先天性短指畸形的發(fā)病機制、分類及治療進展

楊茜 綜述 王斌 審校

先天性短指畸形的發(fā)病機制、分類及治療進展

楊茜 綜述 王斌 審校

先天性短指畸形（Brachydactyly，BD）是指由指（趾）骨或掌骨（跖骨）發(fā)育異常引起的一系列指（趾）縮短畸形。根據(jù)Bell的描述，短指畸形可分為A、B、C、D、E等五型。隨著對短指畸形治療的探索和研究的逐漸深入，BD又陸續(xù)被區(qū)分出若干亞型，其中，A3及D型最常見。研究發(fā)現(xiàn)，BD存在明顯的家族遺傳傾向，并與基因突變密切相關(guān)。本文綜述了BD的國際分類、分子遺傳學(xué)及治療方案的研究進展，為BD的深入研究和治療方案提供思路。

先天性短指畸形 家系研究 致病基因 治療方案

先天性短指畸形（Brachydactyly，BD）是由指（趾）骨或（和）掌骨（跖骨）發(fā)育異常引起的一系列指（趾）縮短畸形。在Chang[1]對先天性上肢畸形的分類中，BD列屬于“手板形成和分化障礙 （Failure in hand plate formation and differentiation）”。根據(jù)Hall在近年的國際疾病分類及基因相關(guān)性骨發(fā)育不良分類關(guān)于手部畸形的敘述中，BD列屬于“肢體骨發(fā)育障礙”一組[2]。先天性短指畸形可表現(xiàn)為一種獨立的疾病，也可表現(xiàn)為某些復(fù)雜的先天性畸形疾病的一部分。研究發(fā)現(xiàn)，BD存在明顯的家族遺傳傾向。近年來，在BD的家系研究中，發(fā)現(xiàn)了與短指畸形相關(guān)的一系列致病基因位點。

1 流行病學(xué)

隨著人們生活水平以及認(rèn)知水平的提高，短指畸形（BD）患者的就診率較從前明顯升高。但從目前各國的報道來看，BD仍屬于罕見的先天性疾病，其發(fā)病率的統(tǒng)計差別較大。其中，A3及D型BD最常見[3]。但其發(fā)生率在不同族群間具有很大的差異性。A3型在不同人種中患病率為3.4%～21%，蒙古人種和美國印第安人中發(fā)病稍高。D型患病率為0.41%～ 4.0%，以色列阿拉伯人和日本人中患病率較高[4-6]。

2 國際分類

表1 BD分型及其基因定位Table 1 Classification and gene location of brachydactyly

根據(jù)Bell的描述，其將短指畸形分為A、B、C、D、E等五型 （表1）。由于對短指畸形治療的探索和研究的逐漸深入，BD又陸續(xù)被區(qū)分出若干亞型（圖1）。由于BD遺傳異質(zhì)性和新的分型不斷被發(fā)現(xiàn)，因此根據(jù)表型診斷不易確定類型。我們主要依據(jù)Bell分類并結(jié)合在線人類孟德爾遺傳目錄（Online Mendelian Inheritance of Man，OMIM）[7]對單純BD、部分伴發(fā)短指的綜合癥進行討論。

圖1 短指畸形的分類示意圖Fig.1 Classification diagram of brachydactyly

2.1 A型（Brachydactyly type A，BDA）

僅限于中節(jié)指骨短小畸形。根據(jù)受累指/趾的不同可分為1～5型。

2.1.1 A1型（Brachydactyly type A1，BDA1；MIM 112500）

2.1.1.1 臨床及影像學(xué)特點

BDA1患者常以手指或足趾短小，影響功能及外形就診，X線檢查表現(xiàn)為典型的中節(jié)指/趾骨短小、退化，偶累及末節(jié)指/趾骨，伴有近節(jié)拇指/趾短小。其他一些臨床表現(xiàn)還包括身材矮小和智力缺陷等。

根據(jù)縮短程度可將BDA1分為輕度和重度。輕度：中節(jié)指骨發(fā)育不全較輕，第2和5指/趾易受累，遠節(jié)骨關(guān)節(jié)融合限于第5指/趾。重度：手指或足趾只有正常指/趾的一半，所有指/趾的中節(jié)指骨缺失或者嚴(yán)重發(fā)育不全，也可與遠節(jié)指骨融合。指/趾骨短小畸形主要是由于骨骺缺失、骨干縮短以及骨骺發(fā)育過早終止所致，患者成年后身材短小[2-3]。

2.1.1.2 分子遺傳學(xué)特點

BDA1是首例報道的人類孟德爾常染色體顯性遺傳性疾病。早在1908年，F(xiàn)arabee和Drinkwater首次發(fā)表了關(guān)于一個短指家系的研究，其后這個家系的表型被確定為Bell分型中的A1型短指，因此BDA1也稱Farabee型短指/趾。近年來亦有關(guān)于BDA1的家系報道。目前已知的BDA1致病基因位點有至少兩個：位于2q35-2q36的IHH（indian hedgehog gene）基因和位于5p13.2-p13.3之間區(qū)域的未知基因。其中，Ihh蛋白屬于Hh（hedgehog）信號蛋白家族，是骨發(fā)育中心信號分子，控制軟骨細(xì)胞分化、關(guān)節(jié)發(fā)育和骨形成[8-9]。柯新等[10]對一個中國山東BDA1型家系進行了報道，發(fā)現(xiàn)該家系為IHH基因發(fā)生了G298A（D100N）的錯義突變所致，并將疾病相關(guān)單體型與Farabee-Drinkwater的疾病相關(guān)單體型進行了比較，表明該家系的G298A突變與白種人BDAl家系的IHH基因突變具有不同起源。目前，IHH基因在BDA1家系中已發(fā)現(xiàn)多個基因突變位點，而IHH基因的突變導(dǎo)致Ihh信號減弱是造成中間指（趾）節(jié)縮短或缺失的根本原因[11]。此外，Armour等[12]在一個有13名患者的3代家系中發(fā)現(xiàn)，在位于5p13.2-p13.3之間的D5S819到D5S1986未知基因區(qū)域與BDA1的發(fā)病相關(guān)。

