哺乳動物丙二酰CoA的調(diào)控與功能

胡 洪，聞愛友，白 晰，戴四發(fā)*，王立克，華金玲

(1.安徽科技學院 動物科學學院，安徽 鳳陽 233100;2.南京農(nóng)業(yè)大學 動物科技學院，江蘇 南京 210000）

丙二酰CoA(Malonyl－CoA)是機體脂肪酸生物合成的必需物，由乙酰CoA、碳酸氫鹽和ATP在乙酰CoA羧化酶(acetyl－CoA carboxylase，ACC)作用下羧化生成，而降解和利用過程則被丙二酰CoA脫羧酶(malonyl－CoA decarboxylase，MCD)所催化。早期研究認為丙二酰CoA只是脂肪酸合成的中間產(chǎn)物，但隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，生物學家逐漸認識到它具有重要的生物學功能。一方面，丙二酰CoA在脂肪酸生物合成過程中作為二碳單位供體，促進脂肪酶催化生成長鏈脂肪酸;另一方面，丙二酰CoA可抑制脂肪酸氧化和生酮過程。近年來，研究發(fā)現(xiàn)丙二酰CoA作為快速能量感知與信號轉(zhuǎn)導因子，調(diào)控β細胞基礎(chǔ)胰島素分泌水平、組織脂肪沉積速度、采食量和機體能力代謝等[1－2]。本文主要綜述哺乳動物機體內(nèi)丙二酰CoA的代謝、調(diào)控、功能及其作用機制。

1 丙二酰CoA的代謝

丙二酰CoA主要分布在哺乳動物細胞的細胞質(zhì)、線粒體、過氧化物酶體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中，對細胞脂肪合成與分解代謝有重要調(diào)節(jié)作用[2]。近年研究表明機體內(nèi)丙二酰CoA主要有三種代謝途徑:(1)在生脂組織如肝臟、脂肪及乳腺中，丙二酰CoA在脂肪酸合成酶的作用下進行脂肪酸的從頭合成;(2)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中丙二酰CoA對某些長鏈脂肪酸(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的C22和C24脂肪酸)的延長有重要作用;(3)MCD的催化下生成乙酰CoA。

2 丙二酰CoA的調(diào)控

細胞中丙二酰CoA的含量由ACC和MCD共同調(diào)控，其中ACC促進其合成，反之MCD促進其分解。其反應(yīng)過程如下:

ACC與MCD的相對活性不僅對細胞內(nèi)丙二酰CoA水平有重要作用，而且也會導致其在體內(nèi)快速周轉(zhuǎn)代謝。有研究表明通過NaHCO3灌注大鼠肝臟和心臟研究丙二酰CoA的周轉(zhuǎn)速度，其半衰期分別是20s和1.25 min左右[3]。此外，丙二酰CoA的周轉(zhuǎn)速度還與細胞中自身濃度有關(guān)。

2.1 ACC對丙二酰CoA的調(diào)控

ACC含有兩種亞型:ACC－α(也稱作ACC－1與ACC265)和ACC－β(也稱作ACC－2與ACC280)。ACC－α在脂肪生成組織如白色脂肪組織、肝臟和乳腺中含量豐富，同時存在于心臟和胰島中，其在脂肪合成過程中起重要作用[4－5];而ACC－β主要分布在骨骼肌和心臟中，在棕色脂肪組織、胰島和乳腺中也有發(fā)現(xiàn)，它主要功能是催化生成丙二酰CoA，抑制肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(CPT1)活性，進而調(diào)控脂肪酸的β－氧化[6]。敲除ACC－β基因的動物會提高丙二酰CoA水平，加強肝臟和肌肉的β－氧化作用，從而出現(xiàn)消瘦和貪食的癥狀。研究表明ACC－β能顯著降低肌肉和心臟中丙二酰CoA的含量，但對肝臟中丙二酰CoA水平?jīng)]有影響[7]。ACC－β能夠調(diào)控CPT－1－丙二酰CoA結(jié)合位點附近的丙二酰CoA水平，進一步調(diào)節(jié)脂肪酸的β－氧化，其機制是ACC－β N末端比ACC－α多了140個左右氨基酸序列，而這個基序能與線粒體外膜結(jié)合從而阻止丙二酰CoA的結(jié)合[7]。

