糖尿病腎臟病與其他糖尿病并發(fā)癥

雷閩湘

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科

糖尿病腎臟病與其他糖尿病并發(fā)癥

雷閩湘

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科

Diabetic Kidney Disease and other Diabetes Complication

雷閩湘 教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科主任；中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)科培訓(xùn)指導(dǎo)委員會常委，湖南省醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會主任委員，湖南省內(nèi)分泌學(xué)會副主任委員，湖南省康復(fù)醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松專業(yè)委員會副主任委員，西部精神醫(yī)學(xué)協(xié)會內(nèi)分泌暨糖尿病專業(yè)委員會副主任委員。

糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease， DKD）系慢性高血糖所致的腎臟損害，病變可累及全腎，包括腎小球、腎小管腎間質(zhì)、腎血管等。臨床上以持續(xù)性白蛋白尿和(或)腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)進(jìn)行性下降為主要特征，可進(jìn)展為終末期腎病。目前的研究結(jié)果提示糖代謝紊亂（糖基化終末產(chǎn)物的生成，多元醇代謝通路過度活化等）、脂代謝紊亂、肥胖、血流動力學(xué)改變、炎性反應(yīng)機(jī)制、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、遺傳因素等多種因素參與了DKD的發(fā)生，而糖尿病其他相關(guān)微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制存在上述共同原因，因此，DKD?？赡芘c糖尿病其他慢性并發(fā)癥共存或互為因果加重病情的進(jìn)展。

糖尿病腎臟病與心血管病變

DKD患者心血管風(fēng)險明顯高于單純的糖尿病或非DKD患者，同時心血管病變也是DKD患者死亡的首要原因。ACCORD研究隊列中的10142例已知腎功能數(shù)據(jù)的2型糖尿病患者，其中6506例患者基線時無慢性腎臟疾病，3636例患者符合慢性腎臟疾病標(biāo)準(zhǔn)，評估慢性腎臟疾病對該研究人群心血管風(fēng)險的影響，主要終點(diǎn)為非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并慢性腎臟疾病的2型糖尿病患者心血管事件數(shù)明顯高于無慢性腎臟疾病患者，包括非致死性心梗、卒中、非致死性卒中、全因死亡、心血管病死亡、血運(yùn)重建/非致死性心衰、重大冠脈事件、心衰。隨著eGFR的降低，心血管事件的風(fēng)險增加，傳統(tǒng)的心血管危險因素，如血脂紊亂、高血壓，是糖尿病腎臟病心血管事件高發(fā)的主要因素之一，但研究顯示，與普通人群相比，在慢性腎臟疾病患者對傳統(tǒng)心血管危險因素進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的傳統(tǒng)干預(yù)并沒有達(dá)到減少心血管事件的預(yù)期效果，因此提示慢性腎臟疾病患者心血管事件增加可能還存在其他因素。近年研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病患者維生素D代謝異常、骨來源的成纖維生長因子-23通過調(diào)節(jié)維生素D代謝而影響血管鈣化、營養(yǎng)不良、貧血、低血糖等也是慢性腎臟疾病心血管事件高發(fā)的原因之一。所以，中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識建議對于DKD患者，至少每年評估一次CVD風(fēng)險，評估具體內(nèi)容應(yīng)包括：CVD病史、年齡、有無CVD危險因素(吸煙、脂代謝紊亂、糖代謝紊亂、高血壓及家族史、腹型肥胖)、腎臟損害程度(尿白蛋白排泄率及eGFR下降水平)、房顫(可致卒中)、頸動脈狹窄(可致卒中)。評估普通糖尿

病患者CVD病變的原則和方法在腎小球濾過率在G1～4期患者中也同樣適用，但DKD患者需使用造影劑時應(yīng)充分權(quán)衡利弊。G5期患者存在活動受限，不建議使用平板運(yùn)動心電圖來評估冠心病,可選用影像學(xué)的藥物負(fù)荷試驗(多巴酚丁胺、潘生丁)。需注意的是評估CVD的常用實驗室指標(biāo)(腦鈉肽、肌鈣蛋白等)和無創(chuàng)性檢查(心電圖負(fù)荷試驗、超聲心動圖、核素顯像等)在DKD患者中應(yīng)用存在一定的局限性。對于糖尿病腎臟病防治心血管事件干預(yù)靶點(diǎn)包括調(diào)節(jié)血壓、血脂、血糖達(dá)標(biāo)，在選擇降糖方案時要盡量避免低血糖，并給予降低尿蛋白、糾正貧血、糾正營養(yǎng)礦物質(zhì)代謝異常、戒煙、限鹽、控制體重、ARB或ACEI的使用、改善循環(huán)等治療方法。

