丙型肝炎病毒基因型與慢性丙型肝炎患者預(yù)后的相關(guān)性研究＊

唐先梅，董玉虹

1.漢中市中心醫(yī)院 感染科（漢中 723000）；2.青島市傳染病醫(yī)院 肝病四區(qū)（青島 266000）

現(xiàn)行慢性丙型肝炎（HCV）病毒感染患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為注射聚乙二醇干擾素（PEG－IFN）α－2a或2b聯(lián)合口服利巴韋林（RBV）［1］。該方法不僅治療成本高昂，還易降低患者順應(yīng)性，治療后僅50%患者實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）。有學(xué)者［2－3］報(bào)道，HCV 基因 2、3型患者經(jīng)過(guò)24周的治療，SVR率達(dá)70%～80%；感染HCV基因1型的患者經(jīng)48周治療后，SVR率僅40%左右。本研究進(jìn)一步探討了HCV基因型與PEG－IFN聯(lián)合RBV治療實(shí)現(xiàn)SVR反應(yīng)之間的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年10月至2014年7月漢中市中心醫(yī)院收治的HCV患者45例，均符合《病毒性肝炎防治方案》及《慢性丙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除乙型肝炎合并感染、人類(lèi)免疫缺陷病毒－1型、肝移植及不接受PEG－IFN聯(lián)合RBV治療的患者。其中男29例，女16例；年齡16～69（43.44±15.59）歲。經(jīng)PEG－IFN聯(lián)合RBV治療后，根據(jù)患者SVR結(jié)果分為非SVR組（n＝31）和SVR組（n＝14）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

1.2 方法

45例慢性HCV患者注射PEG－IFN 180μg，聯(lián)合口服RBV 800～1 200mg進(jìn)行抗病毒治療，采用線(xiàn)性探針?lè)聪螂s交法（INNO－LiPA）檢測(cè)HCV基因型。HCV基因1型治療48周，HCV基因2、3型治療24周［4］。療程結(jié)束后對(duì)患者SVR進(jìn)行檢測(cè)，并行肝穿刺活檢留取肝組織，根據(jù)METAVIR評(píng)分測(cè)定肝纖維化程度。采集患者外周血，定量分析血清HCV－RNA高低病毒載量比值比（OR值）。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按肝纖維化程度（F0～F4）分為輕、中、重度3級(jí)：F0～F1為輕度，F(xiàn)2為中度，F(xiàn)3～F4為重度。SVR定義為治療結(jié)束后24周HCV－RNA降低至不可檢測(cè)水平。未完成SVR患者包括治療結(jié)束后SVR仍可測(cè)，以及SVR水平反彈患者治療結(jié)束后HCV－RNA水平不可測(cè)，但停止治療24周后又可檢測(cè)出HCV－RNA。對(duì)血清HCV－RNA定量測(cè)定并分析高低病毒載量，＜600 000IU/mL為低病毒載量，≥600 000IU/mL為高病毒載量，并計(jì)算病毒載量OR值。OR＝1，表示該因素對(duì)疾病的發(fā)生不起作用；OR＞1，表示該因素是危險(xiǎn)因素；OR＜1，表示該因素是保護(hù)因素。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的治療結(jié)果，并分析影響治療結(jié)果的相關(guān)因素，包括年齡、HCV基因型、肝纖維化評(píng)分和高低病毒載量等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用等級(jí)資料的秩和檢驗(yàn)；SVR相關(guān)因素分析采用logistic回歸，顯著性水平采用雙側(cè)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床結(jié)果與HCV基因型的相關(guān)性

非SVR組中HCV基因1型患者占90.32%（28/31），多于SVR 組的57.14%（8/14）；非 SVR組2、3型患者占9.68%（3/31），低于 SVR 組的42.86%（6/14）。非SVR組患者肝輕、中、重度纖維化 比例 為 16.13%（5/31）、38.71%（12/31）、45.16%（14/31），SVR 組 為 21.43%（3/14）、42.86%（6/14）、35.71%（5/14），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.533）；非 SVR 組低病毒載量占32.26%（10/31），與SVR組42.86%（6/14）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.497）；非SVR組高病毒載量占67.74%（21/31），與SVR組57.14%（8/14）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.725）（表1）。

