以西羅莫司為主的免疫抑制方案治療腎移植術(shù)后血肌酐進行性升高患者的療效觀察

梁韶峰，曲青山

（河南省鄭州人民醫(yī)院腎臟移植科，河南 鄭州 450003）

以西羅莫司為主的免疫抑制方案治療腎移植術(shù)后血肌酐進行性升高患者的療效觀察

梁韶峰，曲青山

（河南省鄭州人民醫(yī)院腎臟移植科，河南 鄭州 450003）

目的探討腎移植術(shù)后血肌酐進行性升高患者轉(zhuǎn)換為西羅莫司（SRL）治療的近期臨床效果。方法收集該院2010年1月-2012年10月腎移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司（FK506）為基礎(chǔ)的免疫抑制劑轉(zhuǎn)換為SRL治療的36例血肌酐進行性升高的患者。同時隨機將20例應(yīng)用FK506+MMF+Pred血肌酐進行性升高的患者作為對照組。觀察及對照轉(zhuǎn)換6個月的臨床效果、安全性和不良反應(yīng)。結(jié)果轉(zhuǎn)換組與對照組在患者性別比、年齡、供腎熱冷缺血時間、腎移植時間、轉(zhuǎn)換前的血清肌酐（Scr）水平和免疫抑制劑劑量等方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。轉(zhuǎn)換組轉(zhuǎn)換治療后1、3和6個月，腎功能指標(biāo)，Scr值較轉(zhuǎn)換治療前均呈現(xiàn)下降趨勢，腎小球濾過率（GFR）較前上升。轉(zhuǎn)換后3、6個月與轉(zhuǎn)換前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組Scr水平呈進行性升高，GFR呈進行性下降與轉(zhuǎn)換后3、6個月比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），肝功能指標(biāo)，轉(zhuǎn)換前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。轉(zhuǎn)換治療后血糖值較轉(zhuǎn)換治療前趨于正常，轉(zhuǎn)換后與轉(zhuǎn)換前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。無一例發(fā)生腫瘤。人/腎存活率均為100%。結(jié)論以西羅莫司為主的免疫抑制治療方案，對應(yīng)用他克莫司導(dǎo)致的血肌酐進行性升高患者轉(zhuǎn)換治療是安全有效的。

腎移植；血肌酐；西羅莫司；他克莫司

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineulin inhibitor，CNI）是目前腎移植術(shù)后聯(lián)合免疫抑制方案中較常使用的免疫抑制劑，臨床使用使移植腎的存活率顯著提高，但其腎毒性所導(dǎo)致的慢性移植腎腎?。╟hronic allograft nephropathy，CAN）也越來越受到移植界的關(guān)注。而移植腎血肌酐進行性升高則是CAN發(fā)展到失代償期在功能的表現(xiàn)。新型免疫抑制劑西羅莫司（sirolimus，SRL）的出現(xiàn)，為CNI的轉(zhuǎn)換提供可能[1]。本文對鄭州人民醫(yī)院2010年1月-2012年10月間應(yīng)用他克莫司（FK506）治療的36例慢性移植腎腎病患者，進行以SRL為主的轉(zhuǎn)換治療。對轉(zhuǎn)換后半年內(nèi)的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

轉(zhuǎn)換組：36例患者。男27例，女9例；年齡27～49歲，平均38.6歲。所有供體均為尸體供腎，熱缺血時間5～15 min，冷缺血時間6～22 h。PRA均為陰性，淋巴細(xì)胞毒性試驗淋巴細(xì)胞毒＜5%。對照組：20例患者。男性15例，女性5例；年齡28～50歲，平均38.9歲。所有供體均為尸體供腎，熱缺血時間5～16 min，冷缺血時間7～21 h。PRA均為陰性，淋巴細(xì)胞毒性試驗淋巴細(xì)胞毒＜5%。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)