別構(gòu)效應(yīng)和蛋白質(zhì)磷酸化能明顯調(diào)節(jié)ACC－α和ACC－β的活性[8－10]。丙二酰CoA和長鏈脂酰CoA是該酶的別構(gòu)抑制劑，而檸檬酸是其別構(gòu)激活劑。禁食或糖尿病狀態(tài)，丙二酰CoA和乙酰CoA競爭與ACC結(jié)合從而抑制其活性，而檸檬酸的主要功能是阻止脂酰CoA與ACC結(jié)合激活其活性。蛋白質(zhì)磷酸化也能顯著改變ACC活性?；铙w內(nèi)試驗表明，蛋白激酶A(PKA)及AMPK能通過蛋白磷酸化使ACC－α失活，但AMPK起主要作用，大概占80－90%。ACC－β含有多個磷酸化位點(幾乎全部位于N－末端)，主要影響ACC與線粒體外膜的結(jié)合。此外，營養(yǎng)和激素對ACC基因的表達也有影響。禁食和糖尿病狀態(tài)下能明顯降低脂肪組織ACC基因表達的影響，對肌肉中ACC基因的表達沒有顯著影響[11－12]。

綜上所述，ACC的活性與細胞內(nèi)丙二酰CoA濃度直接相關(guān)，調(diào)控ACC活性的因子如長鏈脂酰CoA及檸檬酸的別構(gòu)效應(yīng)，PKA和AMPK的蛋白質(zhì)磷酸化等都能直接影響細胞內(nèi)丙二酰CoA的濃度，進而影響機體內(nèi)脂肪代謝。

2.2 MCD在細胞中的分布及其對丙二酰CoA的調(diào)控

MCD缺乏會導致丙二酸尿癥、心肌癥，低血糖以及智力發(fā)展遲緩等。大鼠體內(nèi)MCD mRNA主要在肝臟、心和脂肪組織中表達，而人體內(nèi)心和骨骼肌中表達最高，在其他組織如肝、腎及胰腺也有所表達[13－14]。早期研究認為MCD只存在于線粒體基質(zhì)中，但隨著分離技術(shù)的發(fā)展，在肝臟細胞過氧化物酶體和細胞質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了MCD，因此證實細胞中MCD也廣泛參與機體內(nèi)丙二酰CoA的調(diào)控[15－16]。

大鼠MCD開放閱讀框包括與線粒體結(jié)合的N末端及與過氧化物酶體結(jié)合的C末端基序(Ser－Lys－Leu)。在大鼠組織或H9c2細胞過分表達的MCD蛋白包括細胞質(zhì)長型(54.7 kDa)和線粒體短型(50.7 kDa)，而過氧化物酶體中的MCD介于48－49 kDa之間。目前MCD調(diào)控的研究還處于初步階段，主要圍繞生理狀況及蛋白質(zhì)磷酸化對MCD的效應(yīng)展開，但是對很多調(diào)控機制還不清楚，特別是蛋白質(zhì)磷酸化方面，如AMPK能增強骨骼?、騛型MCD活性，而對islet細胞系MCD無影響，其主要原因是MCD的測定方法還沒有標準化，不同測定方法會帶來完全相反的結(jié)果[17]。因此以后有必要加強MCD測定技術(shù)和調(diào)控因子方面的研究。

MCD負調(diào)控細胞內(nèi)丙二酰CoA的濃度，影響MCD活性的因子如AMPK、磷酸化效應(yīng)等也能調(diào)節(jié)丙二酰CoA的水平。

3 丙二酰CoA的功能

丙二酰CoA對內(nèi)分泌、激素分泌及采食量的調(diào)控等有重要作用，逐漸成為近年來營養(yǎng)學的研究熱點，而這些功能都是以其對脂肪代謝的調(diào)控為基礎(chǔ)。

