掌控肥胖的基因開(kāi)關(guān)

胡德良

一種基因變異體會(huì)導(dǎo)致某些人的體重增加，研究人員或許能對(duì)此做出解釋了。

利用最先進(jìn)的DNA編輯工具，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種有助于控制人體新陳代謝的基因開(kāi)關(guān)，這種開(kāi)關(guān)控制著普通脂肪細(xì)胞是燃燒能量還是存儲(chǔ)為脂肪。該發(fā)現(xiàn)有著誘人的前景——有朝一日，醫(yī)生們可利用基因療法減少肥胖癥患者身上的脂肪。

基因連同熱量以及鍛煉等因素一起，影響著一個(gè)人的體重趨勢(shì)，其中跟肥胖癥關(guān)系最為密切的一種基因被稱為FTO。擁有某種類型FTO基因的人的平均體重會(huì)多出幾公斤，而且罹患肥胖癥的幾率要大得多。

盡管科學(xué)家們對(duì)這種基因研究了多年，但沒(méi)有人清楚該基因在細(xì)胞中到底起著什么作用，以及它是如何影響體重的。有證據(jù)顯示，F(xiàn)TO可控制其他基因，但尚不清楚影響的是哪些基因。研究人員曾審視了FTO在各種組織中的活性，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何明確的信息。

梅麗娜·克勞斯尼策和馬諾利斯·克里斯及其哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院和劍橋布羅德研究所的同事，開(kāi)始利用人類表觀基因組計(jì)劃中的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行研究。該計(jì)劃耗時(shí)8年，研究人員為影響基因功能的DNA做了化學(xué)標(biāo)記，利用這些表觀遺傳標(biāo)記來(lái)判斷FTO是開(kāi)啟還是關(guān)閉了127個(gè)類型的細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO在一種叫脂肪前體細(xì)胞的發(fā)育中表現(xiàn)活躍。

根據(jù)這個(gè)線索，研究人員查看了歐洲健康受試者的8個(gè)基因的活性，他們認(rèn)為，這8個(gè)基因會(huì)跟脂肪前體細(xì)胞中的FTO發(fā)生關(guān)系。大約有半數(shù)受試者擁有FTO類型，與沒(méi)有這類FTO的受試者相比，一對(duì)分別被稱為IRX3和IRX5的基因在他們的細(xì)胞中表現(xiàn)得更加活躍。

不久前，研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報(bào)道說(shuō)：反過(guò)來(lái)，該基因?qū)孟褚矝Q定了前體細(xì)胞能夠形成哪一類脂肪細(xì)胞。

IRX3和IRX5活性的提高能促進(jìn)細(xì)胞發(fā)育成為白色脂肪細(xì)胞，這種細(xì)胞能將能量存儲(chǔ)為脂肪。如果基因活性較低就會(huì)使細(xì)胞發(fā)育成米色脂肪細(xì)胞，這種細(xì)胞能利用能量產(chǎn)生熱量。有關(guān)米色脂肪，最廣為人知的是能在寒冷的環(huán)境中為動(dòng)物保暖。很明顯，能促進(jìn)體重增加的那種FTO不能關(guān)閉IRX3和IRX5，使前體細(xì)胞更有可能形成白色脂肪，而不會(huì)形成米色脂肪。

利用越來(lái)越流行的CRISPR-Cas9基因編輯法，研究人員將促進(jìn)肥胖的FTO變異體轉(zhuǎn)變?yōu)橹厩绑w細(xì)胞中更普通的基因類型，這些脂肪前體細(xì)胞均來(lái)自捐贈(zèng)者。這樣研究人員進(jìn)一步證實(shí)了他們所發(fā)現(xiàn)的情況：經(jīng)過(guò)處理后的細(xì)胞含有較低的IRX3和IRX5水平，表現(xiàn)出米色脂肪細(xì)胞的特性，并顯著增強(qiáng)了能量燃燒的機(jī)制。

克里斯預(yù)測(cè)，未來(lái)的醫(yī)生輕輕觸動(dòng)FTO開(kāi)關(guān)，就能幫助肥胖者除掉多余的脂肪了。

加州大學(xué)舊金山分校研究肥胖分子生物學(xué)的興戈·卡吉穆拉同樣認(rèn)為，理解FTO在脂肪細(xì)胞中起什么作用具有重大臨床意義。但他還警告說(shuō)：盡管米色脂肪在人類肥胖癥上起著重要作用，但不管是在動(dòng)物還是人類試驗(yàn)中，都還不清楚的一點(diǎn)是——增加米色脂肪含量能否降低體重？