表1 兩組HCV基因型經(jīng)PEG－IFN/RBV治療后臨床結(jié)果比較［n（%）］

2.2 OR值與PEG－IFN聯(lián)合RBV治療后SVR預(yù)測(cè)因素的關(guān)系

各因素OR值計(jì)算：年齡（每年）、HCV基因型（2/3vs.1）、纖維化（輕度vs.中度vs.重度）和病毒載量（低vs.高）。結(jié)果顯示：HCV基因型與PEGIFN聯(lián)合RBV治療有顯著相關(guān)性，HCV基因2、3型（OR＝7.20，P＝0.000 3）是與治療反應(yīng)相關(guān)的最強(qiáng)因素，且獨(dú)立于其他變量之外。其他相關(guān)因素包括年齡（OR＝0.92，P＝0.040 1）和低病毒載量（OR＝3.58，P＝0.007 6）（表2）。

表2 OR值與PEG－IFN/RBV治療后HCV患者中SVR預(yù)測(cè)因素比較

3 討論

HCV感染是引起慢性肝病的首要原因，通常無(wú)癥狀。大量病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)發(fā)生免疫應(yīng)答，大多伴隨慢性持續(xù)性病毒血癥出現(xiàn)。HCV慢性感染與肝內(nèi)炎癥浸潤(rùn)有關(guān)，通常發(fā)展成進(jìn)行性肝纖維化，并進(jìn)一步導(dǎo)致肝硬化，最終發(fā)展成肝細(xì)胞癌［5］。HCV感染誘導(dǎo)IFN生成，尤其是IFNL3，一部分通過(guò)病毒核酸作用于具有明顯模式識(shí)別受體的病原體相關(guān)分子，如細(xì)胞表面Toll樣受體，細(xì)胞內(nèi)的傳感器如在感染的宿主細(xì)胞中的RNA解旋酶維甲酸誘導(dǎo)基因－Ⅰ（RIG－Ⅰ）［6］。通過(guò)干擾素信號(hào)通路激活干擾素刺激基因（ISGs），在阻止病毒復(fù)制和增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)宿主HCV病毒感染的先天防御中起關(guān)鍵作用［7］。

據(jù)報(bào)道，全世界有超過(guò)3%的人口感染HCV［8］，如果治療不當(dāng)，慢性HCV經(jīng)常會(huì)發(fā)展成慢性肝?。–H），如肝硬化（LC）、肝細(xì)胞癌（HCC）等［9］。過(guò)去抗病毒治療主要依靠干擾素，近10年逐漸發(fā)展為干擾素聯(lián)合RBV治療，目前則將PEGIFN聯(lián)合RBV作為慢性HCV的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［10－11］。長(zhǎng)期臨床研究［12］發(fā)現(xiàn)，SVR和復(fù)發(fā)患者肝癌的發(fā)病率明顯低于未經(jīng)應(yīng)答及干擾素治療患者。最近 有研究［13－14］表明，PEG－IFN 聯(lián)合 RBV 治療可以提高慢性HCV患者的SVR響應(yīng)率，但該療法仍未能治愈所有患者，總SVR率低于85%。

