腫瘤壞死因子受體選擇性拮抗劑的研究進(jìn)展

江海龍，王寧遠(yuǎn)，2，陸一鳴（．第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院微生物與生化藥學(xué)教研室，上海200433；2．福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建福州35008）

腫瘤壞死因子受體選擇性拮抗劑的研究進(jìn)展

江海龍1，王寧遠(yuǎn)1，2，陸一鳴1（1．第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院微生物與生化藥學(xué)教研室，上海200433；2．福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建福州350108）

腫瘤壞死因子（TNF）信號(hào)通路是很有價(jià)值的治療靶標(biāo)，抗TNF藥物已成功治療自身免疫和炎癥疾病，但傳統(tǒng)的抗TNF藥物完全封閉TNF信號(hào)通路，導(dǎo)致影響自身的免疫調(diào)節(jié)和監(jiān)視功能而增加感染、致癌的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生新的自身免疫疾病。選擇性抑制sTNF／TNFR1而保留m TNF／TNFR2傳導(dǎo)的信號(hào)能減少副作用而不降低治療效果。該文探討了選擇性抑制TNFR1介導(dǎo)的信號(hào)通路對(duì)治療TNF相關(guān)疾病的意義，分析TNF識(shí)別并激活腫瘤壞死因子受體（TNFR）的作用機(jī)制，可能會(huì)為設(shè)計(jì)新藥提供新的思路。

腫瘤壞死因子受體；選擇性拮抗；藥物靶點(diǎn)

TNF不僅幫助機(jī)體抵御感染，而且能抑制自身免疫疾病的發(fā)展和腫瘤形成。然而，全身和局部的TNF過(guò)度表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)相關(guān)基因參與慢性或急性炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生不良反應(yīng)。比如，在小鼠關(guān)節(jié)、腸道、中央神經(jīng)系統(tǒng)選擇性過(guò)度表達(dá)人TNF將分別導(dǎo)致炎癥性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、脫髓鞘等［1］。過(guò)去十年，幾百萬(wàn)患者使用了抗TNF抗體治療取得很好的治療效果，這也證實(shí)非感染性炎癥和自身免疫介導(dǎo)的疾病機(jī)制同TNF功能有密切聯(lián)系［2］。

近期研究發(fā)現(xiàn)，TNF表達(dá)下調(diào)會(huì)誘發(fā)一些疾病，長(zhǎng)期使用TNF拮抗劑也帶來(lái)不少副作用。TNF信號(hào)是有益還是有害取決于不同的配體（m TNF、sTNF）和受體（TNFR1、TNFR2）之間的相互作用。保留膜型TNF、TNFR2不被抑制或使用TNFR2激動(dòng)劑，以及完全抑制可溶性TNF和膜型TNFR1能減少TNF完全拮抗劑帶來(lái)的副作用。因此了解TNF結(jié)合TNFR1、TNFR2的分子機(jī)制，分析TNFR介導(dǎo)的信號(hào)通路中存在的新靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物，將有助于實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病更為徹底的治療，降低副作用的發(fā)生。

1 TNFR1、TNFR2介導(dǎo)的信號(hào)通路

單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞是TNF的主要來(lái)源，主要以2種不同的形式存在：分布于細(xì)胞膜表面的蛋白分子（m TNF）和酶降解后可溶性的蛋白肽（sTNF）。膜型和可溶性的TNF分別與2種同源的膜受體相互作用，即表達(dá)于大多數(shù)細(xì)胞表面的TNFR1和優(yōu)先表達(dá)于造血細(xì)胞的TNFR2。雖然兩種受體都可和兩種形式的TNF結(jié)合，但可溶性的TNF多和TNFR1結(jié)合，膜型的TNF易結(jié)合TNFR2。TNFR1傳遞的信號(hào)與促進(jìn)炎癥、細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡相關(guān)，而TNFR2傳導(dǎo)的信號(hào)與促進(jìn)細(xì)胞活化、增殖、遷移有關(guān)［3］。

