糖尿病腎病的診斷和防治—中國糖尿病腎病診斷和治療的專家共識解讀

胡仁明

復旦大學附屬華山醫(yī)院

糖尿病腎病的診斷和防治—中國糖尿病腎病診斷和治療的專家共識解讀

胡仁明

復旦大學附屬華山醫(yī)院

Diagnosis and Management of Diabetic Nephropathy

胡仁明 教授、醫(yī)學博士、博士研究生導師，復旦大學內(nèi)分泌糖尿病研究所所長，復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)科資深教授；中華醫(yī)學會糖尿病學分會委員、糖尿病微血管并發(fā)癥學組組長，亞洲糖尿病微血管并發(fā)癥研究學會主席，中國胰島功能研究組副組長，上海市醫(yī)師協(xié)會理事，上海市糖尿病學會微血管并發(fā)癥學組組長。

我國已是世界第一糖尿病大國，也是糖尿病腎臟病變大國。近幾年我國糖尿病腎臟病研究論文的數(shù)量和質量明顯提高：2014年全球發(fā)表有關糖尿病腎病的論文1528篇，其中美國發(fā)表733，我國居第二（303），日本第三（136）。但是我國糖尿病導致腎功能衰竭而透析的比例還在快速增長。因此，我們還需加強對糖尿病腎病防治的研究，特別是加強糖尿病早期腎病的篩查，為此，中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組組織內(nèi)分泌和腎臟專家起草“糖尿病腎病診斷和治療的專家共識”并在2014年11月中華糖尿病雜志發(fā)表。在起草共識的過程中，不少同行專家提出了建議和不同的看法，借此機會筆者就有關問題談談認識。

糖尿病腎病的定義、篩查和診斷

（一）糖尿病腎病的定義

糖尿病腎病是由糖尿病引起的腎臟損傷，以往用DN（diabetic nephropathy）表示，2007年美國腎臟病基金會（NKF）制定了腎臟病生存質量指導指南[1]，簡稱NKF/KDOQI。該指南建議用DKD（diabetic kidney disease）取代DN。2014年美國糖尿病協(xié)會（ADA）與NKF達成共識，認為DKD是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率（GFR）低于60 ml·min-1·1.73m-2或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高于30mg/g持續(xù)超過3個月。

（二）篩查早期糖尿病腎病的方法和指標

1 白蛋白尿

雖然微量白蛋白尿的增加不僅反映腎小球和腎小管功能的損傷，同時也反映全身血管內(nèi)皮的損害，在其他代謝性慢性低度炎癥疾病（如動脈粥樣硬化、肥胖等）及一些免疫性疾?。L濕性關節(jié)炎）者微量白蛋白尿也增加，筆者認為微量白蛋白尿可能是慢性低度炎癥的指標。但是微量白蛋白尿仍然是糖尿病腎病常用的最早期的臨床監(jiān)測指標之一，也是糖尿病腎病治療效果判斷的主要指標。研究結果顯示，微量白蛋白尿正常高值也有臨床參考價值。許多因素可增加微量白蛋白尿，如發(fā)熱、感染等。

2 微量白蛋白尿/肌酐比值（ACR）

除非大量蛋白尿或嚴重腎功能損傷的患者，通常肌酐以恒定的速度經(jīng)腎臟通過尿液排出，所以尿肌酐與尿量密切相關，采用尿肌酐做校正可去除尿量對尿白蛋白

排泄量的影響，因此ACR能更正確地反映腎功能的狀態(tài)。大多數(shù)指南提倡測定ACR。

表1 慢性腎病的腎功能分期

3 腎小球濾過率（GFR）

研究證實GFR與糖尿病腎病的嚴重程度及肌酐密切相關，提示GFR反映糖尿病腎病的病變程度優(yōu)于白蛋白尿。經(jīng)典的GFR測定為同位素測定，現(xiàn)多采用血漿肌酐計算的方法（eGFR), 如改良的MDRD。許多國家的指南都建議每年糖尿病患者檢測eGFR。eGFR不僅應用于CKD的分類，且廣泛地作為判斷藥物對腎臟毒副作用的指標，因此受到臨床醫(yī)生的青睞。

