煙堿乙酰膽堿受體作為鎮(zhèn)痛靶點的研究進展

諸德源，王一然，蔡國君，徐添穎（第二軍醫(yī)大學 .長海醫(yī)院，.藥學院藥理學教研室，上海 200433）

?綜述?

煙堿乙酰膽堿受體作為鎮(zhèn)痛靶點的研究進展

諸德源a，王一然a，蔡國君b，徐添穎b（第二軍醫(yī)大學 a.長海醫(yī)院，b.藥學院藥理學教研室，上海 200433）

煙堿乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs）亦稱神經(jīng)型尼古丁受體，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛表達。該類受體在疼痛的信號調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。近幾年，人們發(fā)現(xiàn)以nAChRs不同亞單位作為靶點的激動劑在多種急性和慢性疼痛模型上顯示良好效果，對于發(fā)展新型低成癮性的鎮(zhèn)痛藥物具有重要的指導意義。nAChRs陽性變構調(diào)節(jié)劑為進一步提高該類藥物的鎮(zhèn)痛效能和拓展治療窗提供了新思路。綜述近幾年nAChRs與鎮(zhèn)痛研究的最新進展，并分析該領域未來的研究熱點。

煙堿受體；鎮(zhèn)痛；陽性變構調(diào)節(jié)劑

1 引言

疼痛已成為日益嚴重的公共健康問題。2011年對歐盟范圍的調(diào)查顯示，16%的人正在承受非癌性疼痛的折磨［1］。目前，阿片類藥物和非甾體抗炎藥物是最常用的鎮(zhèn)痛藥物。但這些藥物有諸多副作用，如困倦、惡心、呼吸抑制、嘔吐、便秘和胃腸道紊亂等［2］。特別是阿片類藥物有明顯的濫用傾向［3］。患者往往在緩解某種痛苦之后迎來另一種“痛苦”。雖然阿片類藥物有強大的鎮(zhèn)痛作用，但對某些神經(jīng)性疼痛效果欠佳［4］。因此，研究者們正在研發(fā)高效、低不良反應的疼痛治療新型藥物來代替?zhèn)鹘y(tǒng)藥物。

1.1 煙堿（尼古?。┡c鎮(zhèn)痛 煙堿乙酰膽堿受體（neuronal acetylcholinergic receptor，nAChRs）是新型鎮(zhèn)痛劑的潛在靶點。雖然該類受體的鎮(zhèn)痛特性是相對較新的發(fā)現(xiàn)，但是煙堿和鎮(zhèn)痛作用之間的關系早在16世紀前期就被西班牙歷史學家Oviedo y Valdes首先提及［5］。他發(fā)現(xiàn)煙草可以緩解梅毒患者的疼痛，但當時煙堿并沒有被發(fā)現(xiàn)，直到20世紀，當煙堿被分離、提取并應用于動物實驗之后，人們才證實煙堿的確具有鎮(zhèn)痛效應［6］。

科學家們將小劑量的煙堿注射到不同動物的腦干，發(fā)現(xiàn)煙堿具有鎮(zhèn)痛的效果。由煙堿誘導的鎮(zhèn)痛效應可以被一種非選擇性神經(jīng)煙堿受體拮抗劑——美卡拉明所阻斷［7］。所有的發(fā)現(xiàn)都表明煙堿是一種新型鎮(zhèn)痛劑。盡管人們對于煙堿的成癮性和耐受性有所顧慮，但煙堿受體介導的鎮(zhèn)痛研究正成為世界范圍的熱點。

1.2 nAChRs介導的鎮(zhèn)痛效應 1974年，有研究者發(fā)現(xiàn)，從三紋毒鏢蛙皮膚提取的一種生物堿能夠產(chǎn)生類似于阿片類藥物導致的Straub樣鼠尾反應（小鼠的尾巴呈豎立狀、僵硬、S形）［8］。這種生物堿的活性成分最初被命名為毒鏢蛙素，后來證實可誘導nAChR介導的鎮(zhèn)痛效應。毒鏢蛙素的鎮(zhèn)痛效能與嗎啡類似，但效價強度是嗎啡的100倍［9］。與此同時，它也會引起一些不良反應。比如，劑量依賴的降低體溫和活動減少，使得嚙齒類動物的血壓升高等。由于毒鏢蛙素是一種非選擇性的nAChRs激動劑，可以激動α4β2、α7和α1β1δγ亞型［10］。這提示人們nAChRs的不同亞型可能分別介導了鎮(zhèn)痛作用和不良反應。因此，靶向特定的nAChRs亞型就可能在保持高效鎮(zhèn)痛的同時減少不良反應，成為真正意義的新型鎮(zhèn)痛靶點。