膜結(jié)合的TNF、TNFR被金屬蛋白酶TACE（TNF轉(zhuǎn)化酶）剪切成可溶性的蛋白。TACE作用于m TNF的66位A la和67位Val形成相對(duì)分子質(zhì)量為17 483的sTNF。近期，M cllwain等［4］發(fā)現(xiàn)菱形蛋白家族的iRhom2能調(diào)節(jié)造血細(xì)胞中TACE的成熟和運(yùn)輸，iRhom2基因敲除的小鼠給以致死劑量的LPS仍能存活，這可能使iRhom2成為治療TNF相關(guān)疾病的一個(gè)新靶標(biāo)。

三聚化的TNF和TNFR1的胞外區(qū)結(jié)合將誘導(dǎo)產(chǎn)生兩種復(fù)合物，第一種復(fù)合物通過(guò)TNFR1-TRADD-TRAF途徑激活MAPK和NF-κB通路控制促炎分子與抗凋亡蛋白的表達(dá)，第二種復(fù)合物通過(guò)TNFR1-TRADD-FADD途徑促進(jìn)凋亡過(guò)程。TNFR2胞內(nèi)域雖然沒(méi)有DD結(jié)構(gòu)域，但是可與TNF受體相關(guān)因子（TRAF）的基序結(jié)合后激活NF-κB和JNK激酶。磷酸化的TRAF2能激活NF-κB和JNK，但也能抑制JNK的持續(xù)激活。在兩種受體共激活和表達(dá)時(shí)，TNFR2誘導(dǎo)TRAF2的降解將抑制抗凋亡通路和促進(jìn)TNFR1介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。TNFR2與膜型TNF的結(jié)合能力強(qiáng)于可溶性的TNF，它將可溶性的TNF傳遞給TNFR1，增強(qiáng)其信號(hào)傳導(dǎo)。TNFR2廣泛表達(dá)于Treg細(xì)胞表面，Treg對(duì)維持自身抗原耐受有很重要的作用，完全封閉TNF將導(dǎo)致Treg功能的異常，誘導(dǎo)自身免疫疾病的出現(xiàn)。Chen等［5］發(fā)現(xiàn)TNFR2能穩(wěn)定CD4＋Foxp3＋Treg，使其維持免疫自穩(wěn)、避免自身免疫異常和腫瘤的免疫侵襲。TNFR2介導(dǎo)的信號(hào)通路在關(guān)節(jié)炎和部分炎癥疾病中有保護(hù)作用，有文獻(xiàn)報(bào)道選擇性激動(dòng)TNFR2能破壞CD8T細(xì)胞，有效治療1型糖尿病［6］。保留m TNF而抑制sTNF能夠維持機(jī)體抵抗病原體的能力，激活后續(xù)通路產(chǎn)生的NO也維持其抗腫瘤效應(yīng)。

2 TNF與其受體的相互作用

TNF是Ⅱ型跨膜蛋白（單次跨膜，C端在胞外，N端在胞漿內(nèi)），C端胞外區(qū)的150個(gè)氨基酸殘基組成TNF同源區(qū)（THD），結(jié)構(gòu)上為10個(gè)β條帶構(gòu)成的β凝膠卷。為了同TNFR作用，THD常以β面用非共價(jià)鍵形式聚集成同源三聚體。

TNF受體為Ⅰ型跨膜受體（單次跨膜，N端在胞外），有4個(gè)富含半胱氨酸區(qū)域（CRD1～4），CRD2和CRD3結(jié)合TNF，CRD1（又稱(chēng)前配體裝配區(qū)，pre-ligand assembly domain，PLAD）幫助TNFR1、TNFR2的同源三聚化。TNF和TNFR以3∶3比例形成復(fù)合物是信號(hào)傳遞的前提，而TNFR通過(guò)CRD1在細(xì)胞表面預(yù)裝成二聚體。可溶性的PLAD可選擇性的抑制相應(yīng)TNFR的同源三聚化，阻斷TNF介導(dǎo)的炎癥信號(hào)。CRD2結(jié)構(gòu)上高度保守，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)結(jié)合的緊密程度；CRD3結(jié)構(gòu)上高度可變，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)結(jié)合的特異性［7］。