4 病理檢查

糖尿病主要引起腎小球病變，表現(xiàn)為腎小球系膜增生、基底膜增厚和K-W（Kimmelstiel-Wilson）結節(jié)等，是病理診斷的主要依據(jù)。糖尿病還可以引起腎小管間質、腎微血管病變，如腎間質纖維化、腎小管萎縮、出球動脈透明變性或腎微血管硬化等，這些改變亦可由其他病因引起，在診斷時僅作為輔助指標。既往2型糖尿病導致的腎臟損害參考1型糖尿病所致腎損害分為5期，每期在病理上有一定的特征。Ⅰ期：腎小球高濾過，腎臟體積增大；Ⅱ期：間斷微量白蛋白尿，患者休息時晨尿或隨機尿白蛋白與肌酐比值(ACR)正常（男＜2.5mg/mmol，女＜3.5mg/mmol），病理檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜（GBM）輕度增厚及系膜基質輕度增寬；Ⅲ期：早期糖尿病腎病期，以持續(xù)性微量白蛋白尿為標志，ACR為2.5～30mg/mmol（男），3.5～30mg/mmol（女），病理檢查GBM增厚及系膜基質增寬明顯，小動脈壁出現(xiàn)玻璃樣變；Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期，顯性白蛋白尿，ACR＞30mg/mmol，部分可表現(xiàn)為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，部分腎小球硬化，灶狀腎小管萎縮及間質纖維化；Ⅴ期：腎衰竭期。糖尿病腎病為慢性腎臟病變的一種重要類型。病理檢查在排除非糖尿病性腎病時具有重要參考價值。以下情況應考慮非糖尿病腎病：糖尿病病程較短；單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿；短期內(nèi)腎功能迅速惡化；不伴視網(wǎng)膜病變；突然出現(xiàn)水腫和大量蛋白尿而腎功能正常；顯著腎小管功能減退；合并明顯的異常管型。鑒別困難時可以通過腎穿刺病理檢查進行鑒別。

（三）糖尿病腎病的診斷

1 慢性腎臟?。–KD）

2007年美國腎臟病專家提出了CKD的概念、臨床診斷和分型，ADA隨后建議糖尿病者需每年檢測CKD。CKD反映了各種原因導致的腎臟損傷，因此對于篩查糖尿病腎病具有重要價值。臨床華山研究組研究證明CKD3期病人中20%～30%微量白蛋白尿正常。CKD1-2期病人可能微量白蛋白尿增加，但是GFR正常。[2]因此可以理解CKD的優(yōu)勢在于綜合了微量白蛋白

尿和GFR測定的長處。所以糖尿病者每年必須檢測白蛋白尿及EGFR并評估CKD。表1為CKD分期。

表2 糖尿病腎病臨床診斷

2 糖尿病腎臟?。―KD，表2）

2007美國腎病專家基于白蛋白尿和視網(wǎng)膜病變是否存在提出了DKD的臨床診斷，即2型糖尿病者大量白蛋白尿或微量白蛋白尿并發(fā)視網(wǎng)膜病變者可診斷DKD，美國糖尿病協(xié)會(ADA)于2014年發(fā)布專家共識[3]認同上述DKD的概念和診斷。中國專家經(jīng)過多次研討，基于慢性腎病CKD G3a-5期的2型糖尿病患者中正常白蛋白尿者占20%～50%，GFR與2型糖尿病腎病病理分級（2010年Tervaert分級標準）呈線性負相關，認為GFR聯(lián)合糖尿病視網(wǎng)膜病變可增加診斷效能，其診斷的患者中部分為尿白蛋白正常。GFR是CKD分期診斷的主要依據(jù)，因此我們在編寫共識時提出了DKD診斷的新方案：2型糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變及任何一期CKD即可考慮DKD的診斷。新診斷方案鼓勵加強eGFR和CKD的篩查，有利于早期糖尿病腎病的診斷和防治。

3 DKD是否應該替代DN

兩者均反映糖尿病所導致的腎臟病變。依據(jù)1型糖尿病的白蛋白尿的狀況，提出DN的分型和診斷并一直延用至今。DN的主要不足之處是僅依賴白蛋白的排量來診斷和分型，而忽略了GFR及其它微血管并發(fā)癥的參考價值。因此筆者認為DKD應該替代DN，當然在此之前需探討和完善DKD診斷的標準，要排除其他原因導致腎損傷。

糖尿病腎病的生活方式干預

近期研究證明控制多種危險因素(降糖、降脂、降壓并注意生活干預后) 糖尿病腎病發(fā)展至腎功能衰竭的比例明顯下降,生存率明顯增加。因此，在糖尿病腎病早期對患者飲食、運動、用藥進行指導，使患者掌握糖尿病腎病的相關知識，自覺采取健康生活行為能明顯地減少和延緩糖尿病腎病的發(fā)生。體育鍛煉和飲食療法是糖尿病腎病治療的兩大基石。忽視這兩樣，僅使用任何藥物那么不可能成功控制住病情。

