胰高血糖素樣肽-1與危重患者高血糖癥關(guān)系 研究進(jìn)展

劉明明綜述 匡洪宇審校

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綜 述

胰高血糖素樣肽-1與危重患者高血糖癥關(guān)系 研究進(jìn)展

劉明明綜述 匡洪宇審校

胰高血糖素樣肽-1;血糖;高血糖癥;創(chuàng)傷應(yīng)激

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.036

在危重患者人群當(dāng)中，高血糖癥與其發(fā)病率及病死率的增加相關(guān)[1]，有證據(jù)顯示，胰島素誘發(fā)的低血糖與血糖變化都是導(dǎo)致危重患者死亡的很強(qiáng)的獨(dú)立危險因素[2，3]。因此，對于發(fā)生急性高血糖癥的危重患者而言，只有控制好平均血糖水平，同時將血糖變異最小化，并嚴(yán)格避免低血糖的發(fā)生，這樣才能最大程度地降低這些患者的病死率。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種內(nèi)源性的腸促胰島素，它由小腸的L細(xì)胞分泌入循環(huán)，繼而增強(qiáng)葡萄糖依賴性的胰島素分泌，當(dāng)血糖濃度接近正常水平時該作用即消失[4]。GLP-1也會抑制餐后胰高血糖素的分泌，但并不阻礙其作為低血糖應(yīng)答的激素反向調(diào)節(jié)[5]。因此，GLP-1的前景被廣泛看好。

1 GLP-1的分布及合成

GLP-1是一種典型的分布于腦腸軸的肽，已被證實(shí)存在與人和動物體內(nèi)。和其他胃腸肽一樣，GLP-1既可作為內(nèi)分泌信號也可作為旁分泌信號發(fā)揮功能。當(dāng)釋放到血液中后，GLP-1能影響各種組織和器官的新陳代謝。一旦在局部釋放，GLP-1能影響胃腸道系統(tǒng)和相關(guān)腺體的功能。在人和大鼠體內(nèi)，GLP-1在外周部位的小腸和大腸的內(nèi)分泌L細(xì)胞中合成[6]。研究已經(jīng)證實(shí)了GLP-1主要分布于中樞器官的孤束、背側(cè)和腹側(cè)髓質(zhì)以及嗅球神經(jīng)元細(xì)胞的核周體內(nèi)，它們的纖維投射到大腦各種結(jié)構(gòu)中，而這些部位也存在GLP-1受體的mRNA[7]。GLP-1的氨基酸序列與胰高血糖素有50%的相似性。這2種多肽擁有相同的前體物質(zhì)，即高血糖素原分子。在胰腺的A細(xì)胞、小腸L細(xì)胞以及腦組織種發(fā)現(xiàn)了活性基因編碼的高血糖素原。高血糖素原是一種含160個氨基酸殘基的激素原。在翻譯完成后，激素原轉(zhuǎn)化酶1/3或2以組織特異性的方式對高血糖素原進(jìn)一步加工[8]。例如，在胰島的A細(xì)胞種，高血糖素原主要通過激素原轉(zhuǎn)化酶2被轉(zhuǎn)化成胰島胰高糖素，而在含有激素原轉(zhuǎn)化酶1/3的腸道L細(xì)胞中，主要產(chǎn)生GLP-1。在腦組織中，高血糖素原分子的翻譯后加工與發(fā)生在腸道的變化相似[9]。GLP-1由高血糖素原分子中對應(yīng)的78-107/108位氨基酸的片段斷裂而成。高血糖素原分子也是其他生物活性分子的前體分子。這些高血糖素原分子來源的多肽(胰高血糖素樣肽-2、胃泌酸調(diào)節(jié)素和腸高血糖素)與GLP-1共同產(chǎn)生并釋放。

