抗擊瘧疾的強(qiáng)力武器——青蒿素

小 薊

抗擊瘧疾的強(qiáng)力武器——青蒿素

小 薊

2015年，一位在中國本土長(zhǎng)大和受教育的女士拿到了中國的第一個(gè)自然科學(xué)方面的諾貝爾獎(jiǎng)，至此，中國綿延很久的諾獎(jiǎng)情結(jié)算是得到了一次小小的“圓夢(mèng)”。不出意外的，這次頒獎(jiǎng)又引發(fā)了一次關(guān)于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的大討論。甚至就在諾獎(jiǎng)宣布后的記者發(fā)布會(huì)上，有印度記者問：這次醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的結(jié)果，是對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的一種承認(rèn)嗎？諾獎(jiǎng)委員會(huì)的成員之一，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的教授弗斯伯格（Hans Forssberg）回答：“我不認(rèn)為我們會(huì)直接用這些植物的混合物”，“非常重要的是，我們不是把本屆諾獎(jiǎng)?lì)C給了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)。我們是把獎(jiǎng)項(xiàng)頒給被傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)啟發(fā)而創(chuàng)造出新藥的研究者?！?/p>

瘧原蟲的耐藥史

一段關(guān)于瘧疾的TED的講座中，主講者提到，去瘧疾疫區(qū)問一個(gè)當(dāng)?shù)厝耍阍趺纯疮懠?？?duì)方會(huì)很平靜地說：“瘧疾是生活中的一個(gè)普遍問題”——在非洲，一個(gè)兒童可能會(huì)在成年之前反復(fù)感染瘧疾20次以上，感染瘧疾致死的兒童大概占非洲兒童死亡人數(shù)的1/5，這些孩子長(zhǎng)大后仍會(huì)感染瘧疾，但死亡的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)不那么高了。幸運(yùn)的是，在今天的中國，瘧疾的發(fā)病以輸入型為主，幾乎已不再有惡性瘧原蟲的大規(guī)模傳播，生活在這里的人們對(duì)于這種疾病是如此陌生，以至于，在某知名大刊關(guān)于屠呦呦的報(bào)道中，赫然寫著，“屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素獲獎(jiǎng)，這一藥物現(xiàn)已成為治療痢疾標(biāo)準(zhǔn)療法的一部分?！鼻噍锼卦谥袊]有受到特別關(guān)注的原因之一，也許正是因?yàn)樗幬锼槍?duì)的那種疾病已經(jīng)離我們很遠(yuǎn)了。不過，在距離它的發(fā)源地很遠(yuǎn)的地方，過去的三十幾年中，關(guān)于這種藥物的故事是一個(gè)與它發(fā)明人的故事一樣，曲折迂回的故事。

要了解青蒿素，我們需要重溫一下瘧疾這種疾病。這大概是歷史上累計(jì)殺死人類的數(shù)目最多的流行疾病，它由瘧原蟲引起，瘧原蟲由蚊子傳播，帶有瘧原蟲的蚊子叮咬人體后，把瘧原蟲注入人體，數(shù)日后人就會(huì)發(fā)病——如果你玩過《瘟疫公司》的游戲，你一定知道這種蟲媒傳播的速度。不同的瘧原蟲分別會(huì)引起間日瘧、三日瘧、惡性瘧和卵圓瘧，在中國本土，比較常見的瘧疾是間日瘧。瘧疾發(fā)病前往往有疲乏、不適、厭食等癥狀，而發(fā)病時(shí)會(huì)經(jīng)歷發(fā)冷期、發(fā)熱期、出汗期和間歇期四個(gè)階段。

大約從16世紀(jì)開始，印第安人開始用奎寧治療瘧疾，17世紀(jì)早期，奎寧傳入歐洲，17世紀(jì)末，傳入中國?？鼘幍某霈F(xiàn)，有效降低了瘧疾的死亡率，但單靠從金雞納樹里提取的奎寧，量太小，導(dǎo)致藥很貴。二戰(zhàn)期間，也曾有報(bào)告抗奎寧的瘧原蟲出現(xiàn)，但在當(dāng)時(shí)，這種抗藥性瘧原蟲并沒有引起人們很多的注意 ，主要是因?yàn)楫?dāng)時(shí)的科學(xué)家已經(jīng)使用化學(xué)合成方法得到了藥效更強(qiáng)的氯喹，氯喹的抗瘧效果比奎寧高8～32倍，耐奎寧的瘧原蟲對(duì)氯喹毫無抵御力。

