使命在探索中前進(jìn)——記暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院生物醫(yī)藥研究院教授石智

本刊記者 王 輝

石智課題組

癌癥是當(dāng)今世界嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的數(shù)據(jù)顯示，每年全球約800萬人死于癌癥。根據(jù)《2012中國腫瘤登記年報(bào)》顯示，目前我國腫瘤的發(fā)病率為285.91/10萬，平均每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤。我國居民因癌癥死亡的幾率是13%，即每7至8人中有1人因患癌癥致死，每年因癌癥死亡病例達(dá)270萬例。

目前人類對抗癌癥的有效途徑是手術(shù)治療、放射治療與藥物治療，其中化學(xué)藥物治療在癌癥的治療中起著不可替代的作用，但化學(xué)藥物治療由于在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，對正常機(jī)體細(xì)胞也有巨大殺傷力，同時(shí)，腫瘤藥物

顯著的耐藥性問題和變態(tài)反應(yīng)的不斷顯現(xiàn)，限制了化學(xué)藥物治療在臨床長期、有效的應(yīng)用。如何突破化學(xué)藥物治療的瓶頸，另辟蹊徑研發(fā)出新型高效低毒的化療藥物、輔助治療藥及其它抗腫瘤藥是現(xiàn)階段生物醫(yī)藥研究者迫在眉睫的使命和挑戰(zhàn)。

十年磨一劍 只為尋找攻克腫瘤發(fā)生發(fā)展的鑰匙

用“十年磨一劍”來形容石智的求學(xué)探索之路一點(diǎn)也不為過。1997年年僅16歲的石智離開故鄉(xiāng)江西樂平，來到中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院求學(xué)，從此開啟了他的生物醫(yī)學(xué)探索之路。2002年他從師于中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤藥理學(xué)家符立梧教授，潛心學(xué)習(xí)抗腫瘤藥物的開發(fā)研究，2007年獲腫瘤學(xué)博士學(xué)位，其間由于成績優(yōu)異被推薦到美國圣約翰大學(xué)藥學(xué)院進(jìn)行為期一年的交流訪問，這期間石智跟隨國際腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)研究領(lǐng)域著名學(xué)者陳哲生教授學(xué)習(xí)，并在其的實(shí)驗(yàn)室從事新型腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑的開發(fā)研究工作。隨后他進(jìn)入以錄取極端嚴(yán)格而聞名全美的頂尖名校埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在藥理學(xué)教授付海安實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了四年的博士后工作，主要研究信號傳導(dǎo)通路和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。在漫長的學(xué)習(xí)中他刻苦鉆研、踏實(shí)勤奮，大量閱讀相關(guān)學(xué)術(shù)書刊，不斷積累理論經(jīng)驗(yàn)。

2012年，石智懷著滿腔熱誠，毅然回到曾經(jīng)生活學(xué)習(xí)的地方，他希望把國外所學(xué)的先進(jìn)的腫瘤生物醫(yī)藥知識和理念運(yùn)用到實(shí)際中，以促進(jìn)國內(nèi)腫瘤醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。回國后，石智擔(dān)任了暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院細(xì)胞生物系/生物醫(yī)藥研究院教授，致力于研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制及抗腫瘤藥物的開發(fā)工作，他先后在《癌癥研究》、《癌基因》、《生物技術(shù)進(jìn)展》、《今日藥物開發(fā)》、《乳腺癌研究與治療》、《生化藥理》、《癌癥科學(xué)》、《癌癥生物學(xué)和治療》等國際著名專業(yè)期刊上發(fā)表了一系列高水平論文共40多篇，被引用近千次。主持了2項(xiàng)國家自然科學(xué)基金和廣東省自然科學(xué)杰出青年基金在內(nèi)的多個(gè)項(xiàng)目，擔(dān)任中國抗癌協(xié)會抗癌藥物專業(yè)委員會和中國藥理學(xué)會腫瘤藥理專業(yè)委員會委員、廣東省藥理學(xué)會腫瘤藥理專業(yè)委員會副主任委員，為多個(gè)基金評審人及SCI期刊審稿人，并獲得中國抗癌協(xié)會科技獎一等獎、廣東省科學(xué)技術(shù)獎一等獎等省部級獎項(xiàng)5項(xiàng)，并獲批1項(xiàng)美國專利和申請5項(xiàng)中國專利。他多項(xiàng)研究成果在美國癌癥協(xié)會年會和世界腫瘤進(jìn)展大會等世界學(xué)術(shù)會議上展示。

緊跟學(xué)科前沿 探索抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的靶點(diǎn)

“抑癌蛋白Cables1的磷酸化及其在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用”是石智主持的一項(xiàng)國家自然科學(xué)基金科研項(xiàng)目，和教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金資助項(xiàng)目。該項(xiàng)目針對新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)細(xì)胞周期調(diào)控蛋白Cables1，具有抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的功能，然而目前對于其磷酸化修飾及這些修飾是否影響Cables1蛋白的特性和功能尚不清楚。于是他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)隊(duì)員從前期工作首次發(fā)現(xiàn)AKT激酶能夠磷酸化Cables1蛋白并使14-3-3蛋白與其結(jié)合入手，運(yùn)用腫瘤相關(guān)信號傳導(dǎo)通路和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，采用一系列分子生物學(xué)方法和技術(shù)，對分子、細(xì)胞和動物水平上的問題進(jìn)行一對一研究和探討。石智希望通過這一系列的探索研究能加深團(tuán)隊(duì)人員對細(xì)胞周期這一重要生命活動的本質(zhì)的認(rèn)識和理解，也為闡明抑癌蛋白Cables1的生物學(xué)特性和功能提供重要的補(bǔ)充，為分析細(xì)胞周期的調(diào)控機(jī)制及腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供重要的線索；給相關(guān)的疾病如腫瘤的分子診斷和針對性治療帶來新的希望和機(jī)會。

