血尿酸與主動脈夾層關(guān)系的Meta分析

朱愛群，張靜平，向旭東

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院急診科，湖南 長沙 410011；2.中南大學(xué)護(hù)理學(xué)院，湖南 長沙 410013）

血尿酸與主動脈夾層關(guān)系的Meta分析

朱愛群1，張靜平2，向旭東1

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院急診科，湖南 長沙 410011；2.中南大學(xué)護(hù)理學(xué)院，湖南 長沙 410013）

目的綜合評價(jià)血尿酸水平與主動脈擴(kuò)張和主動脈夾層的關(guān)系，為主動脈夾層的預(yù)防和診治提供依據(jù)。方法利用計(jì)算機(jī)檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和PubMed、Embase（1995年1月-2014年12月），收集國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)血尿酸水平與主動脈擴(kuò)張和主動脈夾層的病例對照研究，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行分析。結(jié)果共納入12項(xiàng)研究，共4 043例研究對象。Meta分析結(jié)果顯示，血尿酸與主動脈擴(kuò)張和主動脈夾層總體效應(yīng)檢驗(yàn)Z=2.23，P=0.03[WMD=60.32，95%CI（7.36，113.28）]。血尿酸與亞組主動脈擴(kuò)張之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=60.35，95%CI（25.57，95.14），P=0.0007]，但與主動脈夾層之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=58.39，95%CI（-21.24，138.01），P=0.15]?？偟氖О踩禂?shù)Nfs0.05=2 866，提示Meta分析結(jié)果可靠。結(jié)論高尿酸與主動脈擴(kuò)張關(guān)系更為密切，高尿酸與主動脈夾層的關(guān)系可能受到其他危險(xiǎn)因素的交互影響。

血尿酸；主動脈擴(kuò)張；主動脈夾層；Meta分析

主動脈擴(kuò)張（aortic aneurysm，AA）及主動脈夾層（aortic dissection，AD）是嚴(yán)重危害人類生命的主動脈疾病。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，兩者存在著相似的病理組織結(jié)構(gòu)改變：主動脈中膜彈力纖維變細(xì)、減

少、斷裂，膠原纖維增生，循環(huán)蛋白片段改變[1-3]。尿酸與代謝綜合征、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，1996年P(guān)ATETSIOS[4]提出尿酸與主動脈擴(kuò)張和冠心病可能存在相關(guān)性，并隨著螺旋CT應(yīng)用于臨床，國內(nèi)外針對尿酸（uric acid，UA）與主動脈疾病之間的關(guān)系進(jìn)行了大量的研究，但研究結(jié)果尚不一致。本研究收集近20年來國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)尿酸與主動脈擴(kuò)張和主動脈夾層相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析方法對兩者的關(guān)系進(jìn)行一次全面的系統(tǒng)評價(jià)，為主動脈夾層的進(jìn)一步防治提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源

在PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫使用主題詞“risk factor”and“aortic dissection”、“uric acid”and“aortic”進(jìn)行檢索。在中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)中使用主題詞“主動脈夾層”并含“因素”、“尿酸”并含“主動脈”進(jìn)行檢索，收集1995年1月-2014年12月國內(nèi)外公開發(fā)表的尿酸與AA和AD關(guān)系的研究文獻(xiàn)，檢索語種分別為英語與漢語。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①納入1995～2014年公開發(fā)表的、研究血尿酸水平與AA和AD關(guān)系的病例對照研究。②病例診斷標(biāo)準(zhǔn)明確。AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合病史，發(fā)病時癥狀、體征、經(jīng)CT或核磁共振（MRI）、血管造影確診。AA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)螺旋CT或超聲心動圖確診。③可提取樣本含量、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等數(shù)據(jù)。④排除重復(fù)發(fā)表、綜述以及無法提取數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的文獻(xiàn)。重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)以較高級別或英文文獻(xiàn)確定。涉及含有多亞組研究時，提取與本研究相關(guān)的病例組與對照組。將SUA值按1 mg/dl=59.50μmol/L統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為μmol/L進(jìn)行計(jì)算分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析通過由Cochrane圖書館下載的軟件RevMan 5.2完成。統(tǒng)計(jì)量用WMD及其95% CI，先對納入資料用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間不存在異質(zhì)性時（P＞0.05）用固定效應(yīng)模型分析，有異質(zhì)性（P≤0.05）時用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