兩種TNFR都是以復(fù)合物的形式發(fā)揮作用的，而不是通過(guò)單獨(dú)的受體亞單元與配體的寡聚作用。Yohei等［2］用實(shí)驗(yàn)證實(shí)了TNFR2形成復(fù)合物對(duì)信號(hào)起始的重要性。在分析TNF與受體晶體復(fù)合物時(shí)發(fā)現(xiàn)，TNFR2的接觸面比TNFR1帶更多的負(fù)電荷。兩種受體在結(jié)合區(qū)域存在分子對(duì)接口袋（TNFR2：Ser79to Asp81，TNFR1：A rg77to Gly81），這些位點(diǎn)的基序可被用來(lái)設(shè)計(jì)選擇性受體拮抗劑。

3 傳統(tǒng)的抗TNF抗體及其缺點(diǎn)

目前上市的抗TNF抗體有：①人鼠嵌合的單抗：英夫利昔單抗（infliximab）；②完全人化的抗體：阿達(dá)木單抗（adalibumab）；③可溶性TNFRⅡ型受體與IgG分子Fc區(qū)的融合蛋白：依那西普（etanercept）。使用英夫利昔和阿達(dá)木單抗治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者容易出現(xiàn)結(jié)核桿菌及真菌惡性感染等不良反應(yīng)［8］。依那西普結(jié)合m TNF的能力較弱，治療克羅恩病的療效遜于英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗，但它不容易引起感染。這表明較弱的m TNF結(jié)合能力有助于免疫系統(tǒng)更好地發(fā)揮作用［9］。

4 當(dāng)前非抗體蛋白對(duì)TNFR的作用

4．1顆粒蛋白前體（progranulin） 顆粒蛋白前體大量表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、軟骨細(xì)胞，是一種內(nèi)源性生長(zhǎng)因子，常與主動(dòng)防御、炎癥、腫瘤、神經(jīng)功能有關(guān)。沉默顆粒蛋白前體將加重膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型的疾病癥狀。重新給以人重組顆粒蛋白前體，能阻止疾病的進(jìn)展。相似的結(jié)果在TNF轉(zhuǎn)基因小鼠關(guān)節(jié)炎模型有報(bào)道，表明顆粒蛋白前體通過(guò)抑制體內(nèi)TNF／TNFR信號(hào)實(shí)現(xiàn)它的抗炎效應(yīng)。唐偉等［10］使用酵母雙雜交篩選，確定了TNFR1和TNFR2是這種分子主要的結(jié)合蛋白。他們開(kāi)發(fā)了一種類(lèi)似的小分子atsttrin，保留了progranulin作用于TNFR的基本功能，對(duì)TNFR2的親和力高于TNFR1。atsttrin在延緩疾病進(jìn)展上比progranulin效果更好，比依那西普更能減輕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的炎癥。progranulin／atsttrin的作用機(jī)制可能是多方面的，它一方面作為拮抗劑抑制TNFR1介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路，另一方面作為激動(dòng)劑促進(jìn)TNFR2介導(dǎo)的Treg和Teff調(diào)節(jié)功能。

4．2腫瘤壞死因子受體的前配體裝配區(qū) 前配體裝配區(qū)（PLAD）是TNFR在細(xì)胞外氨基末端的區(qū)域，它在物理性質(zhì)上與幾種TNF接觸的主要區(qū)域不同，預(yù)示著它在TNFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中有很重要的作用。Deng等［11］發(fā)現(xiàn)可溶性的PLAD（尤其是TNFR1來(lái)源的）可拮抗TNF在體外的生化效應(yīng)和顯著抑制動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型的炎癥?？赡苁悄ば蚑NF產(chǎn)生的有益信號(hào)被抑制，而可溶性TNF產(chǎn)生的有害信號(hào)未被封閉。

4．3胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白5（IGFBP-5） 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白是胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）系統(tǒng)的重要成員，它可以和IGFs結(jié)合形成復(fù)合物，使得血液中能與IGF受體結(jié)合的IGFs減少，降低其促增殖、分化、能量代謝等作用。IGFBP-5有3段功能域：N末端功能域、L功能域、C末端功能域。Hwang等［12］通過(guò)免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)，只有IGFBP-5的L段能夠選擇性地與TNFR1結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)抑制TNF結(jié)合TNFR1，從而抑制下游的促炎效應(yīng)。