2.1.2 A2型（Brachydactyly type A2，BDA2；MIM 112600）

2.1.2.1 臨床及影像學(xué)特點

BDA2首次為Mohr和Wriedt所報道，常表現(xiàn)為第2指/趾典型的橈側(cè)偏離。X線檢查可見示指/第二個足趾中節(jié)指骨短小，余指/趾基本正常，受累中節(jié)指/趾骨通常呈長菱形或三角形且骨骺連續(xù)，故而出現(xiàn)第2指/趾遠節(jié)向橈側(cè)偏離[3]。該型BD特點與Jones[13]所描述的“Delta指骨”一致。

2.1.2.2 分子遺傳學(xué)特點

目前已知的與BDA2有關(guān)的基因有BMPR1B、GDF5、BMP2等[6]。BMPR1B（bone morphogeneticprotein receptor 1B）基因位于4q21-q20，其產(chǎn)物是絲/蘇氨酸激酶受體，BMPR1B的突變導(dǎo)致了對關(guān)節(jié)軟骨生發(fā)的顯性負(fù)性調(diào)控從而導(dǎo)致BDA2。此外，位于20q11的GDF5（Growth and differentiation factor 5）基因突變也可以導(dǎo)致出現(xiàn)BDA2的表型[14]。2009年，Dathe在一個無基因突變的BDA2家系中發(fā)現(xiàn)，位于20p12的BMP2（Bone morphogenetic protein 2）基因的下游重復(fù)與該家系的發(fā)病有關(guān)[15]，Liu等[16]對一中國家系的研究同樣支持了這一發(fā)現(xiàn)。

2.1.3 A3型（Brachydactyly type A3，BDA3；MIM112700）

2.1.3.1 臨床及影像學(xué)特點

BDA3表現(xiàn)為僅第5指/趾中節(jié)指/趾骨短小畸形。第5指中節(jié)指骨短于第4指中節(jié)指骨的一半，X線顯示有早期錐形骨骺。退化的中節(jié)指骨呈菱形或三角形，造成第5指向橈側(cè)偏離。該表型較為常見，亦常在其他的疾病中出現(xiàn)。Williams在尼泊爾東部所做的1 357名3～20歲的幼兒-青年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，BDA3在該樣本人群中的發(fā)病率為10.5%（男性12.3%，女性8.9%）[17]。事實上，該類型的BD是臨床上造成斜指（Clinodactyly）畸形的常見原因[1]。

2.1.3.2 分子遺傳學(xué)特點

BDA3表現(xiàn)為外顯率不全的常染色體顯性遺傳，目前還未發(fā)現(xiàn)BDA3的致病基因或位點，國內(nèi)外亦尚無關(guān)于BDA3的家系報道。

2.1.4 A4型（Brachydactyly type A4，BDA4；MIM 112800）

2.1.4.1 臨床及影像學(xué)特點

BDA4在臨床上較為罕見，該型BD屬Bell分類中未分型，其首先為Temtamy和McKusick報道，發(fā)現(xiàn)于一個四代的家系中，因此又稱“Temtamy短指”[3]。臨床表現(xiàn)為第2和第5指中節(jié)指/趾骨短小，一些患者第4指/趾受累，且由于中節(jié)指/趾骨形狀異常導(dǎo)致遠節(jié)指骨橈側(cè)偏離。下肢受累的患者通常第4趾中節(jié)趾骨缺失。有報道BDA4家系患者還伴先天性仰趾外翻足和畸形足。

2.1.4.2 分子遺傳學(xué)特點

Reichenbach等[18]認(rèn)為，BDA4符合常染色體顯性遺傳。Zhao等[19]在HOXD13基因（homeobox-containing gene）與人類肢體骨發(fā)育不全的相關(guān)性研究中，報道了一個涵蓋了BDA4、BDD、BDE以及輕微并指畸形的龐大家系，并發(fā)現(xiàn)該家系為位于2q31上的HOXD13基因突變所致，提出以“HOXD13基因相關(guān)性肢體形態(tài)發(fā)育不全（HOXD13 limb morphopathies）”命名HOXD13基因突變所引起的一類肢體發(fā)育不全性疾病。目前尚無其他文獻報道可區(qū)分BDA4、BDD、BDE的具有唯一相關(guān)性的致病基因。

2.1.5 A5型 （Brachydactyly type A5 with nail dysplasia；MIM 112900）

2.1.5.1 臨床及影像學(xué)特點

BDA5屬BDA中較嚴(yán)重的一種，臨床表現(xiàn)為指/趾骨短縮伴指甲發(fā)育不全，X線檢查可見中節(jié)指/趾骨缺失，拇指遠節(jié)指/趾骨重復(fù)。Temtamy認(rèn)為可將之歸在BDB一類中[3]。