2 外周GLP-1的釋放和降解

血漿GLP-1水平具有晝夜節(jié)律，在白天時升高,食物攝入后能顯著促進(jìn)GLP-1釋放進(jìn)入血液中?？谇缓褪改c內(nèi)的碳水化合物和脂肪可刺激GLP-1分泌。蛋白胨是另一種不僅能夠刺激GLP-1釋放，還能促進(jìn)其合成的制劑[10]。餐后GLP-1的釋放具有雙向性，其中第一個峰出現(xiàn)在食物攝取約1h后，有趣的是，在進(jìn)食含有基本營養(yǎng)素的一餐后幾分鐘之內(nèi)GLP-1的血漿濃度就會上升，即最初的消化。這種L細(xì)胞活性的快速刺激表明，某些神經(jīng)機(jī)制直接參與了食物攝入后GLP-1分泌的調(diào)控。事實(shí)上，已有研究者報道了外周膽堿能傳輸(最可能依賴于迷走神經(jīng)的傳出輸入)在調(diào)節(jié)GLP-1釋放中的作用，腸道L細(xì)胞中的膽堿能受體M1和M2似乎參與了在人和大鼠體內(nèi)的這種傳輸。然而腎上腺素能傳輸也可能在調(diào)控L細(xì)胞活性中起著重要作用，因?yàn)榛啬cβ和α受體的激動劑具有增強(qiáng)α釋放的作用[11]。

食物消耗后早期分泌的各種胃腸肽可能與神經(jīng)機(jī)制一樣，對GLP-1的分泌具有調(diào)控的作用。估計(jì)在腸道的近端和遠(yuǎn)端部分(十二指腸-回腸回路)之間可能存在一種功能上的聯(lián)系。腸食糜可能會刺激十二指腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放葡萄糖依賴的膽囊收縮素或刺激腸神經(jīng)元分泌神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)，如胃泌素釋放多肽和降血鈣素基因相關(guān)多肽。這些多肽反過來會刺激GLP-1的釋放[12]。

3 GLP-1和2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制

研究者認(rèn)為糖尿病患者的GLP-1釋放受抑制發(fā)生在胰腺對營養(yǎng)成分的反應(yīng)出現(xiàn)異常之前。糖尿病易感小鼠接受長效GLP-1受體激動劑Exendin-4治療后，確實(shí)可以預(yù)防糖尿病的發(fā)病[13]。糖尿病易感小鼠中的GLP-1含量，以及2型糖尿病大鼠中GLP-1對口服營養(yǎng)的反應(yīng)性均降低[14]。此外，GLP-1受體缺失的小鼠不能耐受葡萄糖，并且其胰島素對口服葡萄糖負(fù)荷的反應(yīng)性降低。盡管2型糖尿病中GLP-1釋放減少的原因尚不清楚，但糖尿病動物模型的數(shù)據(jù)證實(shí)了腸道炎性過程的作用或翻譯后的胰高血糖素加工過程的缺陷[15]。除了GLP-1的釋放不足，胰島B細(xì)胞對GLP-1的敏感性降低可能是2型糖尿病中胰島素反應(yīng)受損的基礎(chǔ)[16]。另外，在高濃度葡萄糖暴露后血管內(nèi)皮細(xì)胞中二肽基肽酶IV活性增強(qiáng)引起的GLP-1降解增加，可能會導(dǎo)致糖尿病患者血漿GLP-1水平降低。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1能使得2型糖尿病患者空腹血糖和餐后血糖水平恢復(fù)正常，此作用機(jī)制具有有益的促胰島素和胰高血糖素作用[17]。因此，GLP-1似乎是維持正常胰腺內(nèi)分泌功能所不可缺少的。有趣的是，甚至在長期多肽輸液過程中，接受GLP-1治療的患者也并未發(fā)生低血糖事件[18]。當(dāng)葡萄糖濃度低于生理水平時并未出現(xiàn)GLP-1誘發(fā)的胰島素釋放，可能是缺乏GLP-1降糖作用的原因。然而，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤引起的GLP-1過量釋放可能誘發(fā)口服葡萄糖負(fù)荷后的反應(yīng)性低血糖[19]。