4．4TNF突變體 Mukai等［13］利用噬菌體展示技術(shù)使TNF在29-32、84-89、145-147等位點(diǎn)的氨基酸產(chǎn)生突變，篩選出高親和性的TNF突變體R1antTNF。R1antTNF對(duì)TNFR1的結(jié)合能力強(qiáng)于野生型TNF，而結(jié)合TNFR2的能力下降，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都證明其具有很好的抗炎效應(yīng)。

4．5基于TNFR1的模擬肽 Takasaki等［14］通過(guò)研究TNF與其受體的晶體結(jié)構(gòu)，確定了關(guān)鍵的TNF結(jié)合位點(diǎn)。將這些位點(diǎn)的氨基酸序列進(jìn)行替換和環(huán)化，發(fā)現(xiàn)其中的WP9QY具有很好的TNFR1結(jié)合活性。在TNF介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)中，75μmol／L的WP9QY可緩解90%的L929細(xì)胞不被殺死。M ukaro［15］利用放射性碘標(biāo)記TNF70-80多肽（該多肽只激活p38和NF-κB）和相應(yīng)的TNF突變體，發(fā)現(xiàn)了TNF70-80多肽的結(jié)合位點(diǎn)（位于TNFR1胞外區(qū)和跨膜區(qū)的三肽GTT），并合成一段重復(fù)的九肽（GTTGTTGTT），取得良好的抗TNF效應(yīng)。

4．6 從固相合成隨機(jī)肽庫(kù)中篩選活性肽 Chidnos-Rojas等［16］利用固相合成組合隨機(jī)肽庫(kù)鑒定了兩條多肽，SEP1（SSYKYLXX）、SEP7（PIRRSDSX）可模仿TNF受體結(jié)合位點(diǎn)的功能。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，該多肽以劑量依賴(lài)性方式抑制TNF殺傷人KYM-ID4細(xì)胞和小鼠L929細(xì)胞。分析表明，該抑制作用依賴(lài)于精氨酸側(cè)鏈上的咪唑基。

4．7從噬菌體展示文庫(kù)中淘選封閉肽 尹丙姣等［17，18］以TNFR1為靶點(diǎn)采用噬菌體展示技術(shù)進(jìn)行親和淘選12線(xiàn)肽庫(kù)和環(huán)9肽庫(kù)，獲取了具有較好結(jié)合能力和生物活性的多肽（12線(xiàn)肽：DHRPLWGESMVW、環(huán)9肽：CKHALHRHC）。用人IgG1的Fc段連接多肽獲得的融合蛋白具有更好的結(jié)合能力和活性，顯著抑制人單核細(xì)胞炎癥因子的釋放，可抵抗高脂血癥誘導(dǎo)的小鼠肥胖。

5 TNFR1選擇性抗體

科研工作者長(zhǎng)期致力于獲得選擇性拮抗TNFR1的單抗，但未獲得理想的效果。因?yàn)槎鄶?shù)TNFR1單抗不是以拮抗劑的方式識(shí)別TNF的結(jié)合位點(diǎn)，而是以激動(dòng)劑的方式起作用。Roland等［19］第一次獲得了人源化的TNFR1抗體（IZI-06．1），與TNFR1的半胱氨酸富含區(qū)1（CRD1）有很高的親和性，而對(duì)TNFR2無(wú)親和作用。IZI-06.1抑制凋亡的同時(shí)也抑制炎癥因子的表達(dá)。TNFR1抗體能治療TNF抗體治療效果不佳的疾病，減少TNF抗體所致的副作用，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究階段。