2.1.5.2 分子遺傳學(xué)及家系研究

Bass[20]報道該型在家系中男-男傳遞，為常染色體顯性遺傳。目前對BDA5的分型尚存爭議，亦無更多對BDA5家系及分子遺傳學(xué)等的相關(guān)報道。

2.2 B型（Brachvdactyly type B，BDB）

BDB是最嚴(yán)重的一種BD，研究發(fā)現(xiàn)，BDB可由兩種不同的致病基因突變而導(dǎo)致發(fā)病，故而在此將BDB分為B1及B2兩個亞型。

2.2.1 B1型（Brachydactyly type B1，BDB1；MIM 113000）

2.2.1.1 臨床及影像學(xué)特點

BDB1臨床上類似截肢的表型，嚴(yán)重患者出現(xiàn)扁寬拇指，還可伴遠節(jié)和/或中節(jié)指/趾骨末端分叉或雙重遠節(jié)指骨和并指。尺側(cè)指/趾體受累一般較橈側(cè)嚴(yán)重。X線表現(xiàn)為遠節(jié)和/或中節(jié)指骨的短縮或發(fā)育不全，且常為對稱性受累[3]。

2.2.1.2 分子遺傳學(xué)特點

BDB1呈常染色體顯性遺傳模式，目前認(rèn)為其致病基因為9q22上酪氨酸激酶受體ROR2（receptor tyrosine kinase-1ike orphan receptor 2）基因，ROR2屬于“受體酪氨酸激酶樣孤兒受體”家族，編碼跨膜受體，其配體可能包括幾種Wnts，還可以結(jié)合BMPRIB編碼的受體[11]。近年來先后報道了多個ROR2基因的突變位點[21]，其主要集中在外顯子8和外顯子9上。Huang等[22]對此進行了總結(jié)，并在臨床上觀察到一個中國家系，通過對該家系患者ROR2基因的外顯子進行分析，發(fā)現(xiàn)該家系所有患者該基因于多核苷酸位點1396-1398處出現(xiàn)缺失（c.1396-1398delAA），這一新的突變造成了相關(guān)蛋白質(zhì)的構(gòu)象發(fā)生了變化。

2.2.2 B2型（Brachydactyly type B2，BDB2；MIM 611377）

2.2.2.1 臨床及影像學(xué)特點

BDB2在臨床表型上與BDB1類似，以遠節(jié)指骨發(fā)育不全或缺失為特征，伴指骨關(guān)節(jié)融合，腕、跗骨融合，局部皮膚性并指。拇指短、拇指指甲發(fā)育不全或缺失，足部表型類似但略輕。

2.2.2.2 分子遺傳學(xué)及家系研究

Lehmann在部分ROR2陰性的BDB合并偶發(fā)的近節(jié)指骨關(guān)節(jié)、腕、跗骨融合患者中（被認(rèn)為是BDB2的表型），發(fā)現(xiàn)NOG（bone morphogenetic protein antagonist NOGGIN）基因的6個不同的突變，從而導(dǎo)致NOG與BMP結(jié)合能力的改變，并最終影響B(tài)MP信號通路的平衡[23]。NOG是一種糖基化的分泌蛋白，主要表達于神經(jīng)組織和骨發(fā)育時期，在關(guān)節(jié)發(fā)育中起重要作用。Potti等[24]提出將包括BDB2在內(nèi)的、有相同癥狀且與家族性NOG基因突變相關(guān)的疾病統(tǒng)一命名為NOGSSD（NOG-related symphalangismspectrum disorder）。

2.3 C型（Brachydactyly type C；MIM 113100）

2.3.1 臨床及影像學(xué)特點

BDC患者臨床上常表現(xiàn)為第4指相對受累最輕成為最長的指，而余指皆不同程度受累而出現(xiàn)短縮?；颊咦阒嚎烧；蚴芾?。X線典型表現(xiàn)為2、3、5指的中節(jié)指骨短縮，伴2和/或3指的指骨多節(jié)化，表現(xiàn)為明顯“分節(jié)過多”，第1掌骨短小畸形。BDA與BDC臨床上可出現(xiàn)相似的表現(xiàn)，其差異在于BDC涉及第一掌骨，而BDA沒有；BDC中第4指/趾最長，很少受累，而BDA無此特點[3，25]。

2.3.2 分子遺傳學(xué)特點

BDC呈常顯、常隱等多種遺傳方式，也有外顯不全病例的報道，目前發(fā)現(xiàn)的唯一與BDC相關(guān)的基因是GDF5，又被稱作 CDMP1（cartilage-derived morphogenetic protein-1）。GDF5屬于轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β超家族，產(chǎn)物是分泌到細(xì)胞外的信號分子，通過上調(diào)Cbfal和X型膠原蛋白表達，促進肢芽細(xì)胞向軟骨分化和促進骨形成[26]。當(dāng)GDF5發(fā)生雜合移碼或無義突變可造成BDC的表型。Uyguner等[27]觀察到一個4代家系中9名不同程度發(fā)病的BDC患者的序列中存在一個新的插入缺失（c.803_827del25ins25），進而導(dǎo)致其編碼GDF5蛋白的空間構(gòu)象發(fā)生變化，最終影響蛋白功能。此外，GDF5基因另一位點的插入缺失突變與Du Pan綜合征相關(guān)。