GLP-1對糖尿病患者的胰腺還具有一些有益的營養(yǎng)作用。在成年糖尿病易感動物中，此種多肽能增加B細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡。GLP-1的再生和抗凋亡特性也在其他的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫搅俗C實(shí)[20]。更重要的是，研究顯示GLP-1能誘導(dǎo)胰腺上皮細(xì)胞分化成產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞[21]，表明其能使胰腺中受到降解過程影響的B細(xì)胞群恢復(fù)正常。同樣，由于其神經(jīng)保護(hù)作用，GLP-1可被用于治療糖尿病的其他伴隨癥狀，例如神經(jīng)病變[22]。這些結(jié)果與GLP-1的促胰島素作用均強(qiáng)調(diào)了GLP-1作為治療糖尿病患者的有效藥物應(yīng)用于臨床的可能性。

盡管2型糖尿病中GLP-1釋放減少的原因尚不清楚，但糖尿病動物模型的數(shù)據(jù)證實(shí)了腸道炎性過程的作用或翻譯后胰高血糖素加工過程的缺陷。除了GLP-1的釋放不足，胰島B細(xì)胞對GLP-1的敏感性降低也可能是2型糖尿病中胰島素反應(yīng)受損的基礎(chǔ)[23]。

4 GLP-1和應(yīng)激

越來越多的證據(jù)表明，GLP-1可以作為一個應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)制器而發(fā)揮作用。需重癥病房監(jiān)護(hù)治療的患者常伴有應(yīng)激性高血糖，小樣本觀察給予GLP-1治療，有利于控制血糖，改善預(yù)后[24]。GLP-1受體廣泛分布于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在嗅球、額葉皮質(zhì)的基底部位、伏核、隔核、杏仁核和海馬后部均觀察到GLP-1受體mRNA的表達(dá)。在各種下丘腦核，諸如室旁核(PVN)、弓狀核和視前區(qū)中GLP-1受體具有高度表達(dá)。GLP-1受體同樣高度表達(dá)于后腦，主要在迷走神經(jīng)背核簇，包括后極區(qū)和NTS，以及外側(cè)網(wǎng)狀核和中縫核。GLR-1受體mRNA的分布與之前采用受體結(jié)合分析的研究結(jié)果一致(明顯丘腦信號除外：整個丘腦區(qū)域具有高度的GLP-1受體結(jié)合位點(diǎn)，然而GLP-1受體mRNA絕大部分定位于丘腦核腦室壁和后側(cè))，GLP-1受體主要表達(dá)于神經(jīng)元[25]?？偟膩碚f，這些研究表明GLP-1受體大量表達(dá)于中樞區(qū)域，其對壓力應(yīng)激的代謝、內(nèi)分泌、行為和心血管效應(yīng)的調(diào)節(jié)是至關(guān)重要的。含有GLP-1的神經(jīng)元可能與神經(jīng)元在室旁核(PVN)的小細(xì)胞中的腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)神經(jīng)元形成突觸連接，這表明高水平的GLP-1可能直接影響下丘腦—垂體—腎上腺軸的活性。下丘腦和垂體中含有GLP-1受體的mRNA進(jìn)一步支持了這一推測[26]。在大鼠體內(nèi)，側(cè)腦室注射GLP-1能持續(xù)激活PVN中含有CRH的神經(jīng)元，從而增加基礎(chǔ)皮質(zhì)酮的釋放。同樣，在離散的大腦結(jié)構(gòu)中，包括PVN和杏仁核中央核注射GLP-1，或在腦室內(nèi)注射GLP-1，不僅能刺激促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)酮在應(yīng)激條件下的分泌，而且也減輕了焦慮相關(guān)的行為[27]。另一方面，研究證實(shí)了腦組織中含有GLP-1的神經(jīng)元活性可由于某些應(yīng)激源而增強(qiáng)。在GLP-1受體缺乏的小鼠中對應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)發(fā)生改變進(jìn)一步表明GLP-1在應(yīng)激調(diào)控中的作用[28]。

創(chuàng)傷后發(fā)生高血糖影響很多生理系統(tǒng)，包括免疫功能,傷口治愈及其他部位的新陳代謝。通常高血糖癥的患者預(yù)后較差[29]，另外，血糖升高的優(yōu)化管理在這些人群中異常困難和復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)在有或沒有糖尿病的嚴(yán)重疾病患者中外源性GLP-1的實(shí)施有利于控制血糖水平,且GLP-1相對安全，不易出現(xiàn)低血糖反應(yīng)[30]。