1.4敏感性分析

將納入文獻(xiàn)分AD和AA兩個組分別分析，同時應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分別計(jì)算合并WMD值及其95%CI，并比較其結(jié)果，根據(jù)結(jié)果的一致程度反映合并結(jié)果的可靠性。

1.5發(fā)表偏倚的評估

根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選取隨機(jī)效應(yīng)模型，通過stata軟件相關(guān)法（Begg’s）進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，并通過公式[Nfs0.05=(∑Z/1.64)2-k]計(jì)算失安全系數(shù)[5]。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)基本情況

通過PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫初檢相關(guān)文獻(xiàn)2554篇，CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)中1 278篇。經(jīng)過剔除綜述、重復(fù)文獻(xiàn)并閱讀文題和摘要，獲得尿酸與主動脈疾病密切相關(guān)的文獻(xiàn)42篇，進(jìn)一步閱讀全文，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)血UA與AD、AA關(guān)系的文獻(xiàn)共12篇[6-17]，依據(jù)文獻(xiàn)研究對象及數(shù)據(jù)不同，得到14組研究數(shù)據(jù)。其中中文文獻(xiàn)6篇，英文6篇。包括4 043例研究對象，其中病例組2 012例，對照組2 031例；主動脈夾層9組，主動脈擴(kuò)張5組；研究對象來自土耳其4篇，日本、意大利各1篇，其余來自中國人群，12篇文獻(xiàn)的特征見附表。溫丹b組[8]病例來源于慢性主動脈夾層，對照來源于高血壓患者。另一組[10]的對照組同樣來源于高血壓患者。

2.2Meta分析結(jié)果

納入的14項(xiàng)研究組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2= 1 353.23，df=13，P=0.000），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示總體樣本中2組血UA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總體效應(yīng)Z=2.23，P=0.03，WMD= 60.32，95%CI（7.36，113.28）。進(jìn)一步分析亞組AD和AA，結(jié)果顯示，AD病例組與對照組之間血UA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=58.39，95%CI（-21.24，138.01），P=0.15]；AA病例組與對照組之間血UA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=60.35，95%CI（25.57，95.14），P=0.000 7）]。見圖1。

2.3敏感性分析結(jié)果

分析結(jié)果改用固定效應(yīng)模型計(jì)算得出的總體樣本W(wǎng)MD=71.44，95%CI（66.82，76.05），P=0.000。采用兩種模型計(jì)算得出的合并WMD值非常接近，說明結(jié)果可靠。高血壓是AD的主要危險(xiǎn)因子，因此AD排除兩組研究數(shù)據(jù)[8，10]，進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果排除慢性主動脈夾層及對照組為高血壓患者后，AD統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果未發(fā)生明顯改變[WMD=68.97，95% CI（-22.46，160.40），P=0.14]，說明結(jié)果可靠。

2.4發(fā)表偏倚

經(jīng)stata（Egger）進(jìn)行發(fā)表偏倚分析并繪制Egger圖，見圖2。結(jié)果顯示Egger檢驗(yàn)t=-1.83，P=0.092＜

0.1，提示可能存在發(fā)表偏倚。經(jīng)過計(jì)算得知失安全系數(shù)Nfs0.05=2 866，Nfs0.01=1 413。需要2 866個陰性結(jié)果才能推翻血UA升高是AD、AA危險(xiǎn)因素的結(jié)論。從本文的Nfs值來看，本文受偏倚影響較小，可靠性比較好。

附表 SUA與AD關(guān)系Meta分析研究文獻(xiàn)特征

圖1 尿酸水平與主動脈夾層關(guān)系的Meta分析結(jié)果

圖2 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚Egger圖

3 討論

高尿酸血癥常伴隨微血管與大血管的損害[18-19]，是高血壓、冠心病、代謝性疾病的重要危險(xiǎn)因素。越來越多的研究提示高尿酸血癥與AD和AA有關(guān)。本研究檢索出的8篇AD研究文獻(xiàn)中4篇報(bào)道兩者有關(guān)聯(lián)[6-7，9，11]，4篇報(bào)道無關(guān)聯(lián)[8，10，12-13]。此外，1篇陽性結(jié)果文獻(xiàn)[20]顯示，高尿酸與主動脈夾層的危險(xiǎn)性O(shè)R＾=3.26，因不能獲得尿酸均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差未納入Meta分析。本研究結(jié)果顯示，尿酸與主動脈夾層亞組間沒有顯著相關(guān)性，但在李楊[6]的多中心大樣本研究中有顯著相關(guān)性。本研究納入Meta分析的14組研究數(shù)據(jù)在性別、年齡方面均進(jìn)行匹配，病例組與對照組人群差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各研究結(jié)果可信。Meta分析屬于觀察性研究，在設(shè)計(jì)、資料收集、統(tǒng)計(jì)分析過程中難免存在偏倚，但可以通過失安全系數(shù)Nfs進(jìn)行估計(jì)，經(jīng)計(jì)算失安全系數(shù)Nfs0.05=2 866，Nfs0.01= 1 413，需要2 866個陰性結(jié)果才能推翻血UA升高是AD和AA危險(xiǎn)因素的結(jié)論。因此，高UA可能是AD和AA的危險(xiǎn)因子。