（一）醫(yī)學營養(yǎng)

合理計劃飲食 低鹽、低蛋白、低膽固醇、低脂肪飲食是糖尿病腎病的飲食原則。

（1）總能量和碳水化合物的攝入：總能量控制在每天每公斤體重125.5～146.5kJ，但肥胖的2型糖尿病患者需適當限制熱能(總熱量攝入可比上述推薦量減少1046～2092kJ/d)，直到達到標準體重。在控制總熱能的基礎上，合理分配糖、脂肪和蛋白質的比例。糖類應占總能量60%～70%；限制脂肪(包括植物油)，使其占總熱能的20%～25%；蛋白質占總熱能的15%～20%。適當增加一定量的膳食纖維，能增加食物的黏稠度，有助于延緩胃排空速度，延緩葡萄糖的吸收，有利于改善餐后血糖濃度，減少高胰島素血癥。

（2）蛋白質攝入：高蛋白攝入(超過總熱量20%)與輕度腎損傷糖尿病患者中腎功能的下降[4]、糖尿病合

并高血壓患者中微量白蛋白尿的發(fā)展相關聯(lián)。因此糖尿病腎病患者應避免高蛋白飲食，嚴格控制蛋白質每日攝入量，不超過總熱量的15%。微量白蛋白尿者每千克體重應控制在0.8～1.0g，顯性蛋白尿者及腎功能損害者應控制在0.6～0.8g，但大量蛋白尿（＞3g/d）患者，則要適度增加蛋白的攝入量，每千克體重應控制在1.0～1.5g或以上，以免發(fā)生營養(yǎng)不良，加速腎損害進展。透析患者由于透析時丟失一部分氨基酸、多肽和少量血液，所以透析患者的蛋白攝入量要比非透析患者多，一般以每日每千克體重1.2～1.5g左右為好，并應選擇50%以上的高級蛋白食物，如魚、瘦肉、牛奶、雞蛋等。低蛋白飲食能減少尿蛋白排泄及改善蛋白質代謝，降低腎臟高灌注、高濾過代謝的病理損害，減少胍類物質的形成，減輕微血管損傷，減輕胰島素抵抗，改善脂肪代謝等，對糖尿病腎病患者產(chǎn)生較好的預后。

（3）脂肪攝入：長期高脂飲食可導致腎小球膠原纖維的增生，促進炎癥的發(fā)生、發(fā)展以及全身臟器的損傷。當糖尿病并發(fā)腎病時，由于脂代謝紊亂，血脂水平升高，加速腎動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展，因此，必須嚴格控制脂肪的攝入量，一般控制在每天每公斤體重0.6g，約占每日總熱量的20%～25%（包括烹調用油和食物中所含的脂肪）或更低。盡可能選用花生油、大豆油、葵花籽油及橄欖油等富含不飽和脂肪酸的植物油，但每日植物油的攝入也應控制在50g以下。美國膽固醇教育計劃推薦由脂肪提供的能量不超過總量的30%，其中飽和脂肪與多聚不飽和脂肪分別提供的能量不超過10%，剩余的由單不飽和脂肪提供，同時每日飲食攝入膽固醇不超過0.3g，血清低密度脂蛋白升高時，飽和脂肪酸小于總能量的7%，避免進食膽固醇及飽和脂肪酸含量高的食物，如硬果類（花生、瓜子、核桃、開心果等），膽固醇攝入少于0.2g。

（4）鈉鹽攝入：WHO在正常人群推薦的食鹽攝入量為6g/d，糖尿病腎病時，每日食鹽的攝入量應在3g以下，同時醬油也不能攝入過多，6ml醬油約等于1g鹽的量。不但要限制烹調用鹽，同時還應避免所有含鹽量高的食物，如腌制品、熏干制品、咸菜等。

（5）維生素、微量元素攝入：糖尿病腎病患者應注意補充水溶性維生素，如維生素C、維生素B等，尤其是有周圍神經(jīng)病變者應多食含B族維生素的食物。同時應多攝入牛奶等含鈣豐富的食物，以防腎臟損傷時維生素D3的合成能力減退，影響鈣的吸收。根據(jù)化驗結果對待含鉀食物，每日尿量大于1500ml和血鉀正常時，不必限制鉀的攝入，可以隨意選擇蔬菜。高血鉀時，適當限制含鉀高的食物，每日低于1500～2000mg。慢性腎衰患者的腎功能受損，引起血磷升高，高磷血癥進一步損害腎臟，并繼發(fā)低血鈣、甲狀旁腺功能亢進。所以，應避免攝入含磷豐富的食物。低磷有助于延緩腎衰的進展，防止甲狀旁腺功能亢進，飲食中應避免含磷較高的食物，如動物內(nèi)臟、堅果等。