首次腎移植術(shù)后6個月以上，無其他原因的移植腎功能進行性減退，血清肌酐（Scr）持續(xù)＞140μmol/L，并進行性升高，伴有血壓升高、蛋白尿等；術(shù)后免疫抑制方案為甲潑尼龍沖擊治療，他克莫司（FK506）+嗎替麥考酚酯（MMF）+潑尼松（Pred）；移植腎彩超提示吻合口血流阻力指數(shù)增高；移植腎穿刺活檢提示移植腎纖維化，腎小管萎縮并血管內(nèi)膜增生，無急性排斥反應(yīng)改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：外周血白細(xì)胞＜3.5×109/L、血小板計數(shù)＜80×109/L；移植腎缺血或梗阻性病變；因病情需要或經(jīng)濟原因而改變免疫抑制方案者[2]。

1.3治療方案

轉(zhuǎn)換法：立即撤除FK506，轉(zhuǎn)換使用SRL。首次劑量2 ml/d，以后改為維持劑量1 ml/d，3 d后監(jiān)測SRL血藥濃度，然后根據(jù)目標(biāo)濃度（參考濃度范圍：5～8 ng/ml，Imx法）調(diào)整劑量；其他免疫抑制劑用量不變。

1.4觀察指標(biāo)

主要檢測轉(zhuǎn)換組和對照組轉(zhuǎn)換治療前，轉(zhuǎn)換治療后1、3和6個月的血清肌酐（Scr）和腎小球濾過率（GFR）水平。同時檢測肝功能、血糖及血脂等作為轉(zhuǎn)換治療后不良反應(yīng)的指標(biāo)觀察。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗及LSD法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1轉(zhuǎn)換組和對照組Scr、GFR的變化情況

轉(zhuǎn)換組與對照組在患者性別比、年齡、供腎熱冷缺血時間、腎移植時間、轉(zhuǎn)換前的Scr、GFR水平和免疫抑制劑劑量等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。轉(zhuǎn)換組使用SRL轉(zhuǎn)換治療后1、3和6個月，腎功能指標(biāo)，Scr值較轉(zhuǎn)換治療前均呈現(xiàn)下降趨勢，腎小球濾過率（glomerular-filtration rate，GFR）較前上升。轉(zhuǎn)換后3和6個月與轉(zhuǎn)換前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組Scr水平呈進行性升高，GFR呈進行性下降與轉(zhuǎn)換后3和6個月比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

表1 兩組不同時間段血清肌酐及腎小球濾過率指標(biāo)（±s）

表1 兩組不同時間段血清肌酐及腎小球濾過率指標(biāo)（±s）

注：1）與轉(zhuǎn)換前比較，P＜0.05；2）與對照組比較，P＜0.01

組別血清肌酐/（μmol/L）腎小球濾過率/（ml/min）轉(zhuǎn)換前轉(zhuǎn)換1個月轉(zhuǎn)換3個月轉(zhuǎn)換前轉(zhuǎn)換1個月轉(zhuǎn)換3個月轉(zhuǎn)換6個月轉(zhuǎn)換組154.1±61.7130.5±35.7116.6±30.61）119.0±24.61）59.1±16.266.0±16.970.0±19.71）75.9±15.61）對照組150.5±57.9153.2±49.1228.3±45.82）324.4±62.32）58.3±19.859.6±18.450.5±20.32）45.2±21.52）轉(zhuǎn)換6個月

2.2轉(zhuǎn)換治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況

肝功能指標(biāo)，轉(zhuǎn)換前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。轉(zhuǎn)換治療后血糖值較轉(zhuǎn)換治療前趨于正常，

轉(zhuǎn)換后與轉(zhuǎn)換前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。應(yīng)用SRL轉(zhuǎn)換治療后15例患者的血脂水平升高，其中總膽固醇升高為主10例，三酰甘油酯升高為主5例，混合型3例。轉(zhuǎn)換后3和6個月與轉(zhuǎn)換前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。轉(zhuǎn)換組轉(zhuǎn)換治療6個月后，發(fā)生急性排斥反應(yīng)5例，轉(zhuǎn)氨酶升高5例，腹瀉3例，皮疹3例，無一例發(fā)生腫瘤。人/腎存活率均為100%。