糖尿病腎臟病與視網(wǎng)膜病變

有調(diào)查表明，蛋白尿是增加視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和心血管病變患病率的獨(dú)立相關(guān)因素，蛋白尿不僅代表腎臟的損害，而且是機(jī)體普遍性的血管損傷的標(biāo)志。有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者均應(yīng)被列為DKD的高?；颊撸瑫r對DKD患者亦需高度重視糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。Grunwald等對2605位CKD患者伴有眼底檢查的1852例患者追蹤2.3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：152例發(fā)生了終末期腎?。?.2%），伴視網(wǎng)膜病變的患者進(jìn)展為終末期腎病是無視網(wǎng)膜病變患者的4.4倍。糖尿病腎臟病和視網(wǎng)膜病變常伴隨存在，可能與共同的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括遺傳因素（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性的變化）、高血糖所致代謝異常（糖基化終末產(chǎn)物形成、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子等機(jī)制可致視網(wǎng)膜和腎血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致視網(wǎng)膜和腎臟病變）、高血壓等因素，但糖尿病視網(wǎng)膜病變和DKD也存在不同點(diǎn)，與DKD不同，糖尿病視網(wǎng)膜病變不僅是微血管病變，也是神經(jīng)疾病。糖尿病患者及動物試驗都證實視網(wǎng)膜病變有神經(jīng)損害，這種損害發(fā)生在疾病早期，特別是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的程序性死亡，在早期就出現(xiàn)并貫穿于整個病程。神經(jīng)損害機(jī)制主要有：1.視網(wǎng)膜神經(jīng)保護(hù)機(jī)制受損在糖尿病視網(wǎng)膜的不可逆細(xì)胞死亡中起重要作用；2.糖尿病引起的代謝紊亂使谷氨酸含量增加，谷氨酸可引起鈣離子內(nèi)流，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡可以增加內(nèi)皮受損，導(dǎo)致血管通透性增加，致視力喪失，特別是有斑點(diǎn)出血患者。

與DKD不同的機(jī)制有：1.間質(zhì)衍生因子（stromal derived factor-1，SDF-1）：SDF-l通過其受體趨化因子受體4（CXCR-4）與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）共同促進(jìn)內(nèi)皮形成，二者聚集在玻璃體，引起視網(wǎng)膜斑點(diǎn)出血與水腫。同時SDF-l又促進(jìn)VEGF表達(dá)，加重視網(wǎng)膜損害。糖尿病動物模型研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變時SDF-1α/CXCR-4及VEGF在視網(wǎng)膜中的表達(dá)水平隨糖尿病病程延長逐步增高。SDF-1還可使原始內(nèi)皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞遷移，形成新生血管與大量視網(wǎng)膜血管。另還發(fā)現(xiàn)玻璃體內(nèi)抗SDF-l可抑制血管發(fā)生，均提示SDF-1在視網(wǎng)膜病變中有重要作用。2.色素上皮衍生因子：色素上皮衍生因子可積極減少或修復(fù)視力下降，同時刺激視網(wǎng)膜多種細(xì)胞成分增生，最終導(dǎo)致新生血管增生，牽拉性視網(wǎng)膜脫離而失明。3.生長抑素類似物:眼球內(nèi)生長抑素類似物減少導(dǎo)致血管增生。4.抗血管內(nèi)皮因子也與糖尿病視網(wǎng)膜病變有關(guān)。眼局部因素如玻璃體、眼軸長短、眼壓等自身調(diào)節(jié)因素也影響糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。由于糖尿病腎臟病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變存在一定的異同，所以在對DKD診斷和篩查時也要注意對糖尿病視網(wǎng)膜病變的篩查，但如果存在腎臟病變時對糖尿病視網(wǎng)膜病變的造影檢查要權(quán)衡利弊，以防造影劑加重對腎臟的損傷。