（二）科學規(guī)律運動

長期以來對腎病患者多傾向于限制其運動，這是因為急性運動會導致腎血流量和腎小球濾過率下降，使腎病患者的腎臟病變進一步惡化。但是近年來許多研究證明運動訓練對改善慢性腎病患者的心血管功能、高血壓、高脂血癥及貧血有一定的好處，而且還能增加這些患者的最大耗氧量，增強體力，提高其營養(yǎng)狀況和生活質量。流行病學研究顯示缺乏體育鍛煉是慢性腎臟疾病和有關并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。在對糖尿病、高血壓、心血管疾病患者的研究中，缺乏運動的人患慢性腎臟疾病的風險比對照組高10倍。早期的研究表明，長期游泳運動訓練能減輕腎損害模型的尿蛋白排泄量，從而延緩腎損害的進展。通常，在腎臟疾病的早期，血生化異常出現(xiàn)之前，身體適應性就已經(jīng)下降，而到了透析階段達到最低點。慢性腎?。–KD）2～3期的65歲以上患者，增加運動可以使腎損害降低37%。慢性腎病3～5期的患者，長期缺乏運動，以及血透期間要求保持休息的姿態(tài)，大約占據(jù)500～800h/年，這種不運動狀態(tài)使得患者的運動能力進一步降低，腎功能也更加低下，導致這類患者，尤其是終末期腎衰竭患者生活質量的下降和病死率增加。研究表明，在透析期間，進行適當?shù)腻憻捒梢蕴岣呱钯|量，增加睡眠質量，減輕身體疼痛或厭食癥，產(chǎn)生積極有益的效果并且減少抑郁癥狀的發(fā)生。

糖尿病腎臟疾病患者運動干預的主要目標是提高生

理儲備能力，增強肌肉力量和減少身體功能的局限性(或盡可能長時間阻止病情惡化)，減少慢性腎病癥狀出現(xiàn)的次數(shù)以及降低慢性腎病癥狀的嚴重程度，預防心血管并發(fā)癥。許多臨床研究顯示運動訓練對于降低終末期腎衰竭患者的心血管危險事件發(fā)生，改善炎癥及內(nèi)皮功能都有好處。同時，運動訓練有利于提高這些患者的體力及生活質量，改善糖脂質代謝。運動訓練使慢性腎臟病患者骨骼肌纖維數(shù)量顯著增加,肌肉力量和強度呈現(xiàn)不同程度的改善。在終末期腎臟病患者，有氧運動能有效改善肌肉萎縮及肌纖維肥大，從而改變終末期腎臟病患者的肌肉耐力及最大運動能力。

由于大多數(shù)慢性腎病患者都伴隨有心血管和代謝性疾病，在開始運動之前，首先應該常規(guī)評估患者的運動能力、心血管危險因子及身體機能等，必要時需進行運動試驗和心肺功能試驗，檢測心電圖、心率、血壓、最大耗氧量和血乳酸水平，這樣有利于設定適于不同患者的個體化的運動訓練方案。每周3次或3次以上的長期低至中等度運動強度的有氧運動訓練對慢性腎病患者是安全有效的，方式應以步行和踏車等為主。開始時以相對低運動強度持續(xù)10～20min，逐步根據(jù)耐受性增加運動強度和持續(xù)時間，以免運動導致受傷及訓練中斷。

總之，慢性腎臟病患者運動康復訓練首先旨在恢復進行日?；顒拥哪芰?，然后逐漸增加功能容量使得慢性腎臟病患者在日?；顒又胁贿^早感到疲勞。建議終末期腎臟病患者在透析前進行康復訓練，選擇個體化的運動模式、運動強度和時間，持之以恒的進行，才能獲得最大、最持久的臨床益處。關于長期運動的腎保護作用的機制還不是很明確，可能是通過改善系統(tǒng)高血壓及腎小球內(nèi)高血壓，改善糖脂質代謝等從而對抑制腎功能的惡化起到了重要的作用。

