基因編輯之槍向疾病開(kāi)火
——人體基因編輯時(shí)代或?qū)⒌絹?lái)

李升偉/編譯

基因編輯之槍向疾病開(kāi)火
——人體基因編輯時(shí)代或?qū)⒌絹?lái)

李升偉/編譯

●科學(xué)家們的研究工作正在變得可能：編輯人類的基因來(lái)治療和預(yù)防如同艾滋病和鐮狀細(xì)胞病之類的疾病。這引來(lái)科學(xué)界巨大的爭(zhēng)議。更加有爭(zhēng)議的是，它還有可能制造出“生物技術(shù)嬰兒”。

瞄準(zhǔn)錯(cuò)誤DNA

基因編輯技術(shù)正在向我們走來(lái)?？茖W(xué)家們?cè)噲D編輯人體胚胎的第一項(xiàng)研究工作于2015年4月中旬登上有關(guān)科學(xué)類雜志的頭版，而另一項(xiàng)研究則向人們展示了基因編輯是如何可能預(yù)防兒童遺傳性疾病的。人們還大膽地想象，應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)來(lái)安全地剪斷和替代伸展開(kāi)的DNA片斷，從而運(yùn)用遺傳修飾工程來(lái)制造生物技術(shù)嬰兒。這可能還需要幾十年的時(shí)間，而且有待人們認(rèn)為它在倫理上是可以接受的。但是，這種方法已經(jīng)到了目前這樣的境地：正在接受各種檢測(cè)用以治療成年人疾病，人們還期望它很快就能用來(lái)治療相關(guān)的身體失調(diào)疾病。

走到今天，人們經(jīng)過(guò)了漫長(zhǎng)的努力。初始的基因編輯方法大約開(kāi)始于30年前，但這項(xiàng)技術(shù)走到今天，人們才認(rèn)為它可以用來(lái)治療疾?。夯蚪M修補(bǔ)和遺傳醫(yī)學(xué)的一個(gè)新的時(shí)代正在到來(lái)，而基因編輯方法則拉開(kāi)了它的帷幕。

艾滋病的治療

在接下來(lái)的幾個(gè)月中，有四家美國(guó)醫(yī)院將招募艾滋病病人，接受一項(xiàng)基于基因編輯的治療方法的臨床試驗(yàn)。艾滋病對(duì)濫用的人類性行為進(jìn)行報(bào)復(fù)，是通過(guò)破壞被稱為T(mén)細(xì)胞的人類免疫細(xì)胞實(shí)施的。去年，科學(xué)家們使用稱為鋅指核酸酶的定制蛋白質(zhì)，靶向破壞了12名艾滋病人T細(xì)胞內(nèi)的CCR5基因，提高了他們針對(duì)艾滋病毒的抗病性。這項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)通過(guò)敲除干細(xì)胞內(nèi)的CCR5基因并產(chǎn)生了相應(yīng)的T細(xì)胞，使之可能成為一種可復(fù)制推廣的治療方法。

這項(xiàng)試驗(yàn)照亮了一條臨床道路：使用這種方法是否可以治療其他疾病。例如，一項(xiàng)即將開(kāi)始的臨床試驗(yàn)將集中于鐮狀細(xì)胞病中展開(kāi)——紅細(xì)胞內(nèi)的載氧血紅蛋白分子是異常的。利用這項(xiàng)技術(shù)，可望打開(kāi)一種蛋白質(zhì)開(kāi)關(guān)，以此替代血紅蛋白。

當(dāng)然，這項(xiàng)技術(shù)也可能有其弊端，哈佛大學(xué)的劉大衛(wèi)（David Liu）說(shuō)：“基因組編輯提供給人們的不僅是巨大的前景，還有顯著而潛在的風(fēng)險(xiǎn)?！彼J(rèn)為，幾乎所有編輯技術(shù)都有潛能來(lái)修飾非目標(biāo)DNA序列，“這些脫靶基因組修飾事件中的一些將很有可能導(dǎo)致消極的生物學(xué)結(jié)果?！?/p>