表2 轉(zhuǎn)換前后肝功能及血糖指標(biāo)變化（±s）

表2 轉(zhuǎn)換前后肝功能及血糖指標(biāo)變化（±s）

注：?與轉(zhuǎn)換前比較，P＜0.05

組別ALT/（IU/L）AST/（IU/L）總膽紅素/（μmol/L）血糖/（mmol/L）轉(zhuǎn)換前46.84±10.0435.78±12.1522.7±9.39.0±0.9轉(zhuǎn)換1個月41.80±18.3737.83±17.2825.3±5.86.7±0.8?轉(zhuǎn)換3個月50.15±13.3527±19.120.3±5.25.9±1.1?轉(zhuǎn)換6個月43.13±11.726±15.219.2±4.65.6±0.7?

表3 轉(zhuǎn)換前后三酰甘油及總膽固醇指標(biāo)變化（mmol/L±s）

表3 轉(zhuǎn)換前后三酰甘油及總膽固醇指標(biāo)變化（mmol/L±s）

注：?與轉(zhuǎn)換前比較，P＜0.05

組別三酰甘油總膽固醇轉(zhuǎn)換前1.86±0.875.12±1.08轉(zhuǎn)換1個月2.16±0.965.81±1.25轉(zhuǎn)換3個月2.68±0.90?6.17±1.21?轉(zhuǎn)換6個月3.23±0.89?6.35±1.29?

3 討論

免疫抑制劑的發(fā)展是器官移植進步不可獲缺的因素之一，而個體差異和移植免疫認(rèn)識上的不足，導(dǎo)致目前還沒有滿意和理想的免疫抑制劑應(yīng)用方案。自CNI類藥物應(yīng)用以來，其穩(wěn)定、可靠的抗排斥作用得到普遍認(rèn)可。但亦不能否認(rèn)，長期應(yīng)用CNI所造成的腎毒性幾乎是所有CNI患者均可觀察到的表現(xiàn)[3]。NANKIVELL等的研究報道，移植后第1年發(fā)現(xiàn)CNI腎毒性的患者，有68%發(fā)生CAN，移植后2年FK506治療的患者有62%發(fā)生CAN，CsA治療的患者有72%發(fā)生CAN[4]。所以，減少或避免使用CNI能夠減少CAN的發(fā)生率，提高移植物長期存活率。

新型抗淋巴細(xì)胞藥物mTOR抑制劑SRL為新一代的免疫抑制劑，其突出的特點是很少腎毒性[5-6]，SRL主要在肝臟、胃腸道通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，代謝產(chǎn)物91%以上經(jīng)胃腸道，約2%經(jīng)皮膚排出體外，所以其腎毒性極小。SRL免疫抑制的獨特作用方式在于它能阻斷T淋巴細(xì)胞活化的后期增殖反應(yīng)抑制細(xì)胞從G1期進入S期，阻斷白細(xì)胞介素-2（IL-2）與其受體的結(jié)合，使Tc、Td細(xì)胞不能成為具有免疫應(yīng)答作用的致敏性T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮其免疫作用[7]。SRL通過其獨特的免疫機制，與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用時常可產(chǎn)生協(xié)同作用，并且減輕其毒性和提高療效的雙重目的。SRL抑制mTOR酶的活性，對T細(xì)胞、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖均有抑制作用。同時通過抑制PDGF、B-FGF、TGF-B等細(xì)胞因子，減少血管收縮以及間質(zhì)纖維化，從而減緩腎臟的病理改變[8]，改善患者的腎臟功能。目前，實驗室研究及臨床觀察表明，SRL在產(chǎn)生免疫抑制的同時，還有抗增殖和抗腫瘤作用[8-11]。故在腎移植后出現(xiàn)CAN或合并腫瘤的患者中，SRL成為撤減已CNI為主方案的良好替代藥物。

