1型糖尿病血糖控制與月經(jīng)周期相關(guān)性研究進(jìn)展

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 谷偉軍

1型糖尿病患者因胰島自身免疫性破壞，胰島素絕對(duì)缺乏，血糖波動(dòng)較大。飲食、運(yùn)動(dòng)、情緒及多種病理生理因素均可影響血糖的控制。月經(jīng)作為女性糖尿病患者常見(jiàn)的、特殊的一種生理周期，對(duì)糖尿病患者有特殊的影響，其中1型更為顯著。然而月經(jīng)與血糖間關(guān)系的研究國(guó)內(nèi)罕有報(bào)道，本文就1型糖尿病患者的月經(jīng)周期與血糖控制間的研究綜述如下，擬進(jìn)一步了解兩者關(guān)系，以助于特殊生理期做好臨床應(yīng)對(duì)，改善1型糖尿病患者的血糖控制，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

1型糖尿病月經(jīng)周期異常

研究顯示，月經(jīng)異常的非糖尿病女性心血管風(fēng)險(xiǎn)因素如胰島素抵抗、2型糖尿病等增加[1]。而月經(jīng)異常同樣也是1型糖尿病患者心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者較易出現(xiàn)月經(jīng)異常，如初潮時(shí)間較晚、絕經(jīng)早、月經(jīng)周期延長(zhǎng)、出血量多等，且月經(jīng)周期的紊亂多發(fā)生于年輕患者，隨著年齡的增加月經(jīng)紊亂有所好轉(zhuǎn)。Strotm eyer[3]等對(duì)143例1型糖尿病患者，186例其姐妹及158例無(wú)親屬關(guān)系的非糖尿病女性的月經(jīng)、生育史進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在30歲以前比其姐妹及對(duì)照組更多的出現(xiàn)月經(jīng)異常(周期延長(zhǎng)、月經(jīng)期長(zhǎng)、月經(jīng)量大等)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在30歲以后，這種差別消失。1型糖尿病女性與非糖尿病女性相比，月經(jīng)初潮時(shí)間晚、自然閉經(jīng)早、懷孕率低、死產(chǎn)率高。曾有研究發(fā)現(xiàn)HbA1c>10%的1型糖尿病患者月經(jīng)異常明顯增加，但該研究為回顧性研究，不能清楚闡述是否代謝控制良好的患者亦存在不同程度的月經(jīng)異常。一項(xiàng)前瞻性研究[4]對(duì)接受皮下多次胰島素注射治療的1型糖尿病患者的月經(jīng)周期進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者的月經(jīng)周期顯著長(zhǎng)于正常對(duì)照組(48±39d vs 32±7d)，月經(jīng)稀發(fā)(58.9% vs 19.6%)、閉經(jīng)(10.7% vs 1.8%)發(fā)生率亦高于正常對(duì)照組。代謝控制良好的患者月經(jīng)稀發(fā)發(fā)生率為53.3%。HbA1c每增加一點(diǎn)，月經(jīng)周期延長(zhǎng)5.1d。將患者的血糖進(jìn)行分層，發(fā)現(xiàn)血糖控制良好(HbA1c≤7.59%)時(shí)，月經(jīng)周期、初潮年齡與正常對(duì)照相似，然而，少經(jīng)的發(fā)生率較高(OR=4.7，CI=1.4～15.7)；血糖中等控制(HbA1c=7.6%～8.9%)的患者與對(duì)照青少年相比，經(jīng)期稍延長(zhǎng)，少經(jīng)發(fā)生率較高(OR=10.6，CI=3.1～36.2)；當(dāng)HbA1c>9%，則顯示更長(zhǎng)的月經(jīng)周期，延遲的月經(jīng)初潮，較高的少經(jīng)、閉經(jīng)發(fā)生，月經(jīng)多發(fā)頻率較低(OR=4.9，CI=1.7～14.3)。HbA1c與月經(jīng)周期、胰島素應(yīng)用劑量及月經(jīng)周期變異系數(shù)(coefficient o f variation，CV)成正相關(guān)，與胰島素劑量CV相關(guān)。Adcock[5]等也得到了類(lèi)似的結(jié)果，認(rèn)為月經(jīng)異常在1型糖尿病患者中普遍存在，尤其年輕女性，應(yīng)被列入青春期關(guān)注主要問(wèn)題之一。