二戰(zhàn)后，廉價(jià)又強(qiáng)效的抗瘧藥氯喹被分發(fā)到全球各地，然而，好景不長(zhǎng)，1957年開始，在哥倫比亞和泰國相繼發(fā)現(xiàn)耐氯喹的惡性耐藥性瘧原蟲，之后，耐氯喹的瘧原蟲在全球迅速擴(kuò)散，瘧疾導(dǎo)致的兒童死亡率一度急劇上升。上世紀(jì)60年代，已經(jīng)至少有60%以上的瘧疾由耐奎寧的抗藥性瘧原蟲引起。越戰(zhàn)期間，耐藥性瘧原蟲成了交戰(zhàn)雙方減員的主要因素?？鼘幹螅藗冇终业搅艘野粪奏ひ约凹谆揉?，然而，在乙胺嘧啶問世后一年不到，甲基氟氯喹問世后一年，抗藥性瘧原蟲都出現(xiàn)了。

氯喹抗瘧的原理是進(jìn)入瘧原蟲消化食物的消化泡，阻礙了瘧原蟲的內(nèi)吞作用，從而干擾了它的復(fù)制轉(zhuǎn)錄過程，缺乏氨基酸的瘧原蟲最終就死了?？孤揉寞懺x體內(nèi)的一個(gè)基因突變使得它產(chǎn)生了適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而得以迅速把氯喹排出體內(nèi)。其他幾種抗瘧化合物的作用原理與氯喹類似，瘧原蟲不需要太多突變，便可以輕車熟路應(yīng)對(duì)這些抗瘧新藥。出于人類目前尚不清楚的原因，雖然東南亞的瘧疾流行情況并不是非常嚴(yán)重，但三次抗藥性瘧原蟲的源頭都是來自東南亞，而非在瘧疾更猖獗的非洲大陸。

青蒿素的循證醫(yī)學(xué)

作為一種與奎寧的作用機(jī)理完全不同的抗瘧藥物，青蒿素出現(xiàn)在越戰(zhàn)期間。今年的諾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)之后不到一周，青蒿素誕生的故事已經(jīng)遍布了中文網(wǎng)絡(luò)，那是關(guān)于一個(gè)年輕的科學(xué)家，使用簡(jiǎn)陋的研究設(shè)備，在文革期間，篩選了4萬多種草藥，試驗(yàn)了380多種提取物，最終得到新藥的勵(lì)志故事。青蒿素是化合物中的第191號(hào)。媒體不會(huì)忘記提到的一個(gè)細(xì)節(jié)是，研究人員們都是在自己身上進(jìn)行人體試驗(yàn)的。

大約從1979年，一份英文雜志《中國建設(shè)》中的一篇名為《一種新型抗瘧藥物》的文章，讓西方的抗瘧工作者首次聽說了青蒿素，這是一種可以對(duì)付耐氯喹的抗藥性瘧原蟲的藥物——尼古拉斯·懷特就是在那一年與他的同事一起，看到了青蒿素，一種由中國人從植物中提取的有效的抗瘧成分。1981年，世界衛(wèi)生組織（WHO）的工作組到中國來了解青蒿素的情況，屠呦呦被安排向他們匯報(bào)了自己的發(fā)現(xiàn)。

上世紀(jì)的后20年間，青蒿素被引進(jìn)非洲，然而，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生們卻仍是習(xí)慣于使用大量的奎寧來應(yīng)對(duì)惡性瘧疾。懷特認(rèn)為，原因可能在于這種新藥來自中國，卻不是來自有規(guī)范成熟的制藥業(yè)的歐洲和北美，這令很多榆木腦袋的非洲本地醫(yī)生將信將疑。這樣的情況幾乎一直持續(xù)到了2005年，一個(gè)里程碑式的研究發(fā)表在《柳葉刀》雜志上，由懷特帶隊(duì)的研究團(tuán)隊(duì)通過流行病學(xué)分析顯示，青蒿酯——一種通過注射給藥的青蒿衍生物，將重癥瘧疾的死亡率降低了1/3。這一發(fā)現(xiàn)，直接導(dǎo)致了WHO在2006年1月宣布：青蒿素類藥物是全球未來遏制瘧疾的希望，并明確要求任何一個(gè)國家在改變本國現(xiàn)有抗瘧政策時(shí)，必須使用含有青蒿素類藥物的復(fù)方或聯(lián)合用藥。

不過，至此，這個(gè)世界仍沒有完全地接受這種上世紀(jì)才剛剛出現(xiàn)的抗瘧新藥，畢竟，傳統(tǒng)的抗瘧藥奎寧已有了400年以上的歷史。當(dāng)時(shí)，被改變的只是針對(duì)成人瘧疾的治療方法，而對(duì)深受瘧疾之苦的兒童患者，青蒿素尚未被強(qiáng)制列作首選藥物。又過了5年，2010年11月，懷特的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了他們新的研究結(jié)果，驅(qū)走了人們對(duì)青蒿素作為兒童用藥的最后一絲疑惑。那是一場(chǎng)“非洲奎寧VS青蒿素抗瘧試驗(yàn)”，研究者們?cè)谌侵拚心剂? 000個(gè)患病的孩子，2 712個(gè)給予青蒿酯治療，2 713個(gè)仍然使用奎寧。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青蒿素治療組的死亡率比奎寧組低22%，這個(gè)死亡率差異低于成人組的33%，但試驗(yàn)同樣顯示，與奎寧組相比，青蒿素組的兒童更不容易發(fā)生高熱驚厥。至此，青蒿素的有效性才有了堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持。2010年，因在青蒿素推廣應(yīng)用方面的貢獻(xiàn)，尼古拉斯·懷特獲得了蓋爾德納全球健康獎(jiǎng)。2011年，拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被頒給了屠呦呦。

