男性膀胱癌術后復發(fā)的多因素分析

鄭昱 張龍龍 葉永利 魏迪 閆飛 袁建林

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，2012年統(tǒng)計數據表明男性膀胱癌發(fā)病率在美國排第4位［1］，而在我國男性膀胱癌發(fā)病率居全身惡性腫瘤的第7位［2］。目前依據不同的病理分期選擇適當的手術方式，術后給予輔助治療是膀胱癌治療的主要方法，但是術后復發(fā)是膀胱癌臨床的主要特點之一，預防膀胱癌術后復發(fā)也成為困擾臨床醫(yī)生的主要問題之一。國內外關于膀胱癌術后復發(fā)危險因素的研究很多，但針對男性膀胱癌患者術后復發(fā)的相關危險因素研究國內尚未見報道，為此，我們收集了我院2010年1月至2014年12月收治的男性膀胱癌術后患者的病例資料，回顧性分析并討論其臨床特點對男性膀胱癌術后復發(fā)的影響。

對象與方法

一、研究對象

2010年1月至2014年12月期間在西京醫(yī)院泌尿外科就診的男性膀胱癌患者共72例，所有患者均在入院前5年內經病理明確診斷為膀胱尿路上皮癌，本次入院第一診斷為膀胱癌術后復發(fā)。入組患者最小年齡36歲，最大者81歲，平均年齡（60.81±12.58）歲。排除條件：女性膀胱癌患者；診斷為膀胱轉移瘤患者；有其他惡性腫瘤的患者；膀胱非尿路上皮癌。

二、研究方法

1.基線資料統(tǒng)計：包括患者的發(fā)病年齡、血型、吸煙史等。

2.首次發(fā)病時資料統(tǒng)計：包括膀胱癌組織分級（依據2004WHO分級標準）；腫瘤病理分期（依據UICC2009年第七版的TNM分期法）；單發(fā)或多發(fā)病灶；手術方式（經尿道膀胱腫瘤切除術、膀胱部分切除術以及根治性膀胱切除術）；術后是否規(guī)律使用輔助治療（膀胱灌注化療或放療）。

3.復發(fā)時資料統(tǒng)計：包括術后吸煙情況；首次復發(fā)時年齡、復發(fā)時間；復發(fā)時癥狀（血尿、尿頻、尿急、排尿困難、夜尿以及下腹疼痛）；復發(fā)病灶數；是否原位復發(fā)；復發(fā)時腫瘤是否進展。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0分析軟件建立數據庫，通過Kruskal-Wallis H法對各變量指標間的中位無腫瘤生存期（disease free survival，DFS）進行非參數檢驗，陽性者使用Log-rank法進行單因素分析，分析其對DFS的影響，并使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，對具有統(tǒng)計學意義的變量進行COX回歸多因素分析，求得各變量P值、OR值及其95%CI，篩選影響膀胱癌術后復發(fā)的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

入組72例患者中，平均首次發(fā)病年齡（60.81±12.58）歲，平均首次復發(fā)年齡（63.19±11.91）歲，最短DFS為1個月，最長DFS為204個月，中位DFS為12個月（95%CI10.347～13.653）。1年內復發(fā)患者40例，1年復發(fā)率55.6%，2、5年內復發(fā)患者分別為53、63例，復發(fā)率分別為73.6%、87.5%。

通過Kruskal-Wallis H檢驗可知，男性膀胱癌術后DFS各組間差異有統(tǒng)計學意義的指標包括首次發(fā)病年齡、術前吸煙史、腫瘤病理分級、腫瘤病理分期以及復發(fā)時臨床癥狀（表1）。對上述變量使用Log-rank法進行單因素分析，分析其對DFS的影響（表2）。

表2 男性膀胱癌術后復發(fā)臨床病理指標Log-rank單因素分析

腫瘤病理分級分組Log-rank分析結果P＝0.056，因此，統(tǒng)計學上尚不能認為腫瘤病理分級與術后DFS相關。對陽性變量使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線（圖1），各組生存曲線明顯分離，差異有統(tǒng)計學意義，可以認為上述因素和男性膀胱癌術后DFS相關。

