Graves病患者131I聯(lián)合碳酸鋰治療前后TNF－α和IL－6的變化及臨床意義

甘 佳，毛紹蓉，唐小玲

內(nèi)江市第二人民醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科（內(nèi)江 641000）

彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves?。┦且环N伴有甲狀腺激素異常分泌增加的器官特異性自身免疫性疾病，其主要與體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)促甲狀腺激素受體的抗體（TRAb）有關(guān)［1］。檢測(cè)其體內(nèi) TRAb水平，對(duì)于評(píng)估治療效果及臨床預(yù)后具有重要價(jià)值。相關(guān)研究［2］證實(shí)，體內(nèi)細(xì)胞因子參與了Graves病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并且與臨床預(yù)后密切相關(guān)。但體內(nèi)細(xì)胞因子與Graves病甲狀腺功能的關(guān)系，目前尚不完全清楚。131I治療是目前治療Graves病的主要方法之一，具有較好的臨床效果［3］。但是如何延長(zhǎng)甲狀腺內(nèi)131I的水平即有效半衰期，是目前臨床研究的重點(diǎn)。相關(guān)研究［4］表明，碳酸鋰能顯著延長(zhǎng)131I在甲狀腺內(nèi)的有效半衰期，從而抑制甲狀腺素釋放。本研究觀察了160例Graves病患者經(jīng)131I及131I聯(lián)合碳酸鋰治療前后體內(nèi)TNF－α和IL－6水平及甲狀腺功能的變化，分析TNF－α和IL－6與甲狀腺功能的相關(guān)性，旨在探討TNF－α和IL－6水平與Graves病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）具有明顯甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀及體征；2）經(jīng)甲狀腺功能檢測(cè)等確診Graves病，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)制定的Graves病診斷與治療指南［5］；3）適宜131I治療；4）未接受抗甲狀腺藥物、糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并其他自身免疫性疾病；2）合并糖尿病或惡性腫瘤；3）嚴(yán)重肝、腎功能不全；4）妊娠患者。選取2012年1月至2014年12月內(nèi)江市第二人民醫(yī)院診治的Graves病患者160例，隨機(jī)分為單純131I治療組（78例）和聯(lián)合治療組（131I＋碳酸鋰）（82例）。單純131I治療組男16例，女62例，年齡（37±14）歲；聯(lián)合治療組男18例，女64例，年齡（39±13）歲。同時(shí)選取我院體檢中心健康體檢者70例為對(duì)照組，男18例，女52例，年齡（39±15）歲。三組年齡與性別相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

131I治療劑量計(jì)算方法：口服131I劑量＝［甲狀腺質(zhì)量（g）×每克甲狀腺組織劑量（μCi）/24h最大吸131I率］，每克甲狀腺組織131I劑量為70～120μCi，甲狀腺組織質(zhì)量根據(jù)臨床觸診及甲狀腺超聲結(jié)果判斷。聯(lián)合治療組從131I治療后開(kāi)始同時(shí)服用碳酸鋰0.25g/次，3次/d，療程4周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

單純131I治療組及聯(lián)合治療組于治療開(kāi)始前1d及相應(yīng)治療后3、6、12個(gè)月空腹?fàn)顟B(tài)下，清晨抽取靜脈血3mL；對(duì)照組于體檢時(shí)抽取靜脈血3mL。以離心半徑18cm、轉(zhuǎn)速1 500r/min，離心15min，分離血清。采用ELISA法測(cè)定血清FT3、FT4、TSH及TRAb水平，同時(shí)檢測(cè)各組血清TNF－α及IL－6水平，操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述。組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK法，相關(guān)性分析運(yùn)用Pearson相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后甲狀腺功能比較

治療前，單純131I治療組及聯(lián)合治療組甲狀腺功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，其余兩組患者治療前甲狀腺功能明顯增強(qiáng)，表現(xiàn)為血清FT3、FT4及TRAb水平均明顯升高，而TSH水平明顯降低（P＜0.05）；與治療前相比，單純131I治療組及聯(lián)合治療組治療后各時(shí)間點(diǎn)甲狀腺功能指標(biāo)均明顯改善，血清FT3、FT4及TRAb水平均明顯降低（P＜0.05），而TSH水平均明顯升高（P＜0.05）；與單純131I治療組比較，聯(lián)合治療組甲狀腺功能指標(biāo)改善更明顯，血清FT3、FT4及TRAb水平明顯降低（P＜0.05），而TSH水平明顯升高（P＜0.05）（表1）。