2.4 D型（Brachydactyly type D，BDD；MIM 113200）

2.4.1 臨床及影像學(xué)特點

BDD又稱為Breitenbecher短指，臨床表現(xiàn)為拇指和第一足趾的遠節(jié)指骨短而寬，呈“寬扁拇指”，其余指體不受累。X線檢查可見拇指/趾遠節(jié)指/趾骨寬扁，近節(jié)指/趾骨及掌/跖骨正常。有研究認(rèn)為，BDD僅出現(xiàn)遠節(jié)拇指/趾遠節(jié)指/趾骨寬扁可能與骨骺線過早閉合有關(guān)[3]。該類型BD較為常見，發(fā)病率約在0.41%～4.0%之間。

2.4.2 分子遺傳學(xué)及家系研究

BDD呈常染色體顯性遺傳，女性外顯完全而男性外顯不全，約3/4患者表現(xiàn)為雙側(cè)[15，28]。如前所述，BDD與BDE、BDA4都可由HOXD13基因突變引起。HOXD13基因是編碼與肢體生長發(fā)育密切相關(guān)的同源異型結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子基因，Johnson等[28]在對 HOXD13基因的研究中發(fā)現(xiàn)錯義突變與BDD、BDE的發(fā)生相關(guān)。Kuss在小鼠模型實驗中發(fā)現(xiàn)，HOXD13的突變通過下調(diào)視黃酸水平，誘導(dǎo)指狀組合型軟骨形成，且與先天性并指/趾、多指/趾畸形顯著相關(guān)[29]。這提示BD（至少是BDD、BDE）的發(fā)生與先天性并指/趾、多指/趾畸形的發(fā)生在分子水平上可能明顯關(guān)聯(lián)。

2.5 E型（Brachydactyly type E，BDE；MIM 113300）

2.5.1 臨床及影像學(xué)特點

BDE以掌骨/跖骨短縮伴身材矮小、關(guān)節(jié)松弛為主要表現(xiàn)，Hertzog[30]認(rèn)為BDE可分為3個亞型。E1型：限于第四掌/跖骨的短小畸形；E2型：多種掌骨或跖骨短縮畸形，合并第1、3指/趾遠端指骨和第2、5指/趾中節(jié)指骨短縮；E3型：該型尚不確定，可能為多種掌骨短小但無指/趾骨畸形。由此可見，BDE表型存在明顯異質(zhì)性。小兒患者X線檢查中可見骨發(fā)育不良及骨骺閉合。臨床上BDE作為一種罕見類型，可單發(fā)亦可與一些復(fù)雜的先天畸形綜合征伴發(fā)，如假性甲狀旁腺功能減退癥、高血壓伴短指畸形（也稱Bilginturan綜合征）等等。

由此可見，BDE常難以判斷其單發(fā)性或者為某種綜合征的一部分，甚至在臨床上易出現(xiàn)漏診、誤診的情況。因此，Pereda等[31]在對BDE的研究中，結(jié)合兒科及內(nèi)分泌科的工作，提出了一套標(biāo)準(zhǔn)診斷程序用以鑒別單純性BDE和伴有掌骨短縮的綜合征性疾病，如假性甲狀旁腺功能減退癥、高血壓伴短指畸形等。

2.5.2 分子遺傳學(xué)特點

BDE表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳并外顯不全。在單純型BDE和BDE合并BDD患者中均發(fā)現(xiàn)HOXD13基因突變，而事實上臨床中BDE的家系表型更為復(fù)雜。Pitt和Williams在其報道的一個四代的BDB和BDE的家系中提出了一類新的短指畸形，該家系患者有尺側(cè)遠節(jié)指骨發(fā)育不良合并一個或者多個掌骨短縮，Pitt將這類復(fù)雜表型的BD以該家系名字命名，為“BD Ballard型”[32]。Jensen等[33]報道了一個類似家系，但他們認(rèn)為兩個家系中的這種體征與E2亞型一致。

2.6 其他類型的BD

在臨床上，對復(fù)雜型的BD描述亦不少見，早年有研究報道了一系列以趾骨、跖骨短縮癥狀為主的短指綜合征[34-35]，如單純性跖骨短縮，近年來這類畸形更多地被報道在拇趾內(nèi)翻、外翻的病例中[36]。

1927年，Kirner首先報道了小指橈側(cè)傾斜，常雙側(cè)受累的先天畸形，命名為Kirner畸形，該類畸形相較于BDA3，除了小指中節(jié)指骨短縮外，還伴有遠節(jié)指骨的發(fā)育不良和向橈側(cè)弓狀傾斜。近年來亦有對該畸形的報道，Satake等[37]提出將Kirner畸形按照彎曲程度分為骨骺線彎曲、骨干彎曲以及末節(jié)指骨彎曲3個亞型，臨床上可據(jù)此結(jié)合患者的年齡對該畸形進行矯正。