SRL的推出給器官移植受者提供轉(zhuǎn)換和替代CNI的機會，因而成為近年來的臨床研究熱點。在本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換治療后6個月內(nèi)，轉(zhuǎn)換組使用SRL轉(zhuǎn)換治療后1、3和6個月，腎功能指標(biāo)，Scr值較轉(zhuǎn)換治療前均呈現(xiàn)下降趨勢，GFR較前上升。急性排斥反應(yīng)5例，轉(zhuǎn)氨酶升高5例?？赡芘c突然停用FK506和SRL初期血藥濃度不穩(wěn)定，個體吸收差異及主要通過肝臟代謝有關(guān)。轉(zhuǎn)換治療后血糖值較轉(zhuǎn)換治療前趨于正常，說明SRL對血糖影響較小。無一例發(fā)生腫瘤。人/腎存活率均為100%。

轉(zhuǎn)換組轉(zhuǎn)換治療6個月后，15例患者的血脂水平出現(xiàn)升高，其中總膽固醇升高為主10例，甘油三酯升高為主5例，混合型3例。高脂血癥是SRL臨床常見的不良反應(yīng)，有研究報道，一般高脂血癥的發(fā)生率為30%，CsA與SRL聯(lián)用的方案中發(fā)生率會更高[12-13]。SRL引起高脂血癥的可能機制是減少血脂降解。應(yīng)用SRL的患者，載脂蛋白濃度大幅升高，它能阻止脂蛋白質(zhì)酶消化血脂，減少血脂進入細(xì)胞[14]，SRL能降低載脂蛋白B100的降解代謝率，引起高膽固醇血癥[15]。文獻報道，SRL的高脂血癥與劑量相關(guān)，減少SRL用量可以控制高脂血癥[16]。

本研究中，轉(zhuǎn)換后腎功能改善。結(jié)果提示SRL在轉(zhuǎn)換治療時療效優(yōu)于FK506。以SRL為主的免疫抑制治療方案，對應(yīng)用FK506導(dǎo)致的血肌酐進行性升高患者轉(zhuǎn)換治療是安全有效。但就個體之間的用藥差異，如何針對每位患者，選擇更為合理的個體化治

療方案還有待進一步摸索。

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（張蕾 編輯）

An immuno-suppressive regimen mainly consisting of Sirolimus for patients with rising serum creatinine after kidney transplantation

Shao－feng LIANG,Qing－shan QU
(Department of Renal Transplantation,the People's Hospital of Zhengzhou, Zhengzhou,Henan 450003,P.R.China)

【Objective】To explore the short term clinical efficacy of Sirolimus(SRL)therapy in patients with an elevated serum creatinine after renal transplantation.【Methods】A total of 36 kidney transplantation patients with rising serum creatinine,who used Tacrolimus(FK506)from January 2010 to October 2012 in our hospital but proceeded to accept SRL－based conversion treatment,were enrolled into this study.The clinical efficacy,safety and adverse reactions were observed after 6 months.【Results】There were no significant differences in gender,age,hot and cold ischemia time of donor kidney,the transplant duration and pre－conversion immunosuppressant dose between the conversion group and the control group.In the conversion group 1,3,6 months after using SRL conversion treatment,the renal function and Scr showed downward trends,the glomerular filtration rate(GFR)increased.The indexes 3 and 6 months after conversion were significantly different from those before conversion(P＜0.05).In the control group Scr progressively increased and GFR level progressively decreased which were significanly different from the values 3 and 6 months after the conversion (P＜0.01).There were no significant differences in liver function indexes before and after the conversion treatment(P＞0.05).The glucose values after the conversion treatment tended to be normal compared to those before the conversion with significant differences(P＜0.05).No case had tumor.The survival rates of patieuts and kidney were 100%.【Conclusion】The Sirolimus－based immunosuppressive regimen is safe and effective

renal transplantation;serum creatinine;Sirolimus;Tacrolimus

R699.2

B

1005-8982（2015）24-0053-04

2015-02-17

曲青山，E-mail：quqingshanzz@163.com；Tel：13703717386

for the patients with rising serum creatinine caused by Tacrolimus.