2.2 各組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較

治療前，單純131I治療組及聯(lián)合治療組血清TNF－α和IL－6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，其余兩組患者治療前血清細(xì)胞因子TNF－α和IL－6水平均明顯升高（P＜0.05）；與治療前相比，單純131I治療組及聯(lián)合治療組治療后各時(shí)間點(diǎn)血清TNF－α和IL－6水平均明顯降低（P＜0.05）；與單純131I治療組比較，聯(lián)合治療組血清 TNF－α和IL－6水平明顯降低（P＜0.05）（表2）。

表1 各組血清甲狀腺功能指標(biāo)水平變化（±s）

表1 各組血清甲狀腺功能指標(biāo)水平變化（±s）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組比較，＊P＜0.05；與單純131I治療組比較，＄P＜0.05

組別例數(shù)FT3/（pmol/L）FT4/（pmol/L）個(gè)月對(duì)照組 70 3.68±0.83＄ 13.58±2.84治療前 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月 治療前 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月 治療后12＄單純131I治療組 78 19.53±1.69＊ 13.32±1.12＃ 9.65±1.04＃ 5.68±0.53＃ 67.82±5.74＊ 43.62±6.35＃ 27.59±6.86＃ 18.13±3.32＃聯(lián)合治療組 82 20.32±2.05＊ 10.13±0.94?！?8.03±0.63?！?4.12±0.36?！?69.63±8.47＊ 35.32±5.89?！?20.51±6.24?！?14.12±2.63＃＄組別例數(shù) TSH/（μIU/L）治療前 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月個(gè)月對(duì)照組 70 3.24±0.53＄ 13.65±1.02 TRAb/（IU/mL）治療前 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月 治療后12＄單純131I治療組 78 0.52±0.07＊ 0.94±0.25＃ 1.69±0.59＃ 2.75±0.88＃ 56.28±4.89＊ 35.63±4.27＃ 24.28±5.73＃ 18.73±3.15＃聯(lián)合治療組 82 0.50±0.09＊ 1.22±0.29?！?2.12±0.23?！?3.18±0.48?！?58.83±6.47＊ 29.21±4.15?！?19.05±3.12?！?14.16±2.72?！?/p>

表2 各組血清TNF－α和IL－6水平變化（±s）

表2 各組血清TNF－α和IL－6水平變化（±s）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組比較，＊P＜0.05；與單純131I治療組比較，＄P＜0.05

組別例數(shù) TNF－α/（pg/mL）IL－6/（pg/mL）40.23±4.7單純131I治療組 78 6.26±1.24＊ 4.63±1.08＃ 3.16±0.92＃ 2.01±0.42＃ 184.42±12.8＊ 107.54±15.5＃ 81.26±10.8＃ 56.21±8.5＃聯(lián)合治療組 82 6.45±1.16＊ 3.53±0.94?！?2.31±0.62?！?1.59±0.35?！?191.26±18.5＊ 89.27±14.2＃＄ 67.73±11.3?！?43.26±8.2?！鐐€(gè)月對(duì)照組治療前 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月 治療后12個(gè)月 治療前 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月 治療后12 70 1.53±0.51

2.3 血清TNF－α和IL－6與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

通過(guò)Pearson相關(guān)分析顯示，Graves病患者治療前及單純131I治療后3、6、12個(gè)月，血清TNF－α與TRAb成正相關(guān)（r＝0.852、0.745、0.683、0.732，P＜0.05）；TNF－α與 FT3、FT4、TSH 無(wú)相關(guān)性（r＝0.021、0.038、0.032，P＞0.05）；血清IL－6與FT3、FT4、TSH、TRAb均無(wú)相關(guān)性（r＝0.021、0.026、0.032，P＞0.05）。Graves病患者治療前及聯(lián)合治療后3、6、12個(gè)月，血清TNF－α與TRAb成正相關(guān)（r＝0.972、0.853、0.658、0.682，P＜0.05）；TNF－α與 FT3、FT4、TSH 無(wú)相關(guān)性（r＝0.026、0.023、0.037，P＞0.05）；聯(lián)合治療后血清IL－6與TRAb成正相 關(guān)（r＝0.823、0.783、0.792，P＜0.05）；IL－6 與 FT3、FT4、TSH 無(wú) 相 關(guān) 性（r＝0.018、0.021、0.028，P＞0.05）。