其他有報道的特殊類型的BD見表2[38]。

表2 其他特殊類型的BDTable 2 Other specific types of brachydactyly

表3 與BD相關(guān)的綜合征Table 3 BD related syndrome

2.7 部分與BD相關(guān)的綜合征

2.7.1 Robinow綜合征（胎兒面綜合征）

1969年，Robinow等[39]首先報道了4例有明顯畸形的患者，描述了一種罕見的以肢體中部短小、半椎體、特征性的面部畸形和生殖系統(tǒng)發(fā)育不足為主要特點的新的矮小綜合征。該綜合征的發(fā)病率非常低，約小于50萬分之一。根據(jù)基因的不同將其分為兩類：常染色體顯性遺傳性RS（Autosomal dominant form Robinow syndrome，DRS）和常染色體隱性遺傳性RS（Autosomal recessive form Robinow syndrome，RRS）。兩者比較，前者有更嚴(yán)重的肋骨和椎骨畸形[40]。目前認(rèn)為，同BDB1一樣，Robinow綜合征可能與ROR2基因的刪除（缺失）突變有關(guān)[41]。Wang等[42]認(rèn)為，平面細(xì)胞極性信號（PCP signaling）的破壞可能是造成Robinow綜合征和BDB1的基礎(chǔ)。

2.7.2 du Pan綜合征

du Pan綜合癥又稱為腓骨發(fā)育不良合并復(fù)雜性短指/趾，特點為腓骨缺如，手足嚴(yán)重短指/趾，手指橈偏嚴(yán)重影響功能，是一類常染色體隱形遺傳的先天性疾病。目前發(fā)現(xiàn)du Pan綜合癥與CDMP1基因（即GDF5基因）有關(guān)[43]，Ahmad等[44]研究了一巴基斯坦家系，發(fā)現(xiàn)該家系du Pan綜合癥的發(fā)病是由于CDMP1基因leu441pro的替代突變造成的。

2.7.3 Temtamy軸前短指綜合征

Temtamy軸前短指綜合癥是一類以雙側(cè)對稱性的軸前短指、短趾，多節(jié)指合并扁平圓臉為主要特點的先天性綜合征，常伴有牙齒發(fā)育異常、神經(jīng)性耳聾、運動和智力以及生長發(fā)育遲緩等。呈常染色體隱形遺傳，研究認(rèn)為該疾病可能與CHSY1（Chondroitin Synthase 1）突變有關(guān)[45]。

2.7.4 其他

目前報道的與BD相關(guān)的綜合征見表3。

3 治療

就目前的醫(yī)療條件而言，尚無一種專門針對所有類型BD的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。在能改善患者手足功能及外形的情況下可考慮行整形外科手術(shù)，但通常情況下該類手術(shù)也并非絕對必要。此外，術(shù)后的功能鍛煉有助于手足功能恢復(fù)，也是重要的治療環(huán)節(jié)[1]。

經(jīng)典Bell分類有助于分子遺傳學(xué)的研究，但該分類對BD的外科治療意義不大，BD的治療主要針對上肢進行，因此常借助Swanson關(guān)于上肢的先天畸形分類來作為治療依據(jù)，其歸類在第V組低度發(fā)育（Undergrowth）中[46]。

3.1 手術(shù)治療

3.1.1 分指術(shù)

部分BD患者可合并并指畸形或手部亞單位結(jié)構(gòu)不清，分指術(shù)是這類畸形必須最先考慮的手術(shù)。對于年幼患者而言，早期分指對促進指體長度具有意義，可能給予短縮的指體提供獨立發(fā)育的基礎(chǔ)。但是，目前分指術(shù)的適宜手術(shù)年齡尚無定論。

3.1.2 骨延長術(shù)（骨牽引術(shù)）

矯正短指畸形的主要手術(shù)是骨延長術(shù)，包括指骨延長及掌骨延長。目前該方法可平均延長10 mm（該數(shù)據(jù)為包含短指在內(nèi)的、可行骨延長術(shù)的先天性上肢畸形的平均值），平均延長時間80 d左右，且7歲以下兒童骨延長效果較為理想[47]。但對于年紀(jì)尚小的幼兒患者需考慮其依從性。兒童骨延長術(shù)并發(fā)癥較多，在治療期間小兒可由于意外將延長螺絲拔出，或由于護理不良出現(xiàn)骨折、釘?shù)栏腥镜惹闆r。此外，對于成功延長的指骨，亦有報道出現(xiàn)醫(yī)源性血管神經(jīng)損傷、旋轉(zhuǎn)不良、捏力或握力下降、指體僵硬等并發(fā)癥[48]。

在指骨尚無足夠條件做骨牽引時，有時也可作局部軟組織牽引，使局部形成足夠長度的骨間隙[48]，或稱皮膚袋（skin pocket）[1]，為接下來的游離植骨提供條件。

3.1.3 植骨術(shù)

對于嚴(yán)重的短指畸形，或嚴(yán)重的指骨發(fā)育不良形成融合性短指（Symbrachydactyly）的患者，或者骨延長術(shù)后軟組織松弛、有骨移植條件的患者，可行趾骨、部分跖骨或者髂骨游離移植以補足手指的骨骼缺損，但移植效果取決于患者年齡、術(shù)后功能鍛煉及手術(shù)水平等。植骨術(shù)在任何年齡都可進行，一般認(rèn)為最適年齡不晚于2歲，但也有7歲患兒手術(shù)成功的報道。