3.1 丙二酰CoA對脂肪代謝的調(diào)控

長鏈脂肪酸不能直接進入線粒體進行β－氧化，而需要借助于肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)轉(zhuǎn)入線粒體內(nèi)。肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)主要包含兩種不同的酶:肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)和肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶2(CPT2)。其中，CPT1催化反應(yīng)如下:

脂酰輔酶A+L-肉毒→脂酰肉毒堿+輔酶 A

CPT1在哺乳動物中有三種亞型:肝型(L－CPT1)、腦型(B－CPT1)和肌肉型(M －CPT1)[18－19]。LCPT1主要分布在肝臟、腎臟、脾臟、肺、胰臟、小腸中。M－CPT 1主要在心臟、肌肉、睪丸和脂肪組織中表達。B－CPT1主要分布于腦中，在卵巢、睪丸、小腸和結(jié)腸中也有少量表達。CPT1含有兩個暴露在線粒體外膜面的重要位點，一個為催化位點，另一個是丙二酰CoA結(jié)合位點。M－CPT1和L－CPT1的N端均存在124個氨基酸的保守序列，該序列包含一段引導序列，由跨越外膜/終止轉(zhuǎn)運疏水功能域序列和內(nèi)膜間隙導向序列組成[2]。跨越外膜/終止轉(zhuǎn)運疏水功能域序列是兩個20～30個氨基酸組成的結(jié)構(gòu)域，而內(nèi)膜間隙導向序列的功能是有利于該蛋白在線粒體外膜的嵌入[20]。

丙二酰CoA主要經(jīng)過兩種途徑對CPT 1進行調(diào)控:1)、通過其濃度的變化來短期或急性的調(diào)節(jié)CPT1的活性;2)、通過CPT1對丙二酰CoA的敏感性進行調(diào)控。

自McGarry等(1978)研究發(fā)現(xiàn)由肝臟合成的丙二酰CoA通過改變CPT1活性對脂肪酸β－氧化進行調(diào)控以來，大量研究表明在生理或病理條件下，長鏈脂肪酸的氧化均與細胞內(nèi)丙二酰CoA的濃度有關(guān)[21]。組織中丙二酰CoA水平與脂肪酸氧化速率的負相關(guān)關(guān)系不僅存在于脂肪代謝旺盛的組織如脂肪和肝臟中，也存在于如骨骼肌、心臟等缺乏脂肪酸從頭合成的組織中[22]。研究發(fā)現(xiàn)，在禁食、運動、胰高血糖素作用、胰島素作用及去神經(jīng)支配時，丙二酰CoA通過濃度變化改變CPT1活性，進一步導致骨骼肌中脂肪酸氧化速率改變[5，13，23－24]。

除了上述調(diào)控途徑，丙二酰CoA還通過CPT1對其敏感性的變化進行調(diào)節(jié)作用(長期控制)。糖尿病或饑餓狀態(tài)下，肝臟組織脂肪酸氧化加強，CPT1活性升高，丙二酰CoA與增多的長鏈脂酰CoA競爭與CPT1結(jié)合，進而降低丙二酰CoA對CPT1的抑制作用[25－26]。目前只在肝細胞線粒體中發(fā)現(xiàn)CPT1對丙二酰CoA敏感性的調(diào)控，而在骨骼肌和心臟線粒體上敏感性變化的現(xiàn)象較少[16]，從而說明饑餓時CPT1與其敏感性的變化對肝生酮反應(yīng)有重要作用。此外CPT1對丙二酰CoA敏感性降低的作用機理還知之甚少，但許多研究發(fā)現(xiàn)它隨線粒體膜脂質(zhì)環(huán)境的改變而變化。當大鼠肝線粒體腫脹，抽提外膜去除脂肪時，丙二酰CoA對CPT1的抑制作用加強，并且這種效應(yīng)與磷脂酰甘油醇和心磷脂的抽提類似，而線粒體外膜其他非主要的脂質(zhì)成分，如磷脂酸乙醇胺和卵磷脂則沒有這種效應(yīng)。而將心磷脂加入到從禁食大鼠分離得到的腫脹線粒體內(nèi)，能部分恢復CPT1對丙二酰CoA的敏感性。心磷脂是線粒體外膜的次要成分，但在線粒體外膜胞液側(cè)的含量卻十分豐富，這說明它可能是CPT1發(fā)揮作用所需特異膜環(huán)境的重要組分[27]。