2 nAChRs作為鎮(zhèn)痛治療的相關靶點

2.1 α4β2 nAChR α4β2 nAChR是大腦中分布最為廣泛的煙堿受體亞型。早在1999年，M arubio等［11］利用α4-和β2-敲除的小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)煙堿的鎮(zhèn)痛效應明顯減弱，從而證實α4β2 nAChR的作用。α4β2 nAChR可通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質如乙酰膽堿、多巴胺、γ氨基丁酸、去甲腎上腺素等，在疼痛信號傳遞中發(fā)揮重要作用［12］。

脊髓上部和脊髓是α4β2 nAChR鎮(zhèn)痛相關的分布位置［12］。脊髓上部的許多區(qū)域是腦下行抑制通路的組成部分。毒鏢蛙素就是部分經(jīng)由脊髓上部的α4β2 nAChR發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。另一個α4β2 nAChR鎮(zhèn)痛的有關部位是脊髓。研究者們通過在已損傷的動物背根神經(jīng)節(jié)中注射α4β2 nAChR激動劑AB5380，結果傷害感受明顯受到抑制，從而鎮(zhèn)痛效應得以證實。此外，有實驗證實脊髓α4β2 nAChR的激動可以促進5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放，而這些物質本身就會參與到大腦的下行抑制通路中［13］。

α4β2 nAChR被認為是神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛潛在的鎮(zhèn)痛靶點［12］。激動α4β2 nAChR對多種神經(jīng)性疼痛模型，如部分坐骨神經(jīng)結扎模型、慢性壓縮損傷模型、脊椎神經(jīng)結扎模型、糖尿病和化療誘導的神經(jīng)性疼痛有效。機制除了促進脊髓5-羥色胺等遞質釋放，還與調(diào)控脊髓抑制性γ氨基丁酸能神經(jīng)元和甘氨酸能神經(jīng)元有關。激動α4β2 nAChR還對多種炎癥模型，如福爾馬林誘導的疼痛模型、完全弗氏佐劑誘導的痛覺過敏、膝關節(jié)炎疼痛和膀胱炎癥有效。其機制與抑制炎癥因子表達有關。

α4β2 nAChR主要的激動劑為ABT-594［10，12］。Abbott實驗室的科學家們在研究α4β2 nAChR激動劑來治療阿爾茲海默癥時，無意中發(fā)現(xiàn)一種結構和毒鏢蛙素相似的物質［14］，即ABT-594。但ABT-594對α4β2 nAChR有更高的選擇性，其產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應比嗎啡和煙堿更高，對多種臨床前疼痛模型（包括急性和慢性疼痛）的鎮(zhèn)痛效果不亞于嗎啡和煙堿［12］。與煙堿及毒鏢蛙素類似，ABT-594誘導的鎮(zhèn)痛作用也可以被美卡拉明所阻斷［15，16］，值得一提的是，ABT-594并不會影響心血管系統(tǒng)［17］，在小鼠模型上也不顯示軀體依賴現(xiàn)象，而毒鏢蛙素則相反。各項臨床前數(shù)據(jù)表明，ABT-594可作為理想的藥物來治療慢性疼痛。然而，ABT-594并未通過臨床Ⅱ期試驗。其原因在于，與安慰劑組相比，對于神經(jīng)痛患者來說，低劑量的ABT-594（25～75μg／次，2次／d）可以被患者完全耐受，其本身卻沒有明顯的鎮(zhèn)痛效果；高劑量的ABT-594（150～300μg／次，2次／d）可以明顯緩解疼痛，卻會引發(fā)嚴重的不良反應，如惡心、嘔吐、頭暈等［10］。雖然ABT-594具有與阿片類藥物相仿的鎮(zhèn)痛效能，但其廣泛、嚴重的不良反應還是限制了其進一步的應用。

2.2 α7 nAChR 除α4β2亞單位外，α7 nAChR亞單位在慢性神經(jīng)性和炎癥性疼痛的信號通路中起到重要作用。A lsharari等［18］研究了α7受體敲除的小鼠（α7 knockout，α7 KO）和補充α7高敏感受體的小鼠（α7 knockin，α7 KI），發(fā)現(xiàn)兩種小鼠對急性損傷性的熱刺激或機械刺激的反應沒有顯著差異。然而，在應對慢性神經(jīng)損傷所致的疼痛模型實驗中，α7 KI小鼠對疼痛的反應明顯降低。同樣，在炎癥性疼痛模型中，α7 KO比野生型小鼠表現(xiàn)出更強的痛覺增敏和異常疼痛，而α7 KI小鼠則相反。與來自轉基因動物的結果類似，絕大多數(shù)受體激動劑實驗支持α7 nAChR是鎮(zhèn)痛的良好靶點，但也有個別報道指出：有些α7 nAChR激動劑不表現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用［19］?？赡艿脑蚴遣煌觿┐嬖谶x擇性和效能差異，以及反復給藥導致的受體脫敏。