此外，對于皮膚組織量不足的短指患者，還可以采用游離趾骨移植（Free phalangeal transfer）+擴大牽引成形術(shù)（Disdraction augmentation manoplasty）的方法。即患兒在進行趾骨移植術(shù)后再進行二期軟組織牽引（一般不早于8歲），最后再進行游離骨移植。該方法的優(yōu)點在于軟組織伸縮性好，牽引時間短，使第二期手術(shù)可以在較短時間內(nèi)完成，術(shù)后效果較單純游離骨移植更好。

3.1.4 足趾移植術(shù)

嚴(yán)重的手發(fā)育不良、手指缺失，可行1個或2個足趾的帶血管蒂移植，進行拇指及中指再造，或拇指、中指及環(huán)指的再造，最大限度重建對掌功能。目前認(rèn)為該手術(shù)在3歲后進行效果較為理想[1]。一般情況下選擇第二足趾趾骨進行移植，術(shù)前需仔細(xì)設(shè)計合適的供區(qū)肌腱、神經(jīng)、血管以及合適的移植長度。Jones等[49]提出了詳細(xì)的手術(shù)方案，為臨床手術(shù)計劃提供了參考。

3.1.5 其他手術(shù)選擇

針對BDA2、BDA3患者或其他類型存在的指體偏斜、影響功能及外形者，可考慮行矯形手術(shù)或關(guān)節(jié)融合術(shù)。矯形術(shù)后配合功能鍛煉，患者關(guān)節(jié)可以恢復(fù)部分活動度。但矯形手術(shù)對于骨骺的生長有很高的危險性，一旦骨骺破壞，將人為造成指骨的發(fā)育停止，因此手術(shù)多在患者骨骺接近閉合時或成年后進行[50]。

此外，對于分指術(shù)、植骨術(shù)或足趾移植后皮膚缺損可予以全厚皮片游離移植覆蓋。

3.2 術(shù)后功能鍛煉

患者術(shù)后的功能鍛煉十分重要?；颊咦孕g(shù)后第2周可開始進行局部關(guān)節(jié)鍛煉；拔出克氏針（第6周）后開始進行握力、捏力和對掌功能的訓(xùn)練，改善手指的靈活性，防止傷口及皮膚攣縮。

3.3 其他治療

BD合并其他先天性畸形或者內(nèi)分泌、心血管方面的疾病應(yīng)進行相關(guān)治療。

3.4 BD治療的其他探索

3.4.1 肢體修復(fù)及肢芽生發(fā)的研究進展

隨著再生技術(shù)的認(rèn)識和發(fā)展，近年來也開始開展肢體修復(fù)再生及肢芽生發(fā)的研究，但目前研究尚停留在動物實驗及分子遺傳學(xué)研究階段。如前所述，BD致病基因編碼蛋白通過直接或間接的相互作用，形成了一個以GDF5/BMPRIB/ROR2為主的信號網(wǎng)絡(luò)[12]。此外，胚胎干細(xì)胞（Embryonic stem cells ESCs）通過表達Lin28a，下調(diào)let-7水平，可以促進指體修復(fù)，為指體再生展示了良好前景[51]。

3.4.2 仿生手指、仿生機械手臂以及神經(jīng)控制義肢的研究

對于個別嚴(yán)重病例，特別是手或足指/趾骨或掌/跖骨發(fā)育不良甚至缺失，手或者足功能嚴(yán)重喪失，單純希望恢復(fù)外形的患者，可以根據(jù)患者手指正常生理長度和外形定制生物仿生手指（丙烯酸材料假指關(guān)節(jié)）[52]。另外，仿生機械手臂、神經(jīng)控制義肢等方面的治療仍在研究中，以腦電信息作為義肢信息源模式，嘗試通過腦-機接口（Brain-Computer Interface，BCI）建立人與周圍環(huán)境間信息交流與控制的新型通道，已經(jīng)展開了一系列針對機械手臂的研究，更精細(xì)的功能重建也有望實現(xiàn)[53-54]。

4 總結(jié)

先天性短指畸形（BD）的研究已有百余年的歷史，至今已基本建立起對該疾病的診斷、治療以及發(fā)病機制研究的體系。BD是一類與基因突變密切相關(guān)的遺傳病，各類BD的致病基因編碼蛋白通過直接或間接的相互作用，形成一個以GDF5/BMPRIB/ROR2為主的信號網(wǎng)絡(luò)。目前的研究也圍繞這個網(wǎng)絡(luò)不斷深入，同時新的致病基因及發(fā)病機制亦不斷被發(fā)現(xiàn)。治療方面，除了優(yōu)化傳統(tǒng)的手術(shù)方法之外，再生醫(yī)學(xué)為肢體修復(fù)和肢芽生發(fā)展示了良好前景，而醫(yī)工結(jié)合的相關(guān)的仿生手指、仿生機械手臂以及神經(jīng)控制義肢的研究，為嚴(yán)重短指畸形的治療提供了不同的解決方案?？傊?，隨著BD分子水平研究的開展和再生醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，先天性短指畸形的研究有望在將來為其臨床治療帶來突破。

[1] Chang J.Plastic Surgery Volume 6 Hand and Upper Extremity [M],3rd edition.Stanford:Elsevier Saunders,2013:550-641.

[2] Hall CM.International nosology and classification of constitutional disorders of bone[J].Am J Med Genet,2002,113(1):65-77.

[3] Temtamy S,Aglan MS.Brachydactyly[J].Orphanet J Rare Dis, 2008,3(1):1-16.