但是，如果它可以做到安全可靠，相比其他的基因編輯技術(shù)，編輯成年干細(xì)胞很有可能面對(duì)較少的倫理學(xué)障礙。

●相關(guān)鏈接●

如何編輯基因

1.靶向一條特定的序列

對(duì)于TALENs或鋅指基因編輯系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，它需要設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)來(lái)與你想要編輯的DNA結(jié)合。而對(duì)于CRISPR來(lái)說(shuō)，它只需要與靶DNA互補(bǔ)的RNA，時(shí)間是以天計(jì)算，而定制蛋白質(zhì)則以年計(jì)算。

2.敲除靶DNA

這是容易的部分：應(yīng)用酶切割掉選中的DNA。

3.劫持DNA修復(fù)系統(tǒng)

細(xì)胞修復(fù)或敲除DNA鏈時(shí)，使用最近的匹配DNA作為一段模板。如果你有了定制的模板DNA，就可以運(yùn)用這門(mén)技藝來(lái)做出你想要的改變。

目前的研究狀態(tài)

1.在成人體內(nèi)通過(guò)修飾基因來(lái)治療疾病

人體臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。

利：可以用來(lái)治療所有類型的疾病和身心失調(diào)癥。

弊：如果錯(cuò)誤的DNA部分被修飾，細(xì)胞可能癌變。

2.通過(guò)破壞突變線粒體來(lái)預(yù)防疾病

人體細(xì)胞臨床試驗(yàn)著手準(zhǔn)備中。

利：可以預(yù)防線粒體疾病而不使用供體（者）。

弊：效應(yīng)是可遺傳的，倫理上充滿了爭(zhēng)議。3.通過(guò)修飾胚胎內(nèi)的基因來(lái)預(yù)防疾病在人體胚胎內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)，進(jìn)行中。利：可以預(yù)防許多遺傳疾病。

弊：充滿了未知的倫理學(xué)和技術(shù)問(wèn)題，要達(dá)到治療應(yīng)用還有漫長(zhǎng)的路要走。

遺傳學(xué)的改變

一些研究小組已經(jīng)并正在探索這樣的可能性：使用基因編輯來(lái)產(chǎn)生可遺傳的改變。4月下旬，研究人員們證實(shí)了基因編輯可以清理線粒體內(nèi)的突變，它們發(fā)生在一只雌性小鼠傳遞給其子代體內(nèi)。而在人體細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)產(chǎn)生能量的線粒體有自己的DNA結(jié)構(gòu)體，這種DNA結(jié)構(gòu)明顯有別于細(xì)胞核DNA結(jié)構(gòu)。而線粒體內(nèi)的突變可能會(huì)導(dǎo)致一些尚無(wú)治療方法的疾病。

今年早些日子，英國(guó)給線粒體替代療法的研究開(kāi)了綠燈。這項(xiàng)工作主要是構(gòu)建供體，即來(lái)自父母以外第三人的健康線粒體的“三親寶貝”，以預(yù)防這種疾病在家系中傳遞下去。這種新方法提供的是一種替換手段。它使用的是一種基于稱為T(mén)ALENs（轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶）的定制蛋白質(zhì)的基因編輯技術(shù)。這些蛋白質(zhì)可以設(shè)計(jì)打開(kāi)有缺陷線粒體內(nèi)DNA的保護(hù)鎖，靶向破壞它們，健康的線粒體則不受傷害。

鑒于大多數(shù)婦女有攜帶缺陷線粒體并傳遞給后代的風(fēng)險(xiǎn)（這些線粒體有些健康有些突變），TALENs技術(shù)可以設(shè)計(jì)來(lái)降低她們卵子內(nèi)的突變線粒體數(shù)目。由于有害的效應(yīng)只在突變線粒體數(shù)目超過(guò)一種閾值時(shí)才能發(fā)生，所以這種方法足以預(yù)防她們傳遞疾病給后代。英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的羅伯特·萊特沃勒斯（Robert Lightowlers）認(rèn)為，使用這樣的基因編輯技術(shù)并不是沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。人們不清楚的是，減少線粒體數(shù)目是否會(huì)有一種長(zhǎng)期效應(yīng)。盡管這些研究中的TALENs蛋白質(zhì)似乎只靶向目標(biāo)線粒體，只要有非常低數(shù)量的線粒體DNA片斷進(jìn)入細(xì)胞核并改變那里的DNA，它就可能是有害的。

