彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生12例臨床病理分析*

曹 靜，呂志排，黨秋紅，張 歡，李道明

1)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院病理科 鄭州450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科 鄭州450052

彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生(diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH)是一種散在的肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(pulmonary neuroendocrine cell，PNEC)沿支氣管及細(xì)支氣管黏膜增生所形成的小結(jié)節(jié)狀或線狀病灶。DIPNECH 是肺類癌的癌前病變，臨床起病隱匿，好發(fā)于中老年女性，患者常無(wú)吸煙史，國(guó)內(nèi)外均罕有報(bào)道［1］。2006年1月至2013年12月鄭州大學(xué)第一、三附屬醫(yī)院病理科共診斷12例DIPNECH，現(xiàn)對(duì)這12例進(jìn)行資料回顧，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)該病的臨床病理特征、診斷與治療進(jìn)行分析，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1．1 一般資料 12例患者中，女10例，男2例，年齡32～77歲，中位年齡58．2歲;病程16～98個(gè)月;10例無(wú)吸煙史，僅2例有吸煙習(xí)慣;臨床主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀或反復(fù)咳嗽、咳痰、漸進(jìn)性呼吸困難;體格檢查無(wú)陽(yáng)性體征，但肺功能檢查示阻塞性或混合阻塞性/限制性通氣障礙;CT 檢查提示肺部多發(fā)微小結(jié)節(jié)，常合并肺部腫瘤或支氣管擴(kuò)張、支氣管囊腫、局灶肺不張及感染。其中4例患者為單純DIPNECH，無(wú)任何癥狀及合并癥，均為偶然發(fā)現(xiàn);4例合并有支氣管擴(kuò)張;2例合并肺不張及肺部感染;2例合并肺典型類癌，DIPNECH 病變呈多灶分布并與類癌病變相距4～8 cm。8例均為經(jīng)皮肺穿刺及纖支鏡肺活檢證實(shí)為DIPNECH，余4例經(jīng)術(shù)后病理確診。

1．2 病理檢查 12例標(biāo)本大體觀察均肉眼可見微瘤形成，表現(xiàn)為細(xì)支氣管及終末呼吸性細(xì)支氣管壁有界限清楚的灰白色粟粒大小的結(jié)節(jié)或線狀增生，質(zhì)地較硬，彌漫性及多灶性分布于一側(cè)或雙側(cè)肺葉。全部標(biāo)本經(jīng)HE 染色，鏡下可見:細(xì)胞呈短梭形或橢圓形，大小相對(duì)一致，核分裂象罕見，細(xì)胞巢狀排列，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀;病變局限在氣管或支氣管上皮內(nèi)，單個(gè)或小團(tuán)細(xì)胞增多形成細(xì)胞數(shù)量不等的結(jié)節(jié)，直徑＜5 mm，病變嚴(yán)重時(shí)結(jié)節(jié)可突入管腔或突破基底膜，有時(shí)伴有受累氣道的腔內(nèi)或腔外纖維化(圖1)。

圖1 DIPNECH 病理結(jié)果(HE，×100)

免疫組化染色采用En Vision 法，DAB 顯色，CgA、Syn、CD56、Ki-67 抗體均購(gòu)自基因科技有限公司。經(jīng)CgA、Syn、CD56 標(biāo)記，至少其中兩個(gè)指標(biāo)陽(yáng)性表達(dá)，CgA 和Syn 共陽(yáng)性5例，CgA 和CD56 共陽(yáng)性3例，Syn 和CD56 共陽(yáng)性4例。12例Ki-67 增殖指數(shù)均＜2%。

1．3 治療措施及隨訪 治療措施主要采用對(duì)癥治療繼發(fā)阻塞性肺病、密切隨訪及外科手術(shù)，給予糖皮質(zhì)激素(吸入)、支氣管擴(kuò)張劑、生長(zhǎng)抑素衍生物、抗感染治療，病情嚴(yán)重者行肺葉切除。2例合并類癌者行楔形切除及局段肺葉組織切除并區(qū)域淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理證實(shí)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;2例胸腔鏡下行肺主要病變楔形切除。隨訪資料通過(guò)電話和信件隨訪、門診復(fù)查，或從最近(最后)住院記錄中獲取。生存期從手術(shù)日至死亡或最近一次隨訪日計(jì)算，以月為單位，截止時(shí)間為2014年12月。10例獲得隨訪，患者生存期為16～98個(gè)月，中位生存期59個(gè)月，均存活;CT 復(fù)查示肺部多發(fā)結(jié)節(jié)在數(shù)量、大小及形狀上基本保持穩(wěn)定。2例失訪。

2 討論

DIPNECH 是一種沒(méi)被充分認(rèn)識(shí)的罕見疾病，全世界文獻(xiàn)報(bào)道總數(shù)不足100例，由氣道黏膜內(nèi)PNEC 增殖巢構(gòu)成，是肺類癌的癌前病變，病變直徑＞5 mm 時(shí)可診斷為類癌。DIPNECH 屬阻塞性肺病，可發(fā)生于任何年齡段，好發(fā)于中老年女性，患者通常無(wú)吸煙史，可能無(wú)癥狀，也可能表現(xiàn)為慢性呼吸道癥狀。Stenzinger 等［2］報(bào)道了一位69歲女性患者，臨床有慢性不能解釋的哮喘癥狀，死于敗血癥，尸檢證實(shí)患有DIPNECH。DIPNECH 常診斷延遲或漏診，而呼吸道癥狀會(huì)被誤診為其他肺疾病。