血糖控制較差的1型糖尿病患者出現(xiàn)月經(jīng)異常的原因有以下幾種解釋。研究發(fā)現(xiàn)未控制的1型糖尿病患者存在低促性腺激素性性腺功能減退[6]，動(dòng)物研究進(jìn)一步證實(shí)大腦敲除胰島素受體的大鼠也存在低促性腺激素性性腺功能減退[7]。近來(lái)，Castellano等[8]發(fā)現(xiàn)鏈尿酶素誘導(dǎo)的胰島素缺乏的大鼠由于下丘腦基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)下降也存在性腺功能減退的現(xiàn)象，給予基質(zhì)金屬蛋白酶可以恢復(fù)這些動(dòng)物促性腺激素及性腺激素水平。Prelevic[9]曾經(jīng)報(bào)道過(guò)殘余β細(xì)胞功能對(duì)于閉經(jīng)有重要影響。學(xué)者們推測(cè)血糖控制良好、月經(jīng)周期正常的患者可能還存有部分胰島功能。此外，高血糖導(dǎo)致較長(zhǎng)月經(jīng)周期可能與高血糖對(duì)卵巢的直接作用有關(guān)。 Chang等[10]發(fā)現(xiàn)高血糖大鼠卵泡成熟延遲且凋亡增加。此外，卵巢抗體滴度較高可能是1型糖尿病患者月經(jīng)異常原因之一。Snajderova等[11]觀察了53例1型糖尿病女孩，發(fā)現(xiàn)70%存在卵巢抗體，而對(duì)照組只有5%。研究發(fā)現(xiàn)年輕1型糖尿病患者月經(jīng)周期變異性增加，且與胰島素劑量相關(guān)[4]。學(xué)者推測(cè)較大的胰島素劑量影響卵巢類(lèi)固醇或卵泡的發(fā)育，導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)律[12]。胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體分布在卵巢各部，如卵巢膜、間質(zhì)、顆粒細(xì)胞等。體外研究[12]顯示，胰島素可以刺激健康女性卵巢膜細(xì)胞類(lèi)固醇和卵泡形成。這些研究均提示胰島素對(duì)卵巢的直接作用可能導(dǎo)致月經(jīng)的不規(guī)律。還有學(xué)者認(rèn)為1型糖尿病月經(jīng)異?？赡芘c卵巢性高雄激素、性腺激素結(jié)合球蛋白、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平降低，LH/FSH比值升高，較高PCOS發(fā)病率有關(guān)。月經(jīng)異常提示這些女孩可能存在不同程度高雄激素血癥或其它一些內(nèi)分泌紊亂。