[4] Mundlos S.The brachydactylies:a molecular disease family[J]. Clin Genet,2009,76(2):123-136.

[5] Temtamy S,Mckusick VA.The genetics of hand malformations [J].Birth Defects Orig Artic Ser,1978,14(3):16-19.

[6] 虢毅,梁卉,鄧昊.短指/趾的分子遺傳學(xué)研究進展[J].遺傳,2012, 34(12):1522-1528.

[7] Amberger J,Bocchini CA,Scott AF,et al.McKusick's online mendelian inheritancein man(OMIM)[J].Nucleic Acids Res, 2009,37(Suppl 1):D793-D796.

[8] 周堅.IHH和FGF8在脊椎動物肢翼遠端骨骼元件發(fā)育中的功能研究[D].上海:上海交通大學(xué),2008.

[9] Gao B,Hu JX,Stricker S,et al.A mutation in Ihh that causes digit abnormalities alters its signaling capacity and range[J]. Nature,2009,458(7242):1196-1200.

[10] 柯新,董愛玲,劉奇跡.一個短指家系臨床特征調(diào)查及其致病基因的定位[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2009,26(3):267-271.

[11] 楊威.短指（趾）和缺指（趾）畸形的分子遺傳學(xué)研究[D].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué),2008.

[12] Armour CM,MeCready ME,Baig A,et al.A novel locus for brachydactyly type A1 on chromosome 5p13.3-p13.2[J].J Med Genet,2002,39(l):186-188.

[13] Jones GB.Delta phalanx[J].J Bone Joint Surg,1964,45:1704.

[14] Lehmann K,Seemann P,Stickler S,et al.Mutations in bone morphogenetic proteinreceptor 1B causebrachydactyly type A2 [J].Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(21):12277-12282.

[15] Dathe K,Kjaer KW,Brehm A,et al.Duplications involving a conserved regulatory element downstream of BMP2 are associated with brachydactyly type A2[J].Am J Hum Genet,2009,84(4):483-492.

[16] Liu X,Gao L,Zhao A,et al.Identification of duplication downstream of BMP2 in a Chinese family with brachydactyly type A2 (BDA2)[J].PLoS ONE,2014,9(4):e94201.

[17] Williams KD,Blangero J,Cottom CR,et al.Heritability of brachydactyly type A3 in children,adolescents,and young adults from an endogamous population in eastern Nepal[J].Hum Biol, 2007,79(6):609-622.

[18] Reichenbach H,Hormann D,Theile H.Brachydactyly type A4 (brachymesophalangia II and V,Temtamy type):A rare type of brachydactyly[J].Kinderarztl Prax,1993,61(2):59-62.

[19] Zhao X,Sun M,Zhao J,et al.Mutationsin HOXD13 underlie syndactyly type V and a novel brachydactyly-syndactyly syndrome [J].Am J Hum Genet,2007,80(2):361-371.

[20] Bass HN.Familial absence of middle phalanges with naildysplasia: a new syndrome[J].Pediatrics,1968,42(2):318-323.

[21] Schwabe GC,Tinschert S,Buschow C,et al.Distinct mutations in the receptor tyrosine kinase geneROR2 cause brachydactyly type B[J].Am J Hum Genet,2000,67(4):822-831.

[22] Huang D,Jiang S,Zhang Y.A new mutation in the gene ROR2 causes brachydactyly type B[J].Gene,2014,15:547(1):106-110.

[23] Lehmann K,Seemann P,Silan F,et al.A new subtype of brachydactyly type B caused by point mutations in the bone morphogenetic protein antagonist NOGGIN[J].Am J Hum Genet,2007,81(2): 388-396.

[24] Potti TA,Petty EM,Lesperance MM.Comprehensive review of reported heritable Noggin-associated syndromes and proposed clinical utility of one broadly inclusive diagnostic term:NOG-related-symphalangism spectrum disorder(NOG-SSD)[J].Human Mutation,2011,32(8):877-886.

[25] Robin NH,Gunay-Aygun M,Polinkovsky A,et al.Clinical and locus heterogeneity in brachydactyly type C[J].Am J Med Genet, 1997,68(3):369-377.

[26] 呂學(xué)敏,鄧廉夫,楊慶銘,等.生長分化因子—5影響肢芽細(xì)胞分化的機制[J].中華骨科雜志,2005,25(6):368-371.

[27] Uyguner ZO,Kocaoglu M,Toksoy G,et al.Novel indel mutation in the GDF5 gene is associated with brachydactyly type C in a four-generation Turkish family[J].Mol Syndromol,2014,5(2):81-86.

[28] Johnson D,Kan SH,Oldridge M,et al.Missense mutations in the homeodomain of HOXD13 are associated with brachydactyly types D and E[J].Am J Hum Genet,2003,72(4):984-997.

[29] Kuss P,Villavicencio-Lorini P,Witte F,et al.Mutant Hoxd13 induces extra digits in a mouse model of synpolydactyly directly and by decreasing retinoic acid synthesis[J].J ClinInvest,2009, 119(1):146-156.

[30] Hertzog KP.Brachydactyly and pseudo-pseudohypoparathyroidism [J].Acta Genet MedGemellol,1968,17(3):428-438.

[31] Pereda A,Garin I,Garcia-Barcina M,et al.Brachydactyly E: isolated or as a feature of a syndrome[J].Orphanet J Rare Dis, 2013,12(8):141.