糖尿病腎病與下肢血管病變和糖尿病足

潘長玉教授對393例2型糖尿病患者進(jìn)行下肢血管病變因素進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，踝/肱指數(shù)低者糖尿病腎臟病和糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率增加。也有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎臟病變是糖尿病足發(fā)生的獨(dú)立危險因素，糖尿病腎臟病變易合并糖尿病下肢血管病變或糖尿病足的原因可能有：共同的危險因素，高血壓、高血糖、高血脂等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血管內(nèi)皮功能障礙既可影響大血管也可影響微血管，腎病時營養(yǎng)不良，低蛋白血癥易造成皮膚破潰感染，傷口不易愈合，因此當(dāng)糖尿病腎臟病變合并下肢血管病變或糖尿病足時，治療可能更復(fù)雜和棘手，在常規(guī)控制代謝不良因素的同時如果做血管造影或血管重建，要全面評估患者的病情，綜合考慮。

糖尿病腎臟病與低血糖

血糖控制不佳是糖尿病腎臟病變發(fā)生發(fā)展的重要因素，但一旦發(fā)生糖尿病腎臟病變，因易發(fā)生低血糖又影響血糖的控制。國內(nèi)學(xué)者用24小時動態(tài)血糖監(jiān)測全面分析糖尿病合并CKD患者的血糖變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)血糖曲線呈現(xiàn)夜間、早晨血糖水平相對較低，三餐后血糖明顯升高，血糖呈明顯波動特點(diǎn)；在糖尿病合并CKD患者中，早餐后高血糖是引起血糖波動的重要因素。Kong等對8767名2型糖尿病合并CKD者研究發(fā)現(xiàn)，合并CKD者低血糖發(fā)生率為12.9%，未合并CKD的患者低血糖發(fā)生率為3.46%，合并CKD又合并低血糖者死亡率明顯增加，而無糖尿病CKD又無低血糖者死亡率明顯降低。糖尿病腎臟病變者低血糖發(fā)生增加的原因包括：腎臟損傷，降糖藥物容易產(chǎn)生蓄積而增加降糖效力；腎臟損傷，體內(nèi)代謝產(chǎn)物排泄障礙，在體內(nèi)蓄積可影響患者的消化功能而造成進(jìn)食減少或惡心嘔吐，如果降糖藥未及時調(diào)整則可引發(fā)低血糖；腎臟損傷，腎臟糖異生的作用下降。因此在糖尿病合并腎臟疾病時降糖方案應(yīng)及時調(diào)整，選擇低血糖風(fēng)險低的降糖方案，并注意監(jiān)測血糖。

糖尿病腎臟病變和代謝綜合征

侯敬濤等對531例代謝綜合征患者分析發(fā)現(xiàn)，531例代謝綜合征中有280例發(fā)生腎損害者，其患病率為52.73%，腎損害危險因素的logistic回歸分析顯示，年齡、平均動脈壓（MAP）、空腹血糖（FPG）、尿酸（UA）為發(fā)生腎損害的危險因素，其OR值分別為1.032、1.018、1.09和1.004。IFG/IGT組蛋白尿患病率為25.00%，T2DM組為36.67%，其中顯性蛋白尿發(fā)生率分別為11.96%和28.74%，兩組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異；腎損害組冠心病、心功能不全患病率均較非腎損害組高，而腦血管意外在腎損害組與非腎損害組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，顯性蛋白尿組較非腎損害組冠心病發(fā)病率、心功能不全、腦血管意外的患病率均高。Hill等對5871例1型糖尿病和733769例2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，肥胖患者CKD患病增加，代謝綜合征中的肥胖、高血壓、血脂紊亂、高血糖、高尿酸等組分均是損傷腎臟的重要因素，因此對于代謝綜合征患者，我們應(yīng)該早期關(guān)注腎臟損傷，早期干預(yù)影響腎臟病變的危險因素，防止終末期腎病的發(fā)生。

結(jié)語

糖尿病腎臟病是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，代謝紊亂所致的多個慢性并發(fā)癥在發(fā)生發(fā)展中可能存在共同的發(fā)病機(jī)制，因此多種并發(fā)癥可同時合并，一旦糖尿病腎臟病變產(chǎn)生，又可影響心腦血管等病變，加重糖尿病其他血管并發(fā)癥。因此，在糖尿病腎臟病防治中應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)，延緩疾病進(jìn)展。

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