月經(jīng)周期對(duì)血糖的影響

有關(guān)月經(jīng)不同時(shí)期血糖變化的研究有很多，但研究結(jié)果并不一致。一些研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者在月經(jīng)周期的黃體期血糖控制會(huì)惡化[13,14]。一些研究者采用OGTT試驗(yàn)評(píng)估健康的非糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)其糖耐量在黃體期也有所惡化。但也有類(lèi)似研究并未發(fā)現(xiàn)血糖控制與月經(jīng)周期間的關(guān)系。有學(xué)者采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)對(duì)6例平均年齡23歲、月經(jīng)規(guī)律、HbA1c平均7.4%的1型糖尿病患者進(jìn)行評(píng)估，觀察月經(jīng)周期對(duì)血糖控制的影響[15]。研究發(fā)現(xiàn)與卵泡期(4～8d)相比，黃體期(18～22d)低血糖比例降低(10.7% vs 15.8%)、高血糖比例增加(28.5% vs 22.8%)、夜間低血糖事件相似，黃體期早餐后血糖高于卵泡期(199.3m g/d l vs 163.6m g/d l)。黃體期的空腹、早餐后、午餐后、晚餐前平均血糖高于卵泡期。隨著排卵，雌激素水平顯著增加(126.5 vs 38.5m g/m l，P=0.028)，孕激素水平在黃體期及卵泡期分別為7.5、0.5pg/m l(P=0.028)。Barata等[15]采用高糖鉗夾技術(shù)評(píng)估健康女性卵泡期和黃體期葡萄糖穩(wěn)態(tài)。盡管發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)時(shí)期基礎(chǔ)和葡萄糖刺激胰島素反應(yīng)相似，但黃體期葡萄糖攝取和葡萄糖攝取/胰島素濃度比值明顯下降，提示葡萄糖利用障礙可能反應(yīng)了黃體期葡萄糖處置能力的減弱。進(jìn)一步采用高糖鉗夾技術(shù)評(píng)估16例1型糖尿病患者卵泡中期、黃體中期血糖控制及葡萄糖攝取等能力改變，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者在月經(jīng)周期中的糖代謝存在異質(zhì)性。盡管作為整體，黃體期/卵泡期葡萄糖處置沒(méi)有差異，但仍發(fā)現(xiàn)部分患者(7例)存在黃體期高血糖及胰島素敏感性下降。這種葡萄糖攝取的下降與雌激素從卵泡期到黃體期的增加有關(guān)。 Go ldner等[16]也應(yīng)用CGMS評(píng)估血糖，同樣發(fā)現(xiàn)黃體期高血糖發(fā)生率增加。學(xué)者推測(cè)卵泡期、黃體期血糖控制不同可能與激素變化，經(jīng)前期癥狀及經(jīng)前綜合癥有關(guān)。早在1942年，Cram er[13]回顧分析了18年所有14～45歲以酮癥住院的糖尿病女性患者，在36例無(wú)感染等明確酮癥酸中毒誘因的患者中，17例(47%)發(fā)生在月經(jīng)期的第一天。類(lèi)似的研究也發(fā)現(xiàn)多數(shù)酮癥酸中毒發(fā)生在經(jīng)前與月經(jīng)有關(guān)。而且有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，38%女性患者在經(jīng)期附近血糖控制有波動(dòng)，27%血糖惡化，12%血糖改善。經(jīng)前高血糖的原因目前尚未闡清。有學(xué)者認(rèn)為月經(jīng)周期中胰島素受體親和力的改變是導(dǎo)致該現(xiàn)象的原因。De Pirro等[17]在8個(gè)月經(jīng)周期規(guī)律的女性中發(fā)現(xiàn)，卵泡期胰島素與單核細(xì)胞結(jié)合力較黃體期增加。但Pedersen等[18]卻未發(fā)現(xiàn)胰島素與脂肪結(jié)合力在不同月經(jīng)周期中的差別，提示結(jié)合后的缺陷可能也參與了不同月經(jīng)時(shí)期糖代謝異常的發(fā)生。黃體期雌孕激素的改變影響了胰島素敏感性可能也是影響血糖控制的部分原因。Widom等[19]發(fā)現(xiàn)經(jīng)前高血糖與黃體期較高的雌激素水平相關(guān)。但Spellacy等[20]在絕經(jīng)前女性人群中評(píng)估單純雌激素對(duì)糖代謝的影響，發(fā)現(xiàn)糖耐量?jī)H有輕度的改善，提示雌激素或雌激素類(lèi)似物對(duì)糖代謝影響輕微。推測(cè)由于1型糖尿病患者胰島素與糖代謝之間反饋的缺失，雌激素對(duì)糖代謝即使很輕微的影響在1型糖尿病患者中也會(huì)被放大。孕激素由于劑量效力的不同似乎可以誘導(dǎo)不同程度的胰島素抵抗[21]。一些研究發(fā)現(xiàn)甲基炔諾酮比其它制劑對(duì)糖代謝影響更大，但給猴子喂食不同制劑孕激素，靜脈葡萄糖耐量并未發(fā)現(xiàn)顯著變化。基于月經(jīng)周期中雌孕激素對(duì)血糖調(diào)節(jié)的可能作用，曾有學(xué)者提出可以給這類(lèi)患者口服避孕藥治療。然而由于雌孕激素對(duì)糖代謝作用仍有諸多爭(zhēng)議，這個(gè)問(wèn)題尚未達(dá)成共識(shí)。Spellacy[20]發(fā)現(xiàn)固定劑量口服避孕藥不能減少經(jīng)前血糖波動(dòng)，而Sacerdote等[14]用避孕藥治療1例1型糖尿病患者，HbA1c從12.4%降為9.7%。Lundm an[22]觀察了20例1型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)前血糖較月經(jīng)后顯著升高，發(fā)現(xiàn)經(jīng)前情緒較差(提示經(jīng)前綜合癥)與血糖波動(dòng)、胰島素劑量頻繁調(diào)整相關(guān)。健康女性經(jīng)前綜合征生理、心理癥狀與慢性炎癥狀態(tài)相關(guān)[23]。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)健康女性卵泡期與黃體期相比，胃葡萄糖排空減緩，血糖、血漿GLP-1、胰島素、能量攝入降低，饑餓感下降[24]。