圖1 各分組變量DFS生存曲線（Kaplan-Meier法）

將單因素分析得到的與DFS相關的危險因素，以及具有邊緣意義的變量-腫瘤病理分級（P＝0.056）進行多因素COX回歸分析，提示首次發(fā)病年齡≥61歲、術前有吸煙史、病理分期≥T2期及復發(fā)時無癥狀為男性膀胱癌術后復發(fā)的獨立危險因素，而腫瘤病理分級與男性膀胱癌術后復發(fā)不相關（P＝0.475）。各組間OR值、95%CI及P值見表3。

表3 男性膀胱癌術后復發(fā)臨床病理指標的COX多因素分析

按照多因素COX回歸分析的結果，將4種危險因素即發(fā)病年齡≥61歲、術前有吸煙史、腫瘤病理分期T2期以上及復發(fā)時無癥狀各定為1分，將所有患者重新評分，0分為低危組，1～2分為中危組，3～4分為高危組，各組間患者中位DFS比較，存在差異（表4）。

表4 危險評分各組間DFS的比較

討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)三大腫瘤之一，2008年全球范圍內的流行病學調查顯示發(fā)達國家男性發(fā)病率為女性的4.5倍［3］；我國2009年全國范圍內的流行病學調查數據表明，男性膀胱癌發(fā)病率為女性的2.4倍［2］，并且仍有上升的趨勢。術后復發(fā)是膀胱癌的主要特征之一，目前國內外關于膀胱癌術后復發(fā)危險因素預測的基礎研究較多，包括對UNC5C、P53、Bcl-2、MDM2、B7-H1、CA9、BCA7等［4-9］的研究，但目前僅有少數可應用于臨床。為此我們對臨床可能與膀胱癌術后復發(fā)相關的15組變量進行非參數假設檢驗，再通過單因素的分析進一步驗證結果，有意義的指標包括首次發(fā)病年齡、術前吸煙史、腫瘤病理分期以及復發(fā)時臨床癥狀，但腫瘤的復發(fā)畢竟是多方面因素共同作用的結果，因此我們又進行了多因素COX回歸分析。

數據表明，首次發(fā)病年齡≥61歲患者術后發(fā)生腫瘤復發(fā)的風險為首次發(fā)病年齡≤60歲患者的2.4倍。膀胱癌術后復發(fā)與年齡相關的機制目前尚不清楚，筆者認為膀胱癌患者發(fā)病年齡越大其病理分級及病理分期就可能越高，侵襲性也就越強。此外，男性膀胱癌術后復發(fā)與年齡相關也從側面反映出腫瘤復發(fā)不僅和腫瘤本身有關，也和機體自身的免疫抗腫瘤機制相關。

關于吸煙，相關研究［10］已明確表明是膀胱癌發(fā)病的首要危險因素，我們的研究表明術前有吸煙史術后復發(fā)的風險為無吸煙史患者的1.8倍，而術后是否吸煙似乎對膀胱癌的復發(fā)無影響，其可能的原因為一部分患者術前吸煙史較長，即使術后戒煙，先前所存在的積累效應也不能被去除。Rink等［11］認為吸煙是膀胱癌術后復發(fā)的危險因素之一，而這種危險的消除需要10年的戒煙時間，而本組所有患者術后1年內復發(fā)的為40例（55.6%），中位DFS為12個月（95%CI10.347～13.653），因此術后吸煙所產生的影響較小。