與青蒿素的推廣同步的，是病原體抗藥性的進(jìn)化也在繼續(xù)。上世紀(jì)90年代，剛被引入非洲時(shí)，治愈惡性瘧疾，青蒿素只需一天的時(shí)間，而現(xiàn)在大概需要數(shù)日……直到今天，人類對(duì)瘧原蟲的抗藥性產(chǎn)生的細(xì)節(jié)尚不清楚，多數(shù)猜測(cè)認(rèn)為，這種抗藥性可能與服藥一定時(shí)間后的藥物濃度降低有關(guān)，若不能一次性完全殺死瘧原蟲，少量尚未被殺死的瘧原蟲便有機(jī)會(huì)在低濃度的藥物中練就抗藥的本領(lǐng)。懷特在非洲和東南亞地區(qū)推廣的主要是一種青蒿素為基礎(chǔ)用以治療瘧疾的聯(lián)合療法，治療期間，有效劑量的青蒿素與一些傳統(tǒng)的抗瘧藥物，如甲基氟氯喹等一起使用——由青蒿素給瘧原蟲帶來有力的毀滅性打擊，從而消滅大部分瘧原蟲，而與之相配的抗瘧藥有更長(zhǎng)的半衰期，作用時(shí)間更長(zhǎng)，剛好負(fù)責(zé)全殲青蒿素打擊之后的漏網(wǎng)之魚，有效避免這些漏網(wǎng)之魚產(chǎn)生抗藥性。

瘧疾的醫(yī)學(xué)史

作為一種與肺結(jié)核和艾滋病齊名的流行疾病，2015年并非是瘧疾第一次在諾獎(jiǎng)獎(jiǎng)臺(tái)上出現(xiàn)。1902年，英國軍醫(yī)羅斯（Ronald Ross）因發(fā)現(xiàn)瘧疾由蚊蟲傳播獲得諾獎(jiǎng)；1907年，法國軍醫(yī)拉文然（Alphonse Laveran）因發(fā)現(xiàn)瘧疾的病原體為瘧原蟲而獲得諾獎(jiǎng)；1948年，瑞士化學(xué)家米勒（Paul Hermann Miller）因發(fā)現(xiàn)DDT的超強(qiáng)滅蚊本領(lǐng)而獲得諾獎(jiǎng)，而滅蚊是滅瘧行動(dòng)的重要部分。對(duì)瘧疾的防控，主要方法是滅蚊，減少利于蚊蟲孳生的環(huán)境，以及使用蚊帳、DDT等滅蚊措施。上世紀(jì)中期，全球的滅瘧運(yùn)動(dòng)大大降低了許多國家的瘧疾發(fā)病率，但仍有生活在亞洲和美洲的22億人仍受到瘧疾的威脅，以及位于非洲撒哈拉以南的4億人口，缺乏或沒有任何抗瘧措施。今天的抗瘧研究面臨的一個(gè)問題是，瘧疾多與貧窮伴生，制藥公司們對(duì)它的興趣有限。作為一種產(chǎn)生于戰(zhàn)爭(zhēng)期間的新藥，青蒿素?zé)o疑為人類極其有限的抗瘧武器庫增加了一種很有前途的新彈藥。

四年前那篇《中藥的科學(xué)研究豐碑》的作者之一，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)史教授張大慶在醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)時(shí)就知道了青蒿素和它的故事。后來研究青蒿素的歷史，他說，是因?yàn)檫@是“一項(xiàng)為人類健康事業(yè)作出了巨大貢獻(xiàn)的研究，影響了上億人”，“這是中國近代醫(yī)學(xué)史上重大的，具有標(biāo)志性的事件，我們認(rèn)為這是有價(jià)值，有意義的”。

2011年，屠呦呦獲得拉斯克獎(jiǎng)之后，美國國立衛(wèi)生研究院過敏與傳染病研究所，瘧疾與媒介研究室的米勒·路易斯與蘇新專在一篇發(fā)表于《細(xì)胞》雜志上的紀(jì)念文章結(jié)尾處寫道：“盡管戰(zhàn)勝瘧疾的任務(wù)依然艱巨，屠呦呦和她中國的同事們發(fā)現(xiàn)的青蒿素給我們帶來了希望。青蒿素的發(fā)現(xiàn)不愧是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上的一項(xiàng)偉大的成就?！?/p>