綜上所述，1型糖尿病與月經(jīng)周期間存在相互關(guān)系。一方面，年輕的1型糖尿病患者容易出現(xiàn)月經(jīng)異常，如經(jīng)期延長(zhǎng)、月經(jīng)稀發(fā)等，而良好的血糖控制可以減少月經(jīng)異常的發(fā)生。另一方面，1型糖尿病患者月經(jīng)周期血糖變化具有異質(zhì)性，部分患者存在經(jīng)前高血糖，這些患者高糖狀態(tài)的葡萄糖處置率從卵泡期到黃體期逐漸下降。月經(jīng)周期中影響血糖波動(dòng)的因素應(yīng)該是多方面的，除了可能的雌孕激素的改變，其它的激素如兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素、抑制素、雄激素，代謝底物如游離脂肪酸、酮體，運(yùn)動(dòng)，飲食，慢性炎癥狀態(tài)等都可能參與該時(shí)期血糖的波動(dòng)。進(jìn)一步研究月經(jīng)不同時(shí)期各種激素的變化，闡明血糖升高的機(jī)制，有助于該時(shí)期血糖的合理控制。在此，建議糖尿病患者在經(jīng)期前后注意監(jiān)測(cè)血糖，調(diào)整生活與心情，酌情增減藥物，盡量將血糖控制平穩(wěn)，減少急慢性并發(fā)癥的發(fā)生。

[1] So lom on CG, Hu FB, Dunaif A, et al. Menstrual cycle irregu larity and risk for future cardiovascu lar disease[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(5): 2013-2017.

[2] Snell-Bergeon JK, Dabelea D, Ogden LG, et al. Rep roductive history and horm onal birth contro l use are associated w ith coronary calcium progression in wom en w ith type 1 diabetes m ellitus[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(6): 2142-2148.

[3] Stro tm eyer ES, Steenkiste AR, Fo ley TP Jr, et al. Menstrual cycle differences between wom en w ith type 1 diabetes and wom en w ithout d iabetes[J]. Diabetes Care, 2003, 26(4): 1016-1021.

[4] Gaete X, Vivanco M, Eyzaguirre FC, et al. Menstrual cycle irregularities and their relationship w ith HbA1c and insulin dose in adolescents w ith type 1 d iabetes m ellitus[J]. Fertil Steril, 2010, 94(5): 1822-1826.

[5] Adcock CJ, Perry LA, Lindsell DR, et al. Menstrual irregu larities are more comm on in adolescents w ith type 1 diabetes: association w ith poor glycaem ic control and weight gain[J]. Diabet Med, 1994, 11(5): 465-470.

[6] Griffin ML, South SA, Yankov VI, et al. Insu lin-dependent d iabetes m ellitus and m enstrual dysfunction[J]. Ann Med, 1994, 26(5): 331-340.

[7] Bruning JC, Gautam D, Burks DJ, et al. Ro le of brain insulin recep tor in control of body weight and rep roduction[J]. Science, 2000, 289(5487): 2122-2125.