6 小分子TNFR1拮抗劑

Carter等［20］通過(guò)篩選化合物庫(kù)顯示母核結(jié)構(gòu)為N-烷基-5-芳香基-2-呋喃-1，3-噻唑-4-酮的化合物能夠破壞TNF結(jié)合TNFR1（IC50＝50 nmol／L），從而抑制Ramos細(xì)胞中IκB磷酸化（IC50＝600 nmol／L）。這類(lèi)化合物與TNFR1有較弱的結(jié)合能力（40～100μmol），在光的作用下與TNFR1上A la-62的N原子發(fā)生共價(jià)結(jié)合。M urali等［21］通過(guò)設(shè)計(jì)小分子化合物（F002）與TNFR的W-107結(jié)合，使TNFR1產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，占據(jù)了TNF與TNFR1的結(jié)合位點(diǎn)，使下游的炎癥激活通路得到抑制。雖然發(fā)現(xiàn)多種小分子天然化合物可以在細(xì)胞水平抑制TNF的活性，但是大多數(shù)小分子化合物體內(nèi)起效濃度很高，而且還有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。

7 總結(jié)

過(guò)去20年，抗TNF治療取得很好的效果，使用TNF抗體甚至成為關(guān)節(jié)炎和炎性腸病的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。TNF作為多功能的細(xì)胞因子，完全拮抗TNF的所有信號(hào)通路會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。選擇性抑制TNFR1和sTNF，或激動(dòng)TNFR2能避免抑制炎癥通路的同時(shí)而不影響免疫調(diào)節(jié)和監(jiān)視功能。目前文獻(xiàn)報(bào)道的方法有：①設(shè)計(jì)針對(duì)iRhom2的藥物影響TACE表達(dá)或篩選藥物直接抑制TACE的活性來(lái)調(diào)節(jié)可溶性TNF濃度；②利用TNFR1、TNFR2與TNF結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)分析存在的分子對(duì)接口袋，設(shè)計(jì)選擇性結(jié)合TNFR1的小分子藥物；③改造內(nèi)源性的配體（顆粒蛋白前體、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白5、TNFR1的PLAD）以增強(qiáng)其結(jié)合的選擇性；④利用文庫(kù)淘選結(jié)合TNFR1的單抗等等。TNFR2有維持免疫自穩(wěn)的作用，但其具體機(jī)制還不明確，使用TNFR2激動(dòng)劑能改善一些炎癥疾病，但還不清楚其促增殖作用是否會(huì)增加癌變風(fēng)險(xiǎn)。已報(bào)道的幾種靶向TNFR1的小分子藥物雖然有較好的拮抗作用，但也帶來(lái)明顯的細(xì)胞毒性。因此綜合考量以上因素，選擇合適的藥物抑制TNF的部分通路，將是未來(lái)研究抗TNF藥物的主要方向。

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Research advance of selective inhibitor of tumornecrosis factor receptor

JIANG Hailong1，WANG Ningyuan1，2，LU Yiming1（1．Department of M icrobial and Biochemical Pharmacy，Schoolof Pharmacy，Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China；2．FuJian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350108，China）

TNF signaling pathway was a valuable target，and anti-TNF drugs were successfully used to treat autoimmune and inflammatory diseases．But this therapy abrogate some beneficial TNF signaling，leading to increased risk of infection and malignancy，and the onset of new auto-immune diseases．Inhibiting the soluble TNF／TNFR1 axiswhile saving the beneficial transmembrane TNF／TNFR2 signaling untouched was a new approach．Because it inhibited the pathologicaleffects of TNF and reduced the side effects，and opened theway for the treatment of other diseases in which TNFR2 inhibition was detrimental．The significance of the selective inhibition of TNFR 1-mediated signaling pathways for TNF-related diseases was discussed and themechanism of TNF identification TNFR was clarified，whichmight provide new ideas for the design of new drugs．

TNFR；selective inhibition；drug target

R979．1

A

1006-0111（2015）05-0392-04

10．3969／j．issn．1006-0111．2015．05．003

2014-04-18

2014-11-03

［本文編輯］ 顧文華

國(guó)家自然科學(xué)基金（30500093）；國(guó)家科技部“重大新藥創(chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)（2009ZX09103-690）；上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目（04JC14002）；軍隊(duì)“十一五”計(jì)劃（06Q042）；上海市高校優(yōu)秀青年教師科研專(zhuān)項(xiàng)基金（ejd09011）

江海龍，碩士研究生，E-mail：136396583＠qq．com

陸一鳴，博士，副教授．研究方向：小肽類(lèi)藥物．E-mail：bluesluyi＠163．com