美國(guó)加州拉荷亞市的索爾克生物所的胡安·C· L·貝爾蒙特（Juan C.I.Belmonte）是TALENs研究的小組成員之一，他們計(jì)劃開(kāi)始檢測(cè)該技術(shù)的安全性，“我們的思路是得到卵母細(xì)胞，然后在體外受精治療丟棄的胚胎，便于用人類樣品檢測(cè)這項(xiàng)技術(shù)?！?/p>

將這項(xiàng)研究進(jìn)行到下一層次將是充滿爭(zhēng)議的。3月，一組科學(xué)家呼吁中止在可以形成胚胎的細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行基因編輯研究。呼吁則是那些研究成年人細(xì)胞基因編輯的研究人員提出的，他們關(guān)注的是胚胎編輯可能對(duì)未來(lái)世代有不可預(yù)測(cè)的效應(yīng)，會(huì)引起公眾的反對(duì)。

存在眾多爭(zhēng)議

在對(duì)這些既往技術(shù)缺陷的改進(jìn)的呼喚聲中，一個(gè)中國(guó)研究小組4月下旬宣布他們已經(jīng)編輯了人體胚胎核內(nèi)的DNA。這項(xiàng)工作涉及到一項(xiàng)近幾年內(nèi)建立的稱為CRISPR-Cas9的技術(shù)。該技術(shù)有巨大地加速研究工作進(jìn)展的潛能，因?yàn)镃RISPR比起傳統(tǒng)的基因編輯方法速度快了很多。

盡管被廣泛宣傳和為人們所追捧，但在CRISPR有可能通過(guò)對(duì)未來(lái)世代DNA編輯來(lái)改寫(xiě)遺傳疾病的治療方面，人們還有很長(zhǎng)的路要走。中國(guó)小組的研究提出了一系列的潛在問(wèn)題：在進(jìn)行注射的86個(gè)卵子中，只有四個(gè)得到了成功修飾。而且，所得到的胚胎是一個(gè)由被修飾細(xì)胞和未被修飾細(xì)胞組成的鑲嵌體。這可能已經(jīng)導(dǎo)致了使用的胚胎不可成活，因?yàn)樗莾蓚€(gè)精子對(duì)同一個(gè)卵子進(jìn)行受精而構(gòu)建的。研究小組稱之所以使用它們，是因?yàn)閭惱韺W(xué)關(guān)注排除了在正常胚胎內(nèi)進(jìn)行基因編輯的研究。但這項(xiàng)研究受到的批評(píng)沒(méi)有中止過(guò)。

圍繞基因編輯技術(shù)及其潛能，目前人們的興奮和忙亂還只是更加具有爭(zhēng)議努力的第一階段，這種努力要在試圖進(jìn)行移植的人體胚胎內(nèi)完成基因組改變。波士頓大學(xué)的喬治·安納斯（George Annas）說(shuō)：“操作不可存活的人體胚胎，從好奇走向潛在的危險(xiǎn)境地，既影響到所產(chǎn)生的兒童和他們的后代，也影響到整個(gè)社會(huì)?！毕鄬?duì)而言，針對(duì)生物技術(shù)嬰兒的關(guān)注的問(wèn)題要小一些，因?yàn)樗豢赡芮贸蛔儽揪€粒體，而不會(huì)改變它們。

舊金山加州大學(xué)的悅菅直人稱這項(xiàng)研究是一種欺騙的宣傳。他正在使用CRISPR來(lái)進(jìn)行治療艾滋病的研究，他說(shuō)：它靶向的疾病——β地中海貧血癥，可以用體外受精（IVF）期間的胚胎植入（前胚胎篩選）來(lái)進(jìn)行檢測(cè)，“我看不出對(duì)胚胎基因編輯的任何需要。”

盡管有諸多的爭(zhēng)論，至少美國(guó)和中國(guó)小組已經(jīng)報(bào)道正在進(jìn)行人體胚胎的研究。但是，當(dāng)它在可能的將來(lái)治療疾病的時(shí)候，將回答人們最直接期望的成熟（應(yīng)用于成年人）應(yīng)用方法。有一件事是確定的，基因編輯的精靈確確實(shí)實(shí)地飛出了裝著它的千百年寶瓶。

[資料來(lái)源：New Scientist][責(zé)任編輯：則鳴]