隨著分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的飛速發(fā)展，抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。以此為契機(jī)，石智主持的另一個(gè)國家自然科學(xué)基金科研項(xiàng)目——“西地那非抗結(jié)直腸癌的作用及其機(jī)制研究”于2013年1月開始運(yùn)行。該項(xiàng)目主要是針對近來研究中發(fā)現(xiàn)在目前最常見的惡性腫瘤之一的結(jié)腸癌組織內(nèi)磷酸二酯酶5（PDE5）高表達(dá)，可能是結(jié)直腸癌潛在的治療靶點(diǎn)。他首次發(fā)現(xiàn)高度選擇性磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑西地那非，具有抑制P-糖蛋白、BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物外排泵功能。在前期工作中石智和他的隊(duì)員首次發(fā)現(xiàn)西那地非能夠直接誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡，可能與腫瘤抑制基因p53的狀態(tài)密切相關(guān)，針對這一發(fā)現(xiàn)他指導(dǎo)項(xiàng)目課題組采用一系列腫瘤藥理學(xué)、分子生物學(xué)方法和技術(shù)，在分子、細(xì)胞和動物水平上對西地那非可能涉及的分子機(jī)制情況，及其是否真的具有抗結(jié)直腸癌作用進(jìn)行仔細(xì)逐一地研究和探討，期望盡早揭示西那地非抗結(jié)直腸癌的作用和機(jī)制，這將為“老藥新用”即從已經(jīng)在臨床上使用的藥物中發(fā)現(xiàn)新的功能和新的用途提供重要的線索，也為開發(fā)新的抗腫瘤藥物提供新的思路，并給廣大的結(jié)直腸癌患者的藥物治療帶來新的希望和機(jī)會。

勇于科學(xué)創(chuàng)新 廣泛探索研發(fā)新型抗腫瘤藥物

在當(dāng)前對抗腫瘤藥的研發(fā)過程中，石智認(rèn)為最急需解決的難題就是腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性，尤其是多藥抗藥性，這是腫瘤化療失敗的主要原因。多藥抗藥性是腫瘤細(xì)胞對一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性的同時(shí)，對結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉抗藥性。當(dāng)前克服腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物產(chǎn)生多藥抗藥性的方法主要是：一、開發(fā)對多藥抗藥性腫瘤細(xì)胞不具有抗藥性的新抗癌藥物；二、尋找多藥抗藥性逆轉(zhuǎn)劑與抗癌藥物合用，恢復(fù)多藥抗藥性腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性。然而由于多藥抗藥性的形成機(jī)制十分復(fù)雜，盡管目前有眾多的多藥抗藥性逆轉(zhuǎn)劑在體外及動物模型中都具有很好的逆轉(zhuǎn)效果，但是在臨床實(shí)驗(yàn)中，這些逆轉(zhuǎn)劑由于可引起嚴(yán)重的毒副作用、干擾傳統(tǒng)抗癌藥物的抵抗效力等原因，都沒取得預(yù)期的臨床效果，因此急需開發(fā)新的逆轉(zhuǎn)劑來逆轉(zhuǎn)多藥抗藥性。對此石智迅速轉(zhuǎn)變思維，大膽創(chuàng)新，從“老藥新用”入手開發(fā)新的抗腫瘤藥物和化療增敏劑，首次發(fā)現(xiàn)多個(gè)小分子酪氨酸激酶抑制劑具有很強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥作用，包括發(fā)現(xiàn)EGFR抑制劑Eroltinib具有抑制P-糖蛋白和BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物外排泵功能，從而逆轉(zhuǎn)它們介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥，增強(qiáng)腫瘤化療的敏感性。這為研究小分子靶點(diǎn)藥物的新用途、抗藥性以及和傳統(tǒng)化療藥物合用提供新的線索和依據(jù)。

隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，石智把抗腫瘤藥物的研發(fā)眼光轉(zhuǎn)向了新的生物技術(shù)如RNA干擾(RNA interfering,RNAi)，他首次對裸鼠體內(nèi)的抑制瘤模型采用RNAi技術(shù)在腫瘤耐藥細(xì)胞內(nèi)沉默MDR1基因表達(dá)，逆轉(zhuǎn)其介導(dǎo)的多藥耐藥，增強(qiáng)腫瘤化療的敏感性。這項(xiàng)研究不但為克服腫瘤多藥耐藥提供了新策略，也為開發(fā)RNAi相關(guān)的技術(shù)或藥物提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

十年磨一劍，只待今朝問鼎時(shí)，石智領(lǐng)導(dǎo)他的團(tuán)隊(duì)從天然產(chǎn)物中篩選出強(qiáng)效的P-糖蛋白抑制劑，增強(qiáng)腫瘤藥物的敏感性，這為研究天然產(chǎn)物的生物學(xué)活性提供了新補(bǔ)充，也為開發(fā)新型的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑提供了新選擇。他們還首次發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞因子IL6和IL8參與人乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥的形成，抑制它們可以增加耐藥乳腺癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，為闡明腫瘤耐藥形成的機(jī)制提供了新觀點(diǎn)，也為克服腫瘤耐藥提供了新對策。