研究［15］表明，HCV基因1型屬于感染率最高的基因型，HCV－1患者通過(guò)PEG－IFN聯(lián)合RBV治療48周，SVR率僅40%左右；基因2、3型患者經(jīng)PEG－IFN聯(lián)合RBV連續(xù)治療24周，SVR率可達(dá)70%～80%。提示SVR率與HCV基因型有關(guān)，但需要明確HCV基因型是否為PEG－IFN聯(lián)合RBV治療后影響HCV患者SVR的獨(dú)立因素。本研究分析了HCV基因型和SVR的關(guān)系，并進(jìn)一步探討了影響PEG－IFN聯(lián)合RBV治療結(jié)果的獨(dú)立因素，結(jié)果表明，年齡、低病毒載量和HCV基因型均是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其中HCV基因2、3型是與治療反應(yīng)相關(guān)的最強(qiáng)因素。雖然本研究中樣本含量?jī)H為45例，而構(gòu)建模型的自變量有6個(gè)，不能排除因樣本含量偏低導(dǎo)致的模型估計(jì)值誤差，但一定程度上提示在慢性HCV感染臨床治療中HCV基因型鑒別的重要性，建議患者行個(gè)體化醫(yī)療模式，從而提高SVR率、降低不良反應(yīng)、縮短治療時(shí)間、減少住院成本。

［1］譚英征，陳雙華，傅京力，等.聚乙二醇干擾素α－2a和重組人干擾素α－2b治療慢性丙肝臨床療效觀察［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14（8）：75－76.

［2］Katz LH，Goldvaser H，Gafter－Gvili A，et al.Extended peginterferon plus ribavirin treatment for 72weeks versus standard peginterferon plus ribavirin treatment for 48weeks in chronic hepatitis C genotype 1infected slow－responder adult patients［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，9：CD008516.

［3］Liu CH，Huang CF，Liu CJ，et al.Pegylated interferon－α2a with or without low－dose ribavirin for treatment－naive patients with hepatitis C virus genotype 1receiving hemodialysis：a randomized trial［J］.Ann Intern Med，2013，159（11）：729－738.

［4］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組.乙型肝炎、丙型肝炎病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專(zhuān)家建議［J］.中華消化雜志，2013，33（2）：73－79.

［5］Rollet－Kurhajec KC，Moodie EE，Walmsley S，et al.Hepatic Fibrosis Progression in HIV－Hepatitis C Virus Co－Infection－The Effect of Sex on Risk of Significant Fibrosis Measured by Aspartate－to－Platelet Ratio Index［J］.PLoS One，2015，10（6）：129868.

［6］Blonski W，Reddy KR.Hepatitis C virus infection and hepatocellular carcinoma［J］.Clin Liver Dis，2008，12（3）：661－674.

［7］Saito T，Owen DM，Jiang F，et al.Innate immunity induced by composition－dependent RIG－I recognition of hepatitis C virus RNA［J］.Nature，2008，454（7203）：523－527.

［8］Mohd Hanafiah K，Groeger J，F(xiàn)laxman AD，et al.Global epidemiology of hepatitis C virus infection：New estimates of age ‐ specific antibody to HCV seroprevalence［J］.Hepatology，2013，57（4）：1333－1342.

［9］李元元，徐向升，于雙杰，等.Telaprevir聯(lián)合治療慢性丙型肝炎新進(jìn)展［J］.肝臟，2012，17（7）：521－523.

［10］黃建偉，王永忠，錢(qián)留喜.丙肝病毒IL－28B基因多態(tài)性與干擾素抗病毒治療療效的相關(guān)性［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18（17）：141－142.

［11］邵清，張健，李梵，等.聚乙二醇干擾素α－2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎對(duì)肝纖維化的影響［J］.傳染病信息，2013，26（3）：152－154.

［12］李穎，楊帆.一項(xiàng)新的關(guān)于對(duì)聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療持續(xù)應(yīng)答的慢性丙型肝炎患者進(jìn)展為肝癌的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)［J］.中國(guó)感染與化療雜志，2013（3）：172.

［13］張曉紅，洪春霞，許鎮(zhèn)，等.聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者效果的影響因素［J］.中華傳染病雜志，2012，30（7）：416－420.

［14］陳冬玲，馮淑煥，李萍，等.聚乙二醇干擾素α－2α與利巴韋林聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性丙型肝炎療效觀察［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010，26（6）：901.

［15］魏君鋒.ISDR變異對(duì)聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療1b型慢性丙型病毒性肝炎療效的影響［D］.南方醫(yī)科大學(xué)，2011.