3.2 禁食或糖尿病條件下丙二酰CoA對肝生酮作用的調(diào)控

禁食或胰島素介導的糖尿病時，肝臟細胞丙二酰CoA的濃度及CPT1A對其的敏感性降低，脂肪代謝從脂肪酸的從頭合成轉(zhuǎn)為β－氧化，促進肝臟的生酮作用。研究表明上述情況下，丙二酰CoA水平僅是正常的一半，重新飼喂后，丙二酰CoA恢復到正常兩倍，其機制是禁食或糖尿病情況下，胰高血糖素和長鏈脂肪酸水平升高，胰島素濃度降低，導致ACC活性降低及MCD活性升高，進而降低細胞內(nèi)丙二酰CoA濃度，促進肝臟脂肪酸的β－氧化和生酮作用[2，16，28]。丙二酰CoA對肝臟生酮作用調(diào)控的另外一種途徑是調(diào)節(jié)CPT1A對其的敏感性，其可能的原因是禁食或糖尿病可以改變肝臟線粒體膜脂質(zhì)的流動性。然而肝外組織線粒體CPT1A對丙二酰CoA可逆的脫敏反應(yīng)還未證實，如禁食時，大鼠腦組織CPT1A對丙二酰CoA的敏感性沒有顯著影響[16，25]。關(guān)于CPT1A對丙二酰CoA敏感性變化的機制還未完全清楚，有待進一步研究。

3.3 丙二酰CoA對胰島素分泌的調(diào)控

目前人們提出丙二酰CoA是胰島素分泌的信號分子的假說，其中心是糖代謝增加丙二酰CoA的水平，抑制CPT1A的活性，引起長鏈脂酰CoA濃度的升高，進而依次影響胰島素的分泌。但目前并未證實上述假說。

3.4 丙二酰CoA對采食量的調(diào)控及其機制

采食量和能量的攝入與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的脂肪酸代謝有關(guān)。Schwartz等研究表明:中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控能量代謝，特別是下丘腦群核(如腦橋腹側(cè)、下丘腦群核、伏核以及其它孤束核)調(diào)節(jié)能量代謝的穩(wěn)定，其對進入的神經(jīng)元信號和外周激素具有應(yīng)答作用，進而產(chǎn)生信號改變攝食行為和能量的攝入[29]。也有研究指出內(nèi)分泌分子如胰島素、瘦素、CCK、ghrelin和obestatin等能直接作用于大腦產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)信號，并且在高級腦中樞和下丘腦中進行整合，最終調(diào)節(jié)采食量[30]。

生物化學、營養(yǎng)學和藥理學的證據(jù)表明，脂肪酸代謝的中間物——丙二酰CoA是采食量的調(diào)控因子之一，其機制主要是通過改變減食欲和促食欲神經(jīng)肽的表達來調(diào)節(jié)采食量及能量消耗[30－31]。

3.4.1 丙二酰CoA對采食量的調(diào)控 下丘腦中丙二酰CoA負調(diào)控動物采食量。丙二酰CoA對采食量的調(diào)節(jié)是研究FAS抑制劑(如淺藍菌素和C75)時偶然發(fā)現(xiàn)的，該抑制劑提高下丘腦中丙二酰CoA水平，降低采食量，并增加能量消耗，最后引起體重減輕[31]。Kashiwaya等研究報道，大鼠日糧添加酮酯(ketone ester)，下丘腦中丙二酰CoA的水平顯著降低，從而抑制了大鼠采食量[32]。