高尿酸血癥可通過氧化應(yīng)激途徑參與主動脈血管內(nèi)皮損傷[21]，動物試驗(yàn)大鼠造模后高尿酸組大鼠血清ET-1、ICAM均較對照組顯著升高，一氧化碳NO較對照組顯著降低，主動脈eNOS表達(dá)減少，ET-1、ICAM表達(dá)增強(qiáng)，提示大鼠主動脈早期內(nèi)皮損傷[22]。尿酸可減少牛主動脈內(nèi)皮基礎(chǔ)一氧化碳產(chǎn)生率和VEGF誘導(dǎo)的NO合成[23]，KANG等[24]曾進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)顯示，使用高尿酸培養(yǎng)液培養(yǎng)人臍靜脈平滑肌細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)尿酸可以上調(diào)人臍靜脈平滑肌細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞CRP mRNA及促進(jìn)蛋白釋放增加。在主動脈擴(kuò)張患者個體觀察到血清尿酸濃度越高，可能代表著血清抗氧化能力越高[15]，與本研究結(jié)果一致，病例組UA水平均高于對照組。隨著尿酸濃度增加，細(xì)胞凋亡率明顯增加[25]，但Meta分析尿酸與主動脈夾層之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)槠渌ｋU(xiǎn)因素如高血壓與尿酸有交互作用[26-27]，而掩蓋了尿酸與主動脈夾層的關(guān)系。以上研究表明，高尿酸血癥可通過血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管，促進(jìn)AA、AD的發(fā)生與發(fā)展。

本研究不足之處：除Meta分析方法本身的缺點(diǎn)之外，可能還存在選擇偏倚和語言偏倚的影響，本次研究納入的文獻(xiàn)均為病例對照研究，只能表明兩者之間有關(guān)聯(lián)。故需要開展持續(xù)大規(guī)模流行病學(xué)研究及實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步證明兩者之間的因果關(guān)系。

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（張西倩 編輯）

Association of serum uric acid and aortic dissection:a meta-analysis

Ai-qun ZHU1,Jing-ping ZHANG2,Xu-dong XIANG1
(1.Department of Emergency,the Second Xiangya Hospital,Central South University, Changsha,Hunan 410011,P.R.China;2.School of Nursing,Central South University,Changsha,Hunan 410013,P.R.China)

【Objective】To evaluate the relationship between serum uric acid(UA)and aortic aneurysm (AA)or aortic dissection(AD)with an attempt to provide evidences for the prevention and treatment of AA and AD.【Methods】Major online database including CNKI,WanFang,VIP,PubMed and Embase were searched for a period between January 1995 and December 2014 to collect case-control studies on the association between UA and AA or AD.The data were analyzed using RevMan 5.2 software and the potential bias was assessed by sensitivity analysis and fail-safe number.【Results】A total of 12 studies containing 4,043 subjects were enrolled.Meta analysis showed that the overall effect value wasZ=2.23,(P=0.03)and the weighted mean difference(WMD)value was 60.32 with 95%CI(7.36,113.28).In terms of subgroup analysis,SUA levels in the AA groups were remarkably higher than those of the control groups[WMD=60.35, 95%CI(25.57,95.14),P=0.0007],whereas there was no significant difference between the AD and the control groups[WMD=58.39,95%CI(-21.24,138.01),P=0.15].The loss of safety factor Nfs 0.05 of 2,866 indicated that the results of Meta analysis had a good reliability.【Conclusions】High serum UA is closely related with AA,and the relationship between UA and AD may be affected by the interaction of other risk factors.

uric acid;aortic aneurysm;aortic dissection;meta-analysis

R543.1

B

1005-8982（2015）24-0084-05

2015-01-21