美國食品藥物管理局軟件申報(bào)指南新版與舊版的比較分析*

彭 亮 劉曉燕

美國食品藥物管理局軟件申報(bào)指南新版與舊版的比較分析*

彭 亮①劉曉燕①

目的：研究美國食品藥物管理局(FDA)軟件監(jiān)管思路，促進(jìn)我國醫(yī)療器械軟件的監(jiān)管工作。方法：基于1998版和2005版美國FDA軟件申報(bào)指南的比較，分析美國FDA軟件監(jiān)管要求的變化趨勢(shì)，并結(jié)合美國FDA其他現(xiàn)行有效的與軟件相關(guān)的指南，探討美國FDA軟件監(jiān)管思路。結(jié)果：美國FDA整體提高了醫(yī)療器械軟件的申報(bào)要求，特別是對(duì)輕微關(guān)注水平的軟件，同時(shí)簡(jiǎn)化了設(shè)計(jì)規(guī)范、驗(yàn)證與確認(rèn)的要求，但強(qiáng)化了可追溯性分析、修訂歷史的要求。結(jié)論：我國醫(yī)療器械軟件監(jiān)管工作需要充分考慮軟件的特殊性，加強(qiáng)軟件質(zhì)量管理體系考核工作，落實(shí)軟件可追溯性分析工作，明確軟件變更的監(jiān)管要求。

醫(yī)療器械軟件；食品藥品管理局指南；比較分析；軟件監(jiān)管

[First-author’s address] Center for Medical Device Evaluation of CFDA, Beijing 100044, China.

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，醫(yī)療器械軟件涉及的產(chǎn)品越來越多，功能越來越強(qiáng)，作用越來越大，但軟件失效造成的醫(yī)療器械召回事件也日益增多[1-3]。究其原因在于軟件缺陷與生俱來，不可避免也無法根除，而現(xiàn)有的方法不能保證任何軟件100%的質(zhì)量[4]。為此，軟件監(jiān)管問題成為當(dāng)前醫(yī)療器械監(jiān)管領(lǐng)域的挑戰(zhàn)和熱點(diǎn)之一[5-6]。

美國食品藥物管理局(FDA)自20世紀(jì)80年代末開始著手醫(yī)療器械軟件的監(jiān)管工作，先后發(fā)布了軟件申報(bào)、軟件確認(rèn)和現(xiàn)成軟件等指南，監(jiān)管要求較為系統(tǒng)全面，監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)也較為先進(jìn)成熟，值得我國學(xué)習(xí)研究和參考借鑒[7-9]。

目前，我國對(duì)于美國FDA軟件相關(guān)指南的研究主要是靜態(tài)分析，尚不足以全面深入揭示美國FDA對(duì)于醫(yī)療器械軟件的監(jiān)管思路[10-11]。本研究針對(duì)美國FDA軟件類指南最為核心的軟件申報(bào)指南進(jìn)行動(dòng)態(tài)比較，分析美國FDA醫(yī)療器械軟件監(jiān)管要求的變化趨勢(shì)，并結(jié)合其他現(xiàn)行有效的與軟件相關(guān)的指南，探討美國FDA對(duì)于醫(yī)療器械軟件的監(jiān)管思路，以期推動(dòng)和促進(jìn)我國醫(yī)療器械軟件的監(jiān)管工作。

1 美國FDA軟件申報(bào)指南

美國FDA軟件申報(bào)指南于1991年首次發(fā)布，隨后在1998年和2005年進(jìn)行了兩次版本升級(jí)，2005版是現(xiàn)行有效版本[7-8]。1991版指南由于年代久遠(yuǎn)已無法獲取相應(yīng)資料，其現(xiàn)實(shí)參考意義不大，故不納入分析范圍，本研究主要基于1998版和2005版軟件申報(bào)指南進(jìn)行比較分析。

