臨的一個(gè)較為棘手的問(wèn)題?；蛟S我們選用脂溶性藥物會(huì)不太容易泄漏，但這會(huì)大大限制PEG化納米粒的適用范圍。如果納米粒包載的藥物在到達(dá)腫瘤靶點(diǎn)前就發(fā)生了滲漏，那么即使通過(guò)PEG化等方式延長(zhǎng)納米粒的滯留時(shí)間，給藥效果也未必像預(yù)期一樣。況且在給藥24 h之后，血液中的PEG化納米粒含量已經(jīng)遠(yuǎn)小于注射總量的10%，這已經(jīng)比我們預(yù)期的濃度降低了很多。然而，聚合物膠束也存在體內(nèi)滲漏現(xiàn)象，Chen[13，14]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，由于膠束與血液組分的相互作用，膠束中包載的藥物也是在靜注15 min之后就釋放了。

另外，藥物滲漏會(huì)導(dǎo)致一部分空白納米粒被腫瘤組織通過(guò)EPR效應(yīng)攝取，而這些空白納米粒在腫瘤處的蓄積會(huì)持續(xù)數(shù)日，它們像屏障一樣，將進(jìn)一步影響到載藥納米粒的攝取，給靶向給藥帶來(lái)困難。

要解決體內(nèi)藥物滲漏的問(wèn)題，可選用其他的納米粒優(yōu)化方式來(lái)減少藥物的提前釋放。最近關(guān)于聚合物膠粒的研究[15]表明，只要包載的藥物與聚合物膠粒的外殼或者核心進(jìn)行交聯(lián)，藥物就可等到納米粒被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞之后才釋放。該實(shí)驗(yàn)指出，由于EPR效應(yīng)以及納米?？梢栽谘褐虚L(zhǎng)期穩(wěn)定循環(huán)的優(yōu)點(diǎn)，交聯(lián)膠束(DTX-SSCLM)與非交聯(lián)的膠束(DTX-NCLM)相比表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤特異性和控釋性。從該實(shí)驗(yàn)的結(jié)論我們可以預(yù)見(jiàn)，藥物與載體的交聯(lián)是有效提高納米粒的抗腫瘤療效的一種方法。

3.2加速血液消除PEG化納米粒面臨的另一問(wèn)題在于脾臟誘導(dǎo)下的加速血液消除(accelerated blood clearance,ABC)。研究表明，PEG化的納米粒在體內(nèi)可以滯留更久，但在Ishida[16]的多劑量給藥實(shí)驗(yàn)中，由于脾臟的免疫反應(yīng)，抗PEG的免疫球蛋白M被誘導(dǎo)產(chǎn)生，第二次給藥之后納米粒的穩(wěn)定性會(huì)受到影響，體內(nèi)滯留時(shí)間明顯縮短。Lu[17]的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，PEG化的CBSA-NP在多劑量給藥中會(huì)出現(xiàn)ABC現(xiàn)象。隨著納米粒PEG化誘導(dǎo)產(chǎn)生ABC現(xiàn)象的機(jī)制被進(jìn)一步闡明，相信我們會(huì)找到合適的應(yīng)對(duì)措施來(lái)確保納米粒的穩(wěn)定性，比如在PEG化過(guò)程中使用新的聚合物結(jié)構(gòu)，如支鏈的PEG和含PEG的嵌段共聚物等[18]。

4腫瘤微環(huán)境不利于納米粒攝取

靶向給藥的最終目的是實(shí)現(xiàn)器官和細(xì)胞的雙重靶向。除非納米粒被直接注射到靶細(xì)胞，否則細(xì)胞靶向只有在成功進(jìn)行器官靶向之后才能實(shí)現(xiàn)。因此，對(duì)器官靶向的研究更為重要。然而，器官靶向之后的藥物遞釋仍存在重重阻力。

4.1腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)致密腫瘤微環(huán)境跟正常組織的細(xì)胞外基質(zhì)有很大差異。眾所周知，腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抗藥性，這與腫瘤周圍的細(xì)胞外基質(zhì)以及它的再生性有關(guān)[19]。比起正常組織，腫瘤微環(huán)境有更為稠密的細(xì)胞外基質(zhì)，這導(dǎo)致藥物的滲透更加困難。靶向給藥另一個(gè)需要考慮的因素是細(xì)胞堆積密度，Grantab[20]在實(shí)驗(yàn)中使用了不同細(xì)胞堆積密度的癌細(xì)胞來(lái)組成多細(xì)胞層，并通過(guò)4種抗癌藥物(紫杉醇、多柔比星、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶)滲透過(guò)多細(xì)胞層的難易來(lái)衡量細(xì)胞堆積密度的大小。結(jié)果表明，即便對(duì)小分子藥物來(lái)說(shuō)，緊密堆積的上皮細(xì)胞也比松散堆積的球形細(xì)胞更加難以滲透。那么，比藥物分子大得多的納米粒要擴(kuò)散穿透腫瘤微環(huán)境以及緊密堆積的腫瘤細(xì)胞，其難度可想而知。