綜上所述，對于糖尿病腎臟病患者給予必要的飲食運動干預，能延緩糖尿病腎病的發(fā)展。但如何在實施飲食療法的同時避免營養(yǎng)不良的發(fā)生，實施運動干預的同時避免引起骨骼肌肉的損傷、心律失常、心肌缺血等不良心血管事件的發(fā)生，這需要醫(yī)生、護士、營養(yǎng)師、患者及患者家屬的共同參與。

（三）戒煙

吸煙不僅是糖尿病發(fā)生的危險因素，也是糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展的獨立危險因素，所以糖尿病腎病患者必須戒煙。

糖尿病腎病的藥物防治

糖尿病腎病的防治分為三個階段：第一階段為糖尿病腎病的預防，對重點人群進行糖尿病篩查，發(fā)現(xiàn)糖耐量受損或空腹血糖受損的患者，采取改變生活方式、控制血糖等措施，預防糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生。第二階段為糖尿病腎病早期治療，出現(xiàn)微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病腎病治療，減少或延緩大量蛋白尿的發(fā)生。第三階段為預防或延緩腎功能不全的發(fā)生或進展，治療并發(fā)癥，出現(xiàn)腎功能不全者考慮腎臟替代。在糖尿病腎病防治過程中需要降糖、降脂、降壓等。

（一）控制血糖

糖尿病腎病患者的血糖控制目標應遵循個體化原則。

糖化血紅蛋白（HbA1c）不超過7%，對中老年患者，HbA1c控制目標適當放寬至不超過7%～9%。由于慢性腎病患者的紅細胞壽命縮短，HbA1c可能被低估。在CKD 4～5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。另外各種降糖藥應根據(jù)eGFR調整用量（表3）。一般而言，大部分降糖藥在CKD3a之前應用是安全的，少數(shù)降糖藥（如那格列奈、瑞格列奈、利格利汀等）在CKD5病人應用無需減量。

（二）控制血壓

糖尿病患者血壓控制目標為140/90mmHg，對年輕患者或合并腎病者血壓控制目標為130/80mmHg。本共識暫不推薦應用該類藥物作為糖尿病腎病的一級預防，也不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB。降血壓藥物調整劑量參考見表4。

（三）血脂控制

糖尿病腎病患者血脂干預治療切點：血LDL-C＞3.38mmol/L（130mg/dl），甘油三酯（TG）＞

2.26mmol/L（200mg/dl）。治療目標：LDL-C水平降至2.6mmol/L以下（并發(fā)冠心病將至1.86mmol/L以下），TG降至1.5mmol/L以下。盡管目前有證據(jù)表明兩藥合理聯(lián)用是安全的，但除非特別嚴重的混合性血脂異常，一般應單藥治療；必要時謹慎聯(lián)合，但劑量應?。粌伤幏珠_時間服用；他汀類和貝特類聯(lián)用時，首選非諾貝特。安全應用降血脂藥物參見表5.

表3 降糖藥物劑量調整參考

表4 降血壓藥物調整劑量參考

表5 降血脂藥物調整參考

（四）其他治療

（1）微循環(huán)擴張劑

胰激肽原酶腸溶片有改善微循環(huán)作用，主要用于微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病，腦出血及其他出血性疾病的急性期禁用。

（2）羥苯磺酸鈣可用于糖尿病性微血管病變：視網(wǎng)膜病及腎小球硬化癥（基-威氏綜合癥），嚴重腎功能不全需透析的患者應減量。

（五）探索中藥和中西醫(yī)結合治療糖尿病腎病

（1）中藥抽提物（如大黃酸、雷公藤甲素等）

（2）中成藥（如血栓通膠囊、金水寶等）

上述制劑在臨床應用過程中已獲得較好的療效，并在獲取更強的循證醫(yī)學依據(jù)。

（六）開發(fā)針對糖尿病腎病發(fā)病機制的藥物

（1）抗AGE藥物Pyridorin

（2）抗纖維化類藥物舒洛地昔

（3）內(nèi)皮受體拮抗劑阿曲生坦。

1 KDOQI. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease[J]. Am J Kidney Dis,2007,49(2 Suppl 2):S12-154.

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3 Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Diabetic Kidney Disease: A Report From an ADA Consensus Conference[J]. Am J Kidney Dis,2014,64:510-533.

4 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南(2013年版). 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2014,30(lO):893-942.

5 胡仁明,等. 糖尿病腎病防治專家共識,中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組,(2014年版). 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-801.

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8 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會. 2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識. 中國糖尿病雜志,2013,21(10):865-870.

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