相反，MCD過量表達時，顯著降低下丘腦丙二酰CoA的濃度，從而促進動物采食量。Hu等研究說明將Ad－cMCD表達載體直接注射入鼠下丘腦前側(cè)來降低其丙二酰CoA的水平，對照組注射Ad－LacZ，結(jié)果注射后3 d，下丘腦前側(cè)檢測到β－半乳糖，而且顯著在arcurate核周圍表達，而該區(qū)域含的神經(jīng)元主要參與攝食行為的調(diào)節(jié):并且試驗組出現(xiàn)采食量和體重的提高，這種現(xiàn)象持續(xù)了12 d;當實驗組和對照組(Ad－LacZ)鼠腦室注射C75，則采食量顯著降低，從而說明Ad－cMCD與C75對采食量的調(diào)控完全相反[33]。

3.4.2 丙二酰CoA對采食量的調(diào)控機制假說 丙二酰CoA對采食量的調(diào)控機制假說是其通過在下丘腦中的濃度變化來調(diào)控促食欲神經(jīng)肽和厭食神經(jīng)肽的釋放:丙二酰CoA水平的升高活化弓狀核中的神經(jīng)元，從而正調(diào)控減食欲神經(jīng)肽CART、POMC和抑制促食欲神經(jīng)肽AgRP、NPY的釋放[34]。研究表明與正常飼養(yǎng)鼠相比，絕食鼠下丘腦的減食欲神經(jīng)肽CART、POMC顯著降低，而促食欲神經(jīng)肽AgRP、NPY的表達量提高了2倍[35]。Sucajtys－Szulc等在限飼試驗研究中指出，丙二酰CoA促進下丘腦減食欲神經(jīng)肽CART和POMC的表達，而顯著抑制促食欲神經(jīng)肽AgRP和NPY[36]。

近年來研究表明，丙二酰CoA調(diào)控的靶分子是B－CPT1，其主要功能是在下丘腦神經(jīng)元(表達減食欲神經(jīng)肽和促食欲神經(jīng)肽)中傳遞丙二酰CoA信號，從而調(diào)節(jié)外周能量消耗和采食量[18－19]。B－CPT1與M－CPT1和L－CPT1氨基酸序列同源性分別為66%和70%[18－19]。雖然丙二酰CoA能與這三種肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，但是只有L－CPT1與M－CPT1能催化脂酰CoA生成脂酰肉毒堿轉(zhuǎn)移至線粒體中，從而說明B－CPT1具有特別的活化機制和功能。研究表明下丘腦中B－CPT1的表達量與采食量成正相關(guān)關(guān)系，而L－CPT1與M－CPT1卻沒這種現(xiàn)象。Wolfgang等在對B－CPT1敲除鼠的研究中發(fā)現(xiàn)基因敲除鼠采食量明顯低于野生型鼠，進而導致其體重降低[37]。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)丙二酰CoA通過B－CPT1對攝食行為和能量利用進行調(diào)控，但是具體機制還有待進一步研究。

3.5 其他

丙二酰CoA也參于調(diào)控心臟和骨骼肌中脂肪酸的氧化供能。骨骼肌中當肌肉收縮時，激活AMPK，磷酸化ACC，從而降低丙二酰CoA的濃度，促進脂肪酸氧化功供能;而心臟所需能量主要來源于脂肪酸的氧化(50% ～80%)，因此丙二酰CoA對脂肪酸代謝的調(diào)控對心臟有著重要作用，其中丙二酰CoA的調(diào)控主要與AMPK、ACC和MCD的活性有關(guān)。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，丙二酰CoA主要存在于線粒體，過氧化物酶體和細胞質(zhì)中。它在組織中的濃度由ACC、MCD和體內(nèi)營養(yǎng)狀況決定。同時表明丙二酰CoA通過對CPTs的調(diào)節(jié)來調(diào)控脂肪酸的代謝，當丙二酰CoA濃度降低時，促進脂肪酸的分解代謝;當其水平升高時，有利于脂肪酸的合成代謝，丙二酰CoA對內(nèi)分泌、激素分泌及采食量的調(diào)控均是以其對脂肪酸代謝的調(diào)控為基礎(chǔ)。雖然丙二酰CoA對脂肪代謝有著重要作用，但是由于研究時間較短，還有許多基礎(chǔ)研究如丙二酰CoA在細胞內(nèi)各細胞器中的分布情況、丙二酰CoA調(diào)控采食量的通路機制等仍需要進一步深入。

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