4.2腫瘤間質(zhì)液壓高腫瘤間質(zhì)液壓的提升以及異常的細(xì)胞堆積密度會(huì)造成藥物運(yùn)輸障礙，這使靶向給藥的難度進(jìn)一步增大[21，22]。固體瘤的間質(zhì)液壓較高，在腫瘤外圍急劇減小。盡管機(jī)制沒(méi)有被完全闡明，我們認(rèn)為間質(zhì)液壓的升高是由血管瘤的異常特性導(dǎo)致的：血管通透性較高以及正常淋巴管較少。間質(zhì)液壓的升高減少了有效藥物的滲透，隨之帶來(lái)的腫瘤外層間質(zhì)液放射狀的外滲進(jìn)一步降低了藥物濃度。兩者直接導(dǎo)致了輸送到腫瘤內(nèi)部的藥物不足，并限制了藥物滲透出腫瘤部位。

因此，腫瘤間質(zhì)液壓的升高使腫瘤間隙的藥物遞釋主要靠擴(kuò)散進(jìn)行。但膠原蛋白及膠原纖維組織含量越高，有效藥物含量就越低。并且，Ramanujan[23]和Alexandrakis[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)指出，由于藥物分子粒徑越大擴(kuò)散就越難，膠束和納米粒的轉(zhuǎn)運(yùn)就被很大程度地限制在腫瘤組織內(nèi)部。

綜上兩點(diǎn)，要成功實(shí)現(xiàn)間質(zhì)內(nèi)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，就必須解決這些代謝動(dòng)力學(xué)問(wèn)題。研究人員已經(jīng)提出了多種方法以促進(jìn)間質(zhì)內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，主要策略包括使用抗血管生成藥物作用于腫瘤血管、使用抗前列腺素生成劑作用于間質(zhì)成纖維細(xì)胞，以及降低細(xì)胞堆積密度等[25]。然而，由于機(jī)體內(nèi)的物質(zhì)吸收、分布、代謝、儲(chǔ)存與轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)雜，如何有效實(shí)現(xiàn)這些策略仍需進(jìn)一步深入細(xì)致的研究。

5展望

納米給藥系統(tǒng)是目前靶向給藥研究的熱點(diǎn)之一。但靶向給藥的實(shí)驗(yàn)不能只使用體外培養(yǎng)的細(xì)胞模型，因?yàn)檫@些模型缺少?gòu)?fù)雜的生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。我們將納米粒直接引入細(xì)胞時(shí)，由于物理性質(zhì)相似，它們之間的相互作用會(huì)變得很容易，納米粒上的配體促進(jìn)了癌細(xì)胞對(duì)納米粒的內(nèi)吞作用，但這并不是筆者期望的靶向給藥。靶向給藥的評(píng)估必須要建立體內(nèi)模型，注入活體內(nèi)的納米粒需要經(jīng)過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的消除以及在體內(nèi)正常組織和腫瘤組織中分布以后，筆者才能進(jìn)行靶向性好壞的評(píng)估。腫瘤異體移植模型是目前研究體內(nèi)分布和靶向給藥最常用的模型，它在保留人體腫瘤生物特性的同時(shí)具有很強(qiáng)的再生性[26]。在腫瘤異體移植模型中，納米?？梢悦黠@增強(qiáng)腫瘤靶向給藥的效果。但實(shí)際上，很大比例的藥物最終還是在正常組織處消除。

與任何其他給藥策略相同，靶向給藥的另一個(gè)挑戰(zhàn)是有效藥物要產(chǎn)生療效必須達(dá)到足夠的釋放速率。真正的靶向給藥系統(tǒng)不僅僅是簡(jiǎn)單的實(shí)現(xiàn)控制釋放，而且要嘗試將大部分藥物釋放到腫瘤組織，要想在研究中獲得突破，我們必須在現(xiàn)有的給藥策略、實(shí)驗(yàn)方法和成功靶向的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等方面進(jìn)行調(diào)整。腫瘤靶向給藥的難點(diǎn)并不在于新類型納米粒的制備。納米粒需要滲透高度復(fù)雜的腫瘤細(xì)胞外間質(zhì)，即使在同一部位、同一階段，這些基質(zhì)在不同患者體內(nèi)的生物、機(jī)械及化學(xué)特性上也不盡相同，這才是研究者目前面臨的真正困難之一。隨著人體生理學(xué)和腫瘤生物學(xué)的進(jìn)一步深入研究，納米靶向給藥系統(tǒng)必定會(huì)有新的發(fā)展。

【參考文獻(xiàn)】

[1]傅劉鵬，徐俊，黃思超，等. 葉酸脂質(zhì)體對(duì)乳腺癌4T1細(xì)胞的體內(nèi)靶向性研究[J].山東醫(yī)藥, 2010,50(7)：23-25.

[2]高蕓，李少一，商雪瑩，等. FAT10過(guò)表達(dá)對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2侵襲及遷移能力的影響[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué), 2013，20(5)：517-520.