[32] Pitt P,Williams I.A new brachydactyly syndrome with similarities to Julia Bell types B and E[J].J Med Genet,1985,22(3):202-204.

[33] Jensen K,Hoo JJ.Is brachydactyly type Ballard a variant of brachydactyly type E[J]?Am J Med Genet A,2004,129(1):95-97.

[34] Ray AK,Haldane JB.The genetics of a common Indian digitalabnormality[J].Proc Nat Acad Sci,1965,53(5):1050-1053.

[35] Sugarman GI,Hager D,Kulik WJ.A new syndrome of brachydactyly of the hands and feet with duplication of the first toes[J].Birth Defects Orig Art Ser,1974,10(5):1-8.

[36] Froehlich V,Wuenschel M.A rare combination of brachymetatarsiaand congenital hallux varus:case report and review of the literature [J].J Am Podiatr Med Assoc,2014,104(1):85-92.

[37] Satake H,Ogino T,Eto J,et al.Radiographic features of Kirner's deformity[J].Congenit Anom,2013,53(2):78-82.

[38] Mckusick V.Mendelian inheritance of man.A catalogue of human gene and genetic disorders[M].Baltimore:JohnsHopkins University Press,1994.

[39] Robinow M,Silverman FN,Smith HD.A newly recognized dwarfing syndrome[J].Am J Dis Child,1969,117(6):645-651.

[40] 唐曉軍,尹琳,張智勇.Robinow綜合征[J].中華整形外科雜志, 2010,26(5):391-393.

[41] Stickler S,Verhey van Wijk N,Witte F,et al.Cloning and expression pattern of chicken Ror2 and functional characterization of truncating mutations in Brachydactyly type B and Robinow syndrome[J]. Dev Dyn,2006,235(12):3456-3465.

[42] Wang B,Sinha T,Jiao K,et al.Disruption of PCP signaling causes limbmorphogenesis and skeletal defects and may under lie Robinow syndrome and brachydactyly type B[J].Hum Mol Genet,2011,20 (2):271-285.

[43] Faiyaz-Ul-Haque M,Ahmad W.Mutation in the cartilage-derived morphogenetic protein-1(CDMP1)gene ina kindred affected with fibular hypoplasia and complex brachydactyly(DuPansyndrome) [J].Clin Genet,2002,61(6):454-458.

[44] Ahmad M,Abbas H,Wahab A,et al.Fibular hypoplasia and complex brachydactyly(Du Pan syndrome)in an inbred Pakistani kindred[J].Am J Med Genet,1990,36(3):292-296.

[45] Li Y,Laue K,Temtamy S,et al.Temtamy preaxial brachydactyly syndrome is caused by loss-of-function mutations in Chondroitin Synthase 1,a potential target of BMP signaling[J].Am J Hum Genet,2010(87):757-767.

[46] Swanson A.A classification for congenital limb malformations[J]. J Hand Surg Am,1976,1(1):8-22.

[47] Matsuno T,Ishida O,Sunagawa T,et al.Bone lengthening for congenital differences of the hands and digits in children[J].J Hand Surg Am,2004,29(4):712-719.

[48] Nguyen ML,Jones NF.Salvage reconstruction of failed pollicization by distraction lengthening[J].Hand,2011,6(3):324-328.

[49] Jones NF,Kaplan J.Indications for microsurgical reconstruction of congenital hand anomalies by toe-to-hand transfers[J].Hand, 2013,8(4):367-374.

[50] 劉旭東,范存義,曾炳芳.先天性A2型短指癥的矯形手術(shù)治療[J].中華手外科雜志,2011,27(3):136-137.

[51] Shyh-Chang N,Zhu H,Yvanka de SoysaT,et al.Lin28 enhances tissue repair by reprogramming cellular metabolism[J].Cell, 2013,155(4):778-792.

[52] Rajeev KRK,Vinod B,Bharathi M,et al.Acrylic finger prosthesis: a case report[J].J Clin Diagnostic Res,2014,8(8):7-8.

[53] 李耀楠,張小棟,王云霞.腦一機接口驅(qū)動經(jīng)義肢手系統(tǒng)的研究[J].中國醫(yī)療設(shè)備,2011,4(2):1674-1633.

[54] Amsuess S,Goebel P,Graimann B,et al.A multi-class proportional myocontrol algorithm for upper limb prosthesis control:validation in real-life scenarios on amputees[J].IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng,2015,23(5):827-836.

Etiology,Classification and Treatment of Brachydactyly

YANG Xi,WANG Bin.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:WANG Bin(E-mail:wangbin1766@163.com).

【Summary】 Brachydactyly(BD)is a congenital deformity that refers to shortening of the hands/feet due to small or missing metacarpals/metatarsals and/or phalanges characterized by bone dysostosis.According to Bell's classification,BD can be divided into to five categories:A to E.Recent years,new subtypes were advocated.Among these,BDA3 and BDD may be the most common subtypes.The deformity was close related to familial inheritance and gene mutations.In this review,the advancements in etiology,classification and treatments of brachydactyly were summarized.

Brachydactyly; Family study;Pathogenic gene;Treatment

R622

B

1673－0364（2015）06－0389－07

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.06.012

2015年9月10日；

2015年10月8日）

上海市重中之重臨床醫(yī)學(xué)中心。

200011 上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

王斌（E-mail：wangbin1766@163.com）。