PNEC 是嗜銀細(xì)胞，這些嗜銀細(xì)胞以4～10個(gè)成簇分布，位于支氣管及細(xì)支氣管上皮，形成肺神經(jīng)上皮小體(pulmonary neuroepitelial body，PNEB)。PNEC 屬內(nèi)胚層起源，是彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的一部分，具有共同的生物化學(xué)特點(diǎn)——攝取胺前體物質(zhì)并脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)榘奉惣に?。PNEC 分泌物對(duì)肺的生長(zhǎng)發(fā)育、生理功能具有調(diào)節(jié)作用。在肺組織發(fā)生炎性改變、損傷及長(zhǎng)期暴露于毒物的情況下，PNEC反應(yīng)性增生［3］。PNEC 分泌的5-HT 等物質(zhì)可引發(fā)干咳和氣促等氣道堵塞癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸受限。Flinkelstein 等［4］顯微切割基因，分析11q13 區(qū)，認(rèn)為int-2 與MEN1 對(duì)應(yīng)的等位基因失衡是微瘤型類癌發(fā)生、發(fā)展的早期分子事件。有學(xué)者［5］曾應(yīng)用免疫組化的方法對(duì)DIPNECH 同時(shí)合并中央型、周圍型類癌及神經(jīng)內(nèi)分泌微瘤的患者病變組織進(jìn)行神經(jīng)肽激素及促性腺激素的檢測(cè)，結(jié)果顯示，促胃液素釋放肽、降鈣素、hCGα 在類癌、神經(jīng)內(nèi)分泌微瘤及DIPNECH組織中均陽(yáng)性表達(dá)，促腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、甲硫腦啡肽、腸血管活性肽、神經(jīng)降壓素、生長(zhǎng)激素釋放激素在類癌、神經(jīng)內(nèi)分泌微瘤組織中強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)于很少量的孤立細(xì)胞，而在DIPNECH組織中陰性表達(dá);類癌、神經(jīng)內(nèi)分泌微瘤及DIPNECH 患者手術(shù)前促胃液素釋放肽前體水平升高，但術(shù)后恢復(fù)正常，提示以旁分泌方式分泌到組織間隙的胃液素釋放肽可以引起病變周圍組織纖維化。

該組12例DIPNECH 患者均表現(xiàn)為彌漫性的多灶性微結(jié)節(jié)性病灶，直徑＜5 mm。胸部高分辨CT(high resolution CT，HRCT)和肺功能測(cè)試能很好地反映該病。HRCT 示多灶微結(jié)節(jié)，繼發(fā)于支氣管狹窄后的空氣潴留，肺部密度不均勻、補(bǔ)丁狀異常透光區(qū)及斑片狀磨玻璃密度影鑲嵌存在而形似“馬賽克”(這是遠(yuǎn)離小氣道的肺泡換氣不足引起的表現(xiàn)，這些小氣道被DIPNECH 微結(jié)節(jié)阻塞或部分阻塞，導(dǎo)致血管收縮，肺血流灌注增加，氣體潴留于小氣道狹窄的部分肺組織中)。肺功能測(cè)試顯示大多數(shù)患者1 s 用力呼氣量下降，符合阻塞性或混合阻塞性/限制性通氣障礙的表現(xiàn)［6］。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及組織病理學(xué)準(zhǔn)確性地不斷提高，DIPNECH 比以往更頻繁地被診斷出來(lái)。該組有4例無(wú)癥狀，肺功能檢測(cè)正常，偶然影像學(xué)檢查才被發(fā)現(xiàn)。該組DIPNECH 患者均經(jīng)免疫組化CgA、Syn、CD56 染色證實(shí)為PNEC 增殖，Ki-67 增殖指數(shù)低，符合該病的良性特征。DIPNECH 是肺類癌的前驅(qū)病變，考慮到DIPNECH只有很小的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，治療繼發(fā)阻塞性肺病是首選的治療措施［7］。對(duì)于DIPNECH 合并類癌的患者，均應(yīng)外科手術(shù)切除類癌主要病變;直徑＜2 cm 的周圍型類癌可以采取肺楔形切除或局段切除;若病變較廣泛，可行肺葉切除并配合生長(zhǎng)抑素衍生物及雷帕霉素等藥物治療［8］。Zhou 等［9］就報(bào)道了2例DIPNECH 患者雙肺廣泛多發(fā)微結(jié)節(jié)，采用雙肺移植治療。Nassar 等［10］曾提出建立國(guó)家級(jí)多點(diǎn)DIPNECH 患者登記制度，以便于進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪及治療，為制定以循證為基礎(chǔ)的DIPNECH 管理的最佳指南提供依據(jù)。總之，DIPNECH 預(yù)后良好，臨床處理以密切隨訪為主，外科治療效果尚不明確，若阻塞性癥狀日益嚴(yán)重，可以姑息性切除;若已形成類癌，則可行腫瘤全切或腫瘤根治術(shù)。

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