[3]Giovanna D, Maurizio D. Contemporary pre-clinical development of anticancer agents-What are the optimal preclinical models?[J].Eur J Cancer,2009,45(16):2768-2781.

[4]Lu W, Xiong C, Zhang R,etal.Receptor-mediated transcytosis: a mechanism for active extravascular transport of nanoparticles in solid tumors[J]. J Control Release,2012, 161(3): 959-966.

[5]Ruenraroengsak P, Cook JM, Florence AT. Nanosystem drug targeting: facing up to complex realities[J].J Control Release, 2010,141(3): 265-276.

[6]Yoo HS,Park TG. Folate receptor targeted biodegradable polymeric doxorubicin micelles[J]. J Control Release, 2004,96(2): 273-283.

[7]Chung YI,Kima JC,Kim YH,etal.The effect of surface functionalization of PLGA nanoparticles by heparin-or chitosan-conjugated Pluronie on tumor targeting[J].J Control Release,2010,143(3):374-382.

[8]Kirpotin DB,Drummond DC, Shao Y,etal. Antibody targeting of long-circulating lipidic nanoparticles does not increase tumor localization but does increase internalization in animal models[J].Cancer Res,2006,66(13): 6732-6740.

[9]Rooy I, Mastrobattista E, Storm G,etal. Comparison of five different targeting ligands to enhance accumulation of liposomes into the brain[J]. J Control Release, 2011,150(1): 30-36.

[10]Bareford LM, Swann PW. Endocytic mechanisms for targeted drug delivery[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2007,59(8) :748-758.

[11]Paulos CM,Reddy JA, Leamon CP,etal. Ligand binding and kinetics of folate receptor recyclinginvivo: impact on receptor-mediated drug delivery[J]. Mol Pharmacol, 2004,66(6): 1406-1414.

[12]Smet M, Heijman E, Langereis S,etal. Magnetic resonance imaging of high intensity focused ultrasound mediated drug delivery from temperature-sensitive liposomes: aninvivoproof of concept study[J].J Control Release, 2011,150(1): 102-110.

[13]Chen H, Kim S, He W,etal. Fast release of lipophilic agents from circulating PEG-PDLLA micelles revealed by in vivo Forster resonance energy transfer imaging[J]. Langmuir, 2008,24(10): 5213-5217.

[14]Chen H, Kim S, Li L,etal. Release of hydrophobic molecules from polymer micelles into cell membranes revealed by Forster resonance energy transfer imaging[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2008,105(18): 6596-6601.

[15]Koo AN, Min KH, Lee HJ,etal.Tumor accumulation and antitumor efficacy of docetaxel-loaded core-shell-corona micelles with shell-specific redox-responsive cross-links[J]. Biomaterials, 2012,33(5): 1489-1499.

[16]Ishida T, Ichihara M, Wang X,etal. Spleen plays an important role in the induction of accelerated blood clearance of PEGylated liposomes[J]. J Control Release, 2006,115(3): 243-250.

[17]Lu W,Wan J,She Z,etal.Brain delivery property and accelerated blood clearance of cationic albumin conjugated pegylated nanoparticle[J].J Control Release,2007,118(1):38-53.

[18]Park K. To PEGylate or not to PEGylate, that is not the question[J]. J Control Release, 2010,142(2): 147-148.

[19]Cukierman E, Khan DR. The benefits and challenges associated with the use of drug delivery systems in cancer therapy[J]. Biochem Pharmacol, 2010,80(5): 762-770.

[20]Grantab R, Sivananthan S, Tannock IF. The penetration of anticancer drugs through tumor tissue as a function of cellular adhesion and packing density of tumor cells[J]. Cancer Res, 2006,66(2): 1033-1039.

[21]Netti PA, Berk DA, Swartz M A,etal. Role of etracellular matrix assembly in interstitial transport in solid tumors[J]. Cancer Res, 2000,60(9): 2497-2503.

[22]Brown E, Mckee TD, Tomaso ED,etal. Dynamic imaging of collagen and its modulation in tumors in vivo using second-harmonic generation[J]. Nat Med, 2003,9(6): 796-800.

[23]Ramanujan S, Pluen A, Mckee TD,etal. Diffusion and convection in collagen gels: implications for transport in the tumor interstitium[J]. Biophys J, 2002,83(3): 1650-1660.

[24]Alexandrakis G, Brown E, Tong RT,etal. Two-photon fluorescence correlation microscopy reveals the two-phase nature of transport in tumors[J]. Nat Med, 2004,10(2): 203-207.

[25]Ernsting MJ, Murakami M, Roy A,etal. Factors controlling the pharmacokinetics, biodistribution and intratumoral penetration of nanoparticles[J]. J Control Release, 2013,172(3): 782-794.

[26]Damia G, D′Incalci M. Contemporary pre-clinical development of anticancer agents-what are the optimal preclinical models[J]. Eur J Cancer, 2009,45(16): 2768-2781.

[本文編輯]李睿旻