[8] Castellano JM, Navarro VM, Roa J, et al. Alterations in hypothalam ic KiSS-1 system in experimental diabetes: early changes and functional consequences[J]. Endocrinology, 2009, 150(2): 784-794.

[9] Prelevic GM, Wurzburger M I, Peric LA. The effect of residual beta cell activity on m enstruation and the reproductive horm one profile of insulindependent diabetics[J]. Arch Gyneco l Obstet, 1989, 244(4): 207-213.

[10] Chang AS, Dale AN, Mo ley KH. Maternal diabetes adversely affects p reovu latory oocyte m aturation, developm ent, and granu losa cell apop tosis[J]. Endocrino logy, 2005, 146(5): 2445-2453.

[11] Snajderova M, Martinek J, Ho rejsi J, et al. Prem enarcha l and postm enarchal girls w ith insulin-dependent diabetes m ellitus: ovarian and other organ-specific autoantibodies, m enstrual cycle[J]. J Pediatr Ado lesc Gyneco l, 1999, 12(4): 209-214.

[12] Poretsky L, Cataldo NA, Rosenw aks Z, et al. The insulin-related ovarian regulatory system in health and disease[J]. Endocr Rev, 1999, 20: 535-582.

[13] Cram er HI. The influence of m enstruation on carbohydrate tolerance in d iabetes m ellitus[J]. Can Med Assoc J, 1942, 47(1): 51-55.

[14] Sacerdote A, Bleiker SJ. Oral contracep tives abo lish luteal phase exacerbation of hyperg lycem ia in type I diabetes[J]. Diabetes Care, 1982, 5(6): 651-652.

[15] Barata DS, Adan LF, Netto EM, et al. The effect of the m enstrual cycle on g lucose contro l in w om en w ith type 1 diabetes evaluated using a continuous g lucose m onitoring system[J]. Diabetes Care, 2013, 36(5): e70.

[16] Go ldner WS, Kraus VL, Sivitz W I, et al. Cyclic changes in g lycem ia assessed by continuous glucose m onitoring system during multip le com p lete menstrual cycles in women w ith type 1 diabetes[J]. Diabetes Techno l Ther, 2004, 6(4): 473-480.

[17] De Pirro R, Fusco A, Berto li A, et al. Insu lin recep tors during the m enstrual cycle in norm al w om en[J]. Clin Endocrinol Metab, 1978, 47(6): 1387-1389.

[18] Pedersen O, Hjo llund E, Lindskov HO. Insu lin bind ing and action on fat cells from young healthy fem ales and m ales[J]. Am J Physiol, 1982, 243(2): E158-167.

[19] Widom B, Diam ond M, Sim onson D. Alterations in glucose m etabolism during m enstrual cycle in w om en w ith IDDM[J]. Diabetes Care, 1992, 15(2): 213-220.

[20] Sp e llacy WN, Buh i WC, Birk SA. The e ffec t o f estrogens on carbohydrate metabolism:glucose, insulin and grow th hormone studies on one hundred and seventy-one women ingesting premarin, mestranol, and ethinyl estradio l for six m on ths[J]. Am J Obstet Gynecol, 1972, 114(3): 378-392.

[21] M ishell DR Jr. Contracep tion[J]. N Engl JMed, 1989, 320(12): 777-787.

[22] Lundm an B, Asp lund K, Norberg A. Metabo lic control, food intake and m ood during the m enstrual cycle in patients w ith insu lin-dependent d iabetes[J]. In t J Nu rs Stud, 1994, 31(4): 391-401.

[23] Puder JJ, Blum CA, Mueller B, et al. Menstrual cycle sym p tom s are associated w ith changes in low-grade inflamm ation[J]. Eur J Clin Invest, 2006, 36(1): 58-64.

[24].Brennan IM, Feltrin KL, Nair NS, et al. Effects o f the phases of the m enstrual cycle on gastric em p tying, g lycem ia,p lasm a GLP-1 and insu lin, and energy intake in healthy lean w om en[J]. Am J Physio l Gastrointest Liver Physio l, 2009, 297(3): G602-610.