有證據(jù)顯示，脊髓上部的α7 nAChR參與產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應［20］。有趣的是，Gao等［19］報道，一種選擇性α7 nAChR激動劑復合物Q在50 mg／kg注射劑量下出現(xiàn)了鎮(zhèn)痛效應。由于復合物Q本是無法通過血-腦屏障的，這說明外周的α7 nAChRs可能也參與了鎮(zhèn)痛效應的發(fā)揮。

α7 nAChR激動劑的鎮(zhèn)痛作用機制尚不完全清楚。研究認為可能與激活膽堿能抗炎通路有關［18，21］。此外，有報道顯示，有些α7 nAChR激動劑可以對抗脊髓的5-羥色胺受體活性從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。因為當機體發(fā)生損傷或炎癥反應時，5-羥色胺3型受體被激活，可通過脊髓神經(jīng)通路產(chǎn)生痛感［22］。鑒于此，一種具有該效應的α7 nAChR激動劑托烷司瓊被運用到有纖維肌疼痛的患者身上，患者體內(nèi)α7 nAChRs被激活的同時，5-羥色胺3型受體被抑制，從而起到了較好的鎮(zhèn)痛效果［23］。

2.3 α9-和α10 nAChR 現(xiàn)有證據(jù)顯示，α9α10 nAChR可能是慢性疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛的潛在作用靶點［1］。慢性疼痛可由炎癥性傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛導致。而現(xiàn)有的藥物對于神經(jīng)性疼痛普遍效果欠佳。α芋螺毒素是從食肉海螺中提取的一類小肽，其中含有的RgIA和Vc1.1（或ACV1）是α9α10 nAChR的選擇性拮抗劑。在多種疼痛模型特別是神經(jīng)性疼痛模型上，這2個小肽可發(fā)揮快速、長效的鎮(zhèn)痛作用。比如Vc1.1在給藥后24 h還能觀察到鎮(zhèn)痛效果，雖然此時血清中已幾乎檢測不到該物質。值得一提的是，RgIA和Vc1.1還能加速受損神經(jīng)功能的修復，其機制可能與免疫調(diào)節(jié)或炎癥調(diào)節(jié)有關。由于在動物模型上的良好表現(xiàn)，Vc1.1被快速推向臨床試驗。但遺憾的是，研發(fā)止步于Ⅱ期臨床試驗。因為同期的一項研究顯示，由于人和鼠單位點氨基酸的差異，導致Vc1.1對人型α9α10 nAChR的阻斷作用明顯弱于鼠型。目前，科學家們已經(jīng)新合成了一些對人型α9α10 nAChR有更高親和力的α芋螺毒素衍生物，以及一些非肽類的α9α10 nAChR拮抗劑，如ZZ-204G，這些新結構的拮抗劑也已證實對多種炎癥性和神經(jīng)性疼痛的動物模型有效，期待它們會有更好的臨床表現(xiàn)。

2.4 α5-和α3β4 nAChR 研究發(fā)現(xiàn)，有些nAChRs介導的小鼠鎮(zhèn)痛模型中，小鼠體內(nèi)并無α4或者β2亞單位的nAChR。因此，有人推測其他的nAChR亞單位也可能具有鎮(zhèn)痛作用，例如，含α5亞基的nAChRs和α3β4 nAChR［24］。α5亞基并不能單獨發(fā)揮作用，它通常和α4β2、α3β4、α3β2 nAChR亞單位協(xié)同發(fā)揮藥理學作用。在使用煙堿鎮(zhèn)痛治療時，缺乏α5亞基的小鼠相比野生型小鼠的鎮(zhèn)痛效果弱［24］。進一步研究表明，在對表達α5亞基的小鼠進行基因敲除后，毒鏢蛙素誘導的鎮(zhèn)痛效果完全喪失。以上說明α5亞基很有可能在鎮(zhèn)痛效應中發(fā)揮了較大作用，但仍需要將其運用到臨床前實驗的疼痛模型中，從而驗證這一觀點。

α3β4 nAChRs亞單位在自主神經(jīng)節(jié)中大量表達，對于該亞單位的研究較少，僅有研究證實，選擇性拮抗劑芋螺毒素Au IB在煙堿介導的鎮(zhèn)痛效應中不發(fā)揮作用［25］。

2.5 nAChR陽性變構調(diào)節(jié)劑 nAChR陽性變構調(diào)節(jié)劑（positive allosteric modulators，PAM s）是一種特定的分子，通過作用于變構位點從而增強激動劑的效價強度［12］。它可以降低受體激活所需的能量，從而使nAChRs更易激活。PAMs可分為兩大類：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型主要增強受體的功能但不影響受體的去敏感化；Ⅱ型可以減少受體的去敏感化，從而延長受體的激活時間［10］。