1.1 1998版指南

1998版指南用于替代1991版指南，共分為4個(gè)章節(jié)3個(gè)附錄。第一節(jié)描述了指南的目的、背景、適用范圍、受眾人群、章節(jié)結(jié)構(gòu)以及與其他軟件指南的關(guān)系和術(shù)語定義；第二節(jié)關(guān)注水平描述了輕微、中等和重大關(guān)注水平的背景、定義和判定流程；第三節(jié)申報(bào)文檔要求根據(jù)軟件關(guān)注水平的等級(jí)而有所不同，包括關(guān)注水平、軟件描述、危害分析、需求規(guī)范、體系結(jié)構(gòu)圖、設(shè)計(jì)規(guī)范、可追溯性分析、開發(fā)描述、確認(rèn)驗(yàn)證與測(cè)試(VV&T)、修訂歷史、未解決異常以及發(fā)布版本12項(xiàng)內(nèi)容要求；第四節(jié)軟件生存周期風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)描述了生存周期模型與開發(fā)方法、需求分析與規(guī)范和風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)[7]。附錄A技術(shù)專題針對(duì)21個(gè)技術(shù)問題進(jìn)行了說明，如人工智能、軟件變更、臨床數(shù)據(jù)、人因工程、數(shù)據(jù)壓縮、數(shù)據(jù)安全、軟件附件及千年蟲等問題；附錄B認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)給出了通用生存周期活動(dòng)、安全性與可靠性、質(zhì)量保證、配置管理、測(cè)試與評(píng)估、自動(dòng)化工具及人因工程7個(gè)方面的軟件標(biāo)準(zhǔn)目錄；附錄C文獻(xiàn)目錄給出了通用生存周期活動(dòng)、安全性與可靠性、質(zhì)量保證、測(cè)試與評(píng)估、人因工程及FDA指南6個(gè)方面的軟件文獻(xiàn)目錄[7]。

1.2 2005版指南

2005版指南用于替代1998版軟件申報(bào)指南和1997版血液機(jī)構(gòu)軟件申報(bào)指南，共分為12個(gè)章節(jié)，包括簡(jiǎn)介、最小負(fù)擔(dān)方法、適用范圍、與其他文件(FDA指南、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn))關(guān)系、術(shù)語定義、關(guān)注水平、關(guān)注水平判定方法、申報(bào)文檔要求、特殊510 K流程、簡(jiǎn)易510 K流程、附加議題以及參考文獻(xiàn)。其中申報(bào)文檔要求包括關(guān)注水平、軟件描述、危害分析、需求規(guī)范、體系結(jié)構(gòu)圖、設(shè)計(jì)規(guī)范、可追溯性分析、開發(fā)描述、驗(yàn)證與確認(rèn)、修訂歷史及未解決異常11項(xiàng)內(nèi)容；附加議題包括風(fēng)險(xiǎn)管理、軟件變更管理、血液機(jī)構(gòu)軟件、未知來源軟件(SOUP)、病毒防護(hù)軟件、接口聯(lián)網(wǎng)及組合器械7個(gè)議題；參考文獻(xiàn)包括FDA軟件相關(guān)指南和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2 美國FDA軟件申報(bào)指南兩版比較

本研究選取兩版指南變動(dòng)影響較大的內(nèi)容進(jìn)行比較。

2.1 適用范圍

1998版指南適用于所有申報(bào)類型(510 K、PMA、 IDE、HDE)的醫(yī)療器械軟件；2005版指南同樣適用于所有申報(bào)類型的醫(yī)療器械軟件，并在后續(xù)章節(jié)重點(diǎn)討論了特殊和簡(jiǎn)易510 K的流程，同時(shí)明確了醫(yī)療器械軟件的含義及相應(yīng)5種情形，適用于所有軟件交付方式，但不適用于生產(chǎn)和過程控制所用軟件。后者更為詳細(xì)和明確。

2.2 關(guān)注水平判定方法

1998版指南給出了決策圖，通過7個(gè)問題進(jìn)行判定；2005版指南給出了決策表，通過11個(gè)問題進(jìn)行判定。后者更為詳細(xì)和便于操作。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)管理