本研究數據表明不同病理分級組間的DFS有差異，而單因素分析中位DFS差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.056），但對于這種趨于邊緣的指標，為了減小偏倚，將其也納入多因素分析，結果顯示腫瘤病理分級與中位DFS無顯著相關性（P＝0.475），可能由于樣本中無乳頭狀瘤分級患者，低度惡性潛能尿路上皮癌患者也僅有4例，而相對于其他分級，此兩種分級腫瘤生長力及侵襲力相對較弱，高分級的膀胱腫瘤則具有較高的浸潤風險。有研究認為膀胱癌的分級與患者的預后相關，這些研究的數據多基于非肌 層 浸 潤 膀 胱 癌 （non muscle-invasive bladder caner，NMIBC）行經尿道膀胱腫瘤切除術（trasnurethral resection of bladder tumor，TUBRT）的患者，而本研究數據包含肌層浸潤膀胱癌行根治性或部分切除術患者，因此，不能認為本研究結果和上述研究［12-14］相矛盾，可以認為是一種補充。關于病理分期預后的研究國內外也較多，Yuan等［15］的Meta分析表明低的病理分期（Tis、Ta、T1）是術后復發(fā)的危險因素，但Yuan等認為由于病理分期較高的患者往往術后存活時間較短，但死亡后的患者又被計入未復發(fā)組，因此結果偏倚較大。本研究分析則認為病理分期T2以上是術后復發(fā)的危險因素，復發(fā)風險為T1期患者的2.1倍，這樣的結果不僅和高分期腫瘤侵襲力強相關，同時還可能和膀胱癌手術治療方式相關。治療膀胱癌手術方式的選擇往往要依據病理分期及病理分級，但對于病理分期的側重較病理分級更大些，其中對NMIBC多使用TUBRT輔以術后即刻灌注及維持灌注化療，而對于肌層浸潤膀胱癌多采取根治性切除（radical cystectomy，RC）加尿道改流術。但RC并發(fā)癥多，且患者術后生活質量較差，許多患者不愿意接受，使得許多T2期以上的腫瘤也采取了TUBRT治療。TUBRT的弊端在于無法判斷腫瘤組織是否完全切除，因此無疑增加了術后復發(fā)的風險。

關于術后復發(fā)時有無癥狀，學者們存在爭議，Volkmer等［16］認為復發(fā)時有癥狀和無癥狀的患者總生存期無明顯差異，而Boorjian等［17］的研究認為術后無癥狀組因為嚴密的隨訪較有癥狀組獲得更長的生存時間，認為是膀胱癌術后生存的保護因素。本研究結果恰恰顯示復發(fā)時無癥狀是與DFS相關的危險因素，分析原因可能是：①手術后沒有癥狀的患者隨訪較嚴密，利于較早發(fā)現(xiàn)新的復發(fā)病灶，而復發(fā)時有癥狀的患者相對依從性差，等到出現(xiàn)癥狀時才就醫(yī)，因此不利于對復發(fā)病灶的發(fā)現(xiàn)，從而獲得相對較長的DFS；②復發(fā)時合并癥狀與腫瘤進展有關，雖然腫瘤細胞侵襲性較強，但復發(fā)并進展相對于單純復發(fā)需要較長的時間。因此，我們的結果與Boorjian等的研究并不矛盾，術后嚴密的隨訪會給膀胱癌患者帶來較好的收益。Mitra等［18］對202 9例膀胱癌患者進行了12年的隨訪，也認為術后出現(xiàn)癥狀前密切的隨訪對提高患者的生存是有益的。

通過運用以上危險因素重新將患者分為低危、中危和高危組，各組間中位DFS有明顯差異，因此可以應用此評分系統(tǒng)指導臨床男性膀胱癌術后復發(fā)的風險評估。首次發(fā)病年齡≥61歲、術前有吸煙史、病理分期≥T2期及復發(fā)時無癥狀為男性膀胱癌術后復發(fā)的獨立危險因素。對于存在上述危險因素的男性膀胱癌患者應加強教育，告知患者的復發(fā)風險，囑患者長期規(guī)律隨訪，為預防復發(fā)及復發(fā)后的早期治療取得時機，進一步提高膀胱癌患者的治愈率和治療效果。本研究為了減少偏倚，在最初納入樣本時對12例女性患者進行了剔除，這也成為我們研究的一個特點，本研究是全國范圍內首次對男性膀胱癌患者術后復發(fā)危險因素進行評估，但單中心回顧性研究數據有限，相關結論還需多中心、前瞻性的研究加以證實。

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