3 討論

Graves病是臨床上常見(jiàn)的自身免疫性疾病之一，女性發(fā)病率明顯高于男性，主要表現(xiàn)為甲狀腺激素產(chǎn)生過(guò)多，致使外周血游離甲狀腺激素明顯增加，引起神經(jīng)、循環(huán)、消化系統(tǒng)等興奮性顯著增高及代謝亢進(jìn)的臨床綜合征，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要與遺傳、感染及環(huán)境等因素相互作用有關(guān)［6］。相關(guān)研究［7］顯示，體內(nèi)細(xì)胞因子水平的異?？赡軈⑴c了Graves病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，細(xì)胞因子水平對(duì)評(píng)估臨床治療效果及預(yù)后具有重要臨床意義。

Graves病的發(fā)生與各種因素刺激，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生TRAb有關(guān)。TRAb與甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上的TSH受體結(jié)合，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致甲狀腺組織T3、T4合成和分泌增加。檢測(cè)外周血TRAb水平，可作為Graves病診斷、評(píng)估治療效果及預(yù)后的重要指標(biāo)之一。近年來(lái)，相關(guān)研究［8］顯示，炎癥細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子在Graves病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。Graves病患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞水平較正常人明顯升高，并且與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。TNF－α和IL－6是重要的炎性細(xì)胞因子，主要由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，參與了免疫及炎癥過(guò)程。以往研究［9］表明，Graves病患者體內(nèi)TNF－α和IL－6水平顯著高于正常人群，認(rèn)為其與TRAb的產(chǎn)生密切相關(guān)。本研究結(jié)果表明，Graves病患者治療前甲狀腺功能指標(biāo)明顯增強(qiáng)，主要表現(xiàn)為血清FT3、FT4及TRAb水平明顯升高，而TSH水平明顯降低，同時(shí)血清TNF－α和IL－6水平也顯著升高，提示TNF－α和IL－6參與了機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)，在Graves病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

目前131I治療已成為Graves病的主要治療方法之一，具有療效好、不良反應(yīng)少和費(fèi)用低等特點(diǎn)。相關(guān)研究［10］顯示，在給予131I的同時(shí)聯(lián)合碳酸鋰治療具有更好的治療效果，同時(shí)可有效防止白細(xì)胞減少，其機(jī)制可能與碳酸鋰延長(zhǎng)131I在甲狀腺組織內(nèi)的有效半衰期，抑制甲狀腺素釋放有關(guān)。本研究顯示，單純131I治療或131I聯(lián)合碳酸鋰治療后3、6、12個(gè)月，患者甲狀腺功能指標(biāo)均得到明顯改善，表現(xiàn)為血清FT3、FT4及TRAb水平明顯降低，而TSH水平明顯升高，TNF－α和IL－6較治療前明顯降低。與單純131I治療組比較，聯(lián)合治療組的甲狀腺功能得到了進(jìn)一步改善，細(xì)胞因子水平進(jìn)一步降低，提示聯(lián)合治療效果更好，患者預(yù)后更佳。通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，單純131I治療前后血清TNF－α水平與TRAb成正相關(guān)，而IL－6與TRAb無(wú)相關(guān)性，這可能與IL－6有效半衰期較長(zhǎng)有關(guān)；而聯(lián)合治療前后血清TNF－α水平及治療后血清IL－6水平與TRAb均成正相關(guān)，提示TNF－α和IL－6水平與Graves病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。

綜上所述，Graves病患者血清TNF－α及IL－6水平明顯升高，與甲狀腺功能的異常密切相關(guān)。131I聯(lián)合碳酸鋰治療，可有效改善甲狀腺功能及降低血清細(xì)胞因子水平，從而提高臨床治療效果并改善患者預(yù)后。

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