1998版指南用整個(gè)第四節(jié)來描述軟件的風(fēng)險(xiǎn)管理，同時(shí)危害嚴(yán)重度即為關(guān)注水平；2005版指南僅在附加議題進(jìn)行簡(jiǎn)述，危害嚴(yán)重度與ISO 14971一致，但與關(guān)注水平相對(duì)應(yīng)。后者更加強(qiáng)調(diào)與ISO 14971相協(xié)調(diào)。

2.4 申報(bào)文檔要求

2005版指南與1998版指南相比，多數(shù)內(nèi)容保持不變或僅細(xì)化文字描述，少數(shù)內(nèi)容進(jìn)行了簡(jiǎn)化或強(qiáng)化處理(見表1)。

表1 2005版指南關(guān)于申報(bào)文檔的要求

3 美國FDA軟件申報(bào)指南分析

2005版指南基于內(nèi)外部反饋意見、其他軟件指南與國際標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施情況以及軟件技術(shù)發(fā)展情況，采用最小負(fù)擔(dān)方法對(duì)1998版指南進(jìn)行了完善，進(jìn)一步明確和細(xì)化申報(bào)要求，刪減有歧義、已過時(shí)或成為常識(shí)的內(nèi)容。為此，本研究從關(guān)注水平和項(xiàng)目要求兩個(gè)角度分析美國FDA醫(yī)療器械軟件申報(bào)要求的變化趨勢(shì)，進(jìn)而探討其軟件監(jiān)管思路。

3.1 關(guān)注水平角度

輕微關(guān)注水平申報(bào)要求盡管取消了體現(xiàn)結(jié)構(gòu)圖，但增加了可追溯性分析和修訂歷史的要求，而且提高了驗(yàn)證與確認(rèn)的要求，由功能測(cè)試改為系統(tǒng)測(cè)試和集成測(cè)試(如適用)，明顯提高申報(bào)要求，這表明美國FDA認(rèn)為輕微關(guān)注水平的原申報(bào)要求過低，達(dá)不到監(jiān)管要求。

中等關(guān)注水平申報(bào)要求在整體變化情況下基本保持不變，而重大關(guān)注水平申報(bào)要求在整體變化情況下有所提高，開發(fā)描述增加了編碼規(guī)范的要求并提高了配置管理和維護(hù)的要求，驗(yàn)證與確認(rèn)細(xì)化了測(cè)試要求。這表明美國FDA認(rèn)為中等關(guān)注水平申報(bào)要求是合適的，而重大關(guān)注水平的原申報(bào)要求略低，需要適當(dāng)提高以便與中等關(guān)注水平更好的相區(qū)分。

從關(guān)注水平角度而言，美國FDA整體提高了軟件的申報(bào)，要求下限明顯提高而上限略有提高，表明美國FDA認(rèn)為軟件監(jiān)管要求不宜過低，同時(shí)監(jiān)管要求應(yīng)與軟件關(guān)注水平相匹配。

3.2 項(xiàng)目要求角度

(1)強(qiáng)化可追溯性分析?？勺匪菪苑治龅囊蠓秶芍械群椭卮箨P(guān)注水平擴(kuò)至全部關(guān)注水平，表明FDA認(rèn)為可追溯性分析是保證軟件安全性和有效性所必需的技術(shù)，無論何種醫(yī)療器械軟件均適用。