2.5.1 α4β2 nAChR陽性變構調(diào)節(jié)劑 PAM s給人們提供了激活nAChRs的新思路。NS9283是一種Ⅰ型PAM，單獨運用時對急、慢性神經(jīng)性或炎癥性疼痛并沒有顯著的鎮(zhèn)痛作用。但將NS9283和ABT-594聯(lián)合運用可顯示良好的鎮(zhèn)痛效果［26，27］。在臨床前疼痛模型中，NS9283能增強ABT594的鎮(zhèn)痛效能，但并不增加催吐閾值［28］，這一點非常關鍵，說明ABT594的不良反應得到了較好的控制。NS9283和ABT594聯(lián)合運用能夠增加藥物鎮(zhèn)痛作用的治療窗。

2.5.2 α7 nAChR陽性變構調(diào)節(jié)劑 研究顯示，以α7 nAChR為靶點的Ⅱ型PAM比Ⅰ型PAM在緩解疼痛方面更有優(yōu)勢［10，27］。該現(xiàn)象表明內(nèi)源性的類膽堿信號可以誘導顯著的受體去敏感化，如果對該信號傳遞的過程加以限制，那么就有可能抑制疼痛感受的神經(jīng)沖動傳達入腦。在損傷后6 h進行的疼痛測試中，Ⅱ型的α7 PAM PNU-120596在緩解疼痛方面顯著優(yōu)于Ⅰ型的α7 PAM NS-1738［10］。Freitas等［29］通過小鼠甲醛實驗證實，在向患有慢性疼痛的小鼠模型注射PNU-120596后，其傷害感受行為明顯減弱，且減弱程度與劑量成正相關。此外，當PNU-120596和α7 nAChR激動劑膽堿共同注射時，傷害感受行為下降更為顯著。依循這一思路，有人提出將PNU-120596和α7 nAChR激動劑聯(lián)合運用，而不是α7 nAChR激動劑或PAM單獨使用［24］。

3 小結

簡而言之，nAChRs介導的鎮(zhèn)痛效應是通過作用于分布在中樞或者外周神經(jīng)的不同的nAChRs亞型來實現(xiàn)，不同的亞單位在鎮(zhèn)痛方面各具特點。人們對α7和α4β2 nAChRs的認識較多，對其余受體的研究還有待深入。雖然運用選擇性nAChRs激動劑可以有效鎮(zhèn)痛并較少出現(xiàn)類似于阿片類藥物和煙堿的成癮現(xiàn)象，但其嚴重的不良反應還是成為限制其發(fā)展的制約因素。PAM s的發(fā)現(xiàn)和運用大大提升了人們對煙堿受體類鎮(zhèn)痛劑的期望值，其與nAChRs亞型激動劑的聯(lián)用在實驗中被證明有效且不良反應較低，雖然這些研究還處于實驗室研究階段，但這對新型鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)有重要意義。下一步的研究重點應集中于PAM s和nAChRs亞型激動劑聯(lián)合用藥的有效性、安全性方面。當然，尋找高選擇性和高效能的人型nAChRs激動劑也是該領域研究的熱點之一。

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Advance in nicotinic acetylcholine receptors as analgesic targets

ZHU Deyuana，WANG Yirana，CAIGuojunb，XU Tianyingb（a.ChanghaiHospital，b.Departmentof pharmacology，Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China）

Nicotinic acetylcholine receptors（nAChRs），also known as neuronal nicotinic receptors，are w idely expressed throughout the centraland peripheralnervous system.nAChRs play crucial roles in pain signaling.Recently，agonists that target specific nAChR subtypes have shown substantial efficacy in a wide range of acute and chronic painmodels，contributing to developing novel analgesic drugs w ith low drug dependence.Positive allostericmodulators offer new approaches for increasing the potency and therapeutic w indow of these drugs.This review summarizes the advances in nicotinic acetylcholine receptors as analgesic targets and anticipate the future directions in this field.

nAChRs；analgesia；positive allostericmodulators

R338；R971

A

1006-0111（2015）04-0309-05

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.005

2015-01-07

2015-05-05［本文編輯］陳 靜

國家自然科學基金青年科學基金項目（81102487）；國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”（2009ZX09303-002）；第二軍醫(yī)大學教學改革重點項目（臨床醫(yī)學8年制課程整合-心血管系統(tǒng)，BMB2014016）

諸德源，8年制臨床醫(yī)學本科生.E-mail：18801765077＠163.com

徐添穎，講師.研究方向：心腦血管藥理學.Tel：（021）81871277-201；E-mail：x ty7910＠163.com