5 GLP-1臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

基于GLP-1的治療藥物可分類為GLP-1模擬劑和GLP-1增強(qiáng)劑。肽類GLP-1模擬物可進(jìn)一步分為基于GLP-1類似物和基于exendin-4類似物[31]。理想的具有口服生物利用度的小分子GLP-1受體激動劑是激活GLP-1受體信號并模擬GLP-1吸收分布的自然途徑以及注射清除的一個極好的新方法[32]。例如，取代環(huán)丁烷Boc5是一種小分子GLP-1受體激動劑，當(dāng)通過緩慢持續(xù)注射db/db小鼠時，其能夠刺激體內(nèi)胰島素分泌并降低HbA1c水平和體質(zhì)量。雖然Boc5是口服可吸收的，但其口服生物利用度是有限的[33]。

GLP-1增強(qiáng)劑包括DPP-4抑制劑和GLP-1促分泌劑。迄今為止，能夠通過抑制GLP-1分解提高活性GLP-1水平的DPP-4抑制劑依然是最為廣泛研究的藥物[34]。雖然目前DPP-4抑制劑在臨床使用中非常常見，但其只能中等程度地提高活性GLP-1水平，并且非特異性針對GLP-1；它們能夠調(diào)節(jié)對DPP-4敏感的其他分子的降解，包括葡萄糖依賴的促胰島素多肽和其他分子。因此目前的研究主要針對提高內(nèi)源性GLP-1分泌的替代性策略，包括激活與L細(xì)胞中表達(dá)受體(如TGR5和GPR119[29])相結(jié)合的G蛋白。采用DPP-4抑制劑這種策略能否獲得補(bǔ)充或協(xié)同效果依然有待觀察。在那些病情危重需要機(jī)械通氣的非糖尿病患者，以及接受腸內(nèi)營養(yǎng)的2型糖尿病患者當(dāng)中，與安慰劑相比，GLP-1可減輕高血糖反應(yīng)[35]。此外，有研究的受試者為采用機(jī)械通氣的非糖尿病患者，但其在接受腸內(nèi)營養(yǎng)期間出現(xiàn)高血糖的情況，與安慰劑組相比，GLP-1的輸注可以減輕其高血糖反應(yīng)[36]。

在一項(xiàng)評估CABG術(shù)后GLP-1與標(biāo)準(zhǔn)胰島素輸注療法控制血糖效果的比較研究中，受試者為20例先前從未使用過胰島素的2型糖尿病患者，對于2組患者而言，根據(jù)事先確定的方案，胰島素僅在血糖濃度超過7.78mmol/L3小時后才作為急救用藥給予患者[37]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這2組間在胰島素用量以及在術(shù)后6h內(nèi)的胰島素劑量調(diào)整頻率均存在顯著差異。然而，這些差異在術(shù)后6～12h則不存在顯著性。在一項(xiàng)檢驗(yàn)GLP-1與安慰劑控制血糖效果的交叉研究中，共納入11例接受機(jī)械通氣及腸內(nèi)營養(yǎng)的危重2型糖尿病患者，事先規(guī)定若受試者的血糖濃度大于15mmol/L則予以輸注胰島素并終止研究[35]。安慰劑對照組和GLP-1治療組分別有3例和1例患者提前終止了該研究。目前的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，無論危重患者是否患有糖尿病，GLP-1在治療其高血糖癥方面都將會是一種有前途的藥物。

研究者普遍認(rèn)為，外周GLP-1分泌不足是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。另一方面，為了充分認(rèn)識GLP-1在應(yīng)激發(fā)展病理機(jī)制中的作用，還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。因?yàn)榇朔N多肽及其類似物目前正在進(jìn)行治療上述疾病的臨床試驗(yàn)，有廣闊的應(yīng)用前景。

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150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科

匡洪宇，E-mail：circulation0311@163.com

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