(2)簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)規(guī)范、驗(yàn)證與確認(rèn)。設(shè)計(jì)規(guī)范提供軟件總體設(shè)計(jì)規(guī)范即可，無需提供軟件詳細(xì)設(shè)計(jì)規(guī)范，而測(cè)試報(bào)告提供測(cè)試示例和測(cè)試結(jié)果摘要即可，無需提供完整的測(cè)試報(bào)告。簡(jiǎn)化原因一方面是基于最小負(fù)擔(dān)方法的考量，簡(jiǎn)化可以減輕制造商的經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間，同時(shí)在整體要求提高的情況下也不得不進(jìn)行簡(jiǎn)化；另一方面是其他與軟件相關(guān)指南已實(shí)施多年可以保障軟件質(zhì)量，如軟件確認(rèn)指南要求醫(yī)療器械軟件、生產(chǎn)設(shè)備所用軟件及質(zhì)量管理體系所用軟件均需進(jìn)行軟件確認(rèn)；而設(shè)計(jì)控制指南要求所有管理類別醫(yī)療器械軟件均需進(jìn)行設(shè)計(jì)控制，而美國大多數(shù)I類醫(yī)療器械無需進(jìn)行設(shè)計(jì)控制[9，12]。

(3)弱化發(fā)布版本并強(qiáng)化修訂歷史。發(fā)布版本的刪除讓許多業(yè)內(nèi)人士誤以為美國FDA對(duì)于軟件版本沒有要求，實(shí)際上是在修訂歷史中進(jìn)行了要求，僅是形式上的弱化，而且修訂歷史明確要求最后一次的發(fā)布版本應(yīng)為軟件申報(bào)版本，即美國FDA對(duì)于軟件版本的要求更為明確。同時(shí)修訂歷史的要求也擴(kuò)至全部關(guān)注水平，測(cè)試版本與發(fā)布版本如有不同還需進(jìn)行差異分析。考慮到軟件變更是導(dǎo)致召回的主要原因，美國FDA雖然已在產(chǎn)品變更申報(bào)指南中規(guī)范了軟件變更的要求，但仍強(qiáng)化了修訂歷史的要求[9，13]。

從項(xiàng)目要求角度而言，美國FDA在軟件質(zhì)量管理體系的保障下簡(jiǎn)化了設(shè)計(jì)規(guī)范、驗(yàn)證與確認(rèn)的要求，但強(qiáng)化了可追溯性分析和修訂歷史的要求，表明美國FDA在各個(gè)監(jiān)管環(huán)節(jié)相互協(xié)調(diào)配合的基礎(chǔ)上，有針對(duì)性地進(jìn)行軟件申報(bào)要求的調(diào)整。

4 討論

美國FDA醫(yī)療器械軟件監(jiān)管工作起步早且時(shí)間長，較為系統(tǒng)成熟，值得深入學(xué)習(xí)和研究。通過兩版軟件申報(bào)指南的動(dòng)態(tài)比較分析可以深入了解美國FDA軟件監(jiān)管思路：①軟件監(jiān)管要求應(yīng)與其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相匹配，但下限不宜過低；②軟件監(jiān)管要有系統(tǒng)性，質(zhì)量管理體系和上市前審批需要相互協(xié)調(diào)配合；③軟件監(jiān)管要有針對(duì)性，要突出監(jiān)管重點(diǎn)。

我國醫(yī)療器械軟件監(jiān)管工作起步較晚，雖然近幾年加強(qiáng)了監(jiān)管要求，積累了不少監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，但與美國FDA相比還有一定差距，需要進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)管工作[14-16]。而現(xiàn)階段需要重點(diǎn)考慮并解決下述4個(gè)問題。

4.1 監(jiān)管要求需要充分考慮軟件的特殊性

軟件是無形的，沒有物理實(shí)體，變更頻繁且迅速，輕微變更也可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，所以軟件監(jiān)管需要充分考慮其特殊性[17-18]。基于美國FDA的經(jīng)驗(yàn)，軟件監(jiān)管要求初始不宜過低，以后可以根據(jù)行業(yè)和技術(shù)發(fā)展情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，避免出現(xiàn)短時(shí)間劇烈變化的情況，既不利于監(jiān)管工作的開展，也不利于行業(yè)的健康發(fā)展。

4.2 加強(qiáng)軟件質(zhì)量管理體系考核工作

由于我國的監(jiān)管資源和條件有限，YY/T0664-2008等軟件過程標(biāo)準(zhǔn)雖已轉(zhuǎn)化發(fā)布多年但未真正實(shí)施，軟件質(zhì)量管理體系考核工作還需進(jìn)一步加強(qiáng)[19-20]?？紤]到難以實(shí)現(xiàn)一步到位，可以根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度分階段、分類別逐步開展相應(yīng)工作，例如，可以先要求III類醫(yī)療器械軟件制造商實(shí)施YY/T0664-2008，然后再擴(kuò)至II類和I類醫(yī)療器械軟件制造商。

4.3 適時(shí)全面開展軟件可追溯性分析工作

可追溯性分析是當(dāng)前保證軟件安全性和有效性最重要的技術(shù)，美國和歐盟均要求制造商開展可追溯性分析工作[4，7-8]。盡管國內(nèi)一部分制造商存在一定實(shí)施難度，但從長遠(yuǎn)考慮，只要時(shí)機(jī)成熟即可要求制造商開展軟件可追溯性分析工作。從可操作性角度考慮，同樣可以先要求III類醫(yī)療器械軟件制造商實(shí)施可追溯性分析工作，然后再擴(kuò)至II類和I類醫(yī)療器械軟件制造商。

4.4 盡快制定和出臺(tái)軟件變更的監(jiān)管要求

軟件變更是當(dāng)前醫(yī)療器械軟件監(jiān)管工作的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，監(jiān)管要求不明確將導(dǎo)致后續(xù)監(jiān)管工作無依據(jù)，也不利于行業(yè)發(fā)展?？紤]到可操作性，可以依據(jù)“先易后難，先嚴(yán)后寬”的原則逐步推進(jìn)監(jiān)管要求[6]。例如，可以先要求醫(yī)療器械軟件發(fā)生增強(qiáng)類變更需要提交新的上市申請(qǐng)，而發(fā)生糾正類變更和內(nèi)部構(gòu)建通過質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制無需提交新的上市申請(qǐng)，以后待時(shí)機(jī)成熟時(shí)可將輕微的增強(qiáng)類軟件變更也豁免上市申報(bào)。

綜上所述，醫(yī)療器械軟件監(jiān)管工作應(yīng)當(dāng)符合我國的國情，充分考慮我國的監(jiān)管體制、監(jiān)管資源和監(jiān)管條件，參考和借鑒國外監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)和思路，但不能簡(jiǎn)單盲目照搬照抄國外監(jiān)管方式和方法。

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Comparative analysis of FDA software submission guidance

PENG Liang, LIU Xiao-yan//China Medical Equipment,2015,12(1):6-9.

Objective: The FDA regulation requirements for medical device software are relatively mature and systematic, and the research on the FDA regulation thinking of medical device software helps to promote the regulation work of the medical device software in our country. Methods: Based on the comparison of the 1998 edition and 2005 edition FDA software submission guidance, the trend of the FDA regulation requirements for medical device software was analyzed, and then its regulation thinking was discussed according to other current effective software-related guidance. Results: FDA integrally improves the submission requirements for all medical device software, especially for the minor Level of Concern software, and simplifies the requirements for design specification, verification and validation, but strengthens the requirements for traceability analysis and revision history. Conclusion: The regulation work of the medical device software in our country needs to fully consider the particularity of the medical device software, strengthen the audit of software quality management system, implement the software traceability analysis, and determine the regulation requirements for software change.

Medical device software; Food drug administration guidance; Comparative analysis; Software regulation

1672-8270(2015)01-0006-04

R199

A

彭亮,男,(1978- ),博士，助理研究員。國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，國際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇(IMDRF)獨(dú)立軟件工作組(SaMD)成員，從事醫(yī)療器械軟件的技術(shù)審評(píng)工作。

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.01.002

2014-07-01

國家科技支撐計(jì)劃(2012BAI22B00)“醫(yī)用軟件生命周期質(zhì)控和成品檢測(cè)評(píng)價(jià)規(guī)范研究”

①國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 北京 100044