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    Bischler-Napieralski反應(yīng)在合成具有生物活性的雜環(huán)化合物中的應(yīng)用

    2015-11-29 06:17:03金玉婷
    浙江化工 2015年8期

    金玉婷

    (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310014)

    醫(yī)藥化工

    Bischler-Napieralski反應(yīng)在合成具有生物活性的雜環(huán)化合物中的應(yīng)用

    金玉婷

    (浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310014)

    綜述了合成具有生物活性的二氫異喹啉和四氫異喹啉類化合物的最常用方法-Bischler-Napieralski反應(yīng)。該方法底物簡單易得,反應(yīng)性好,可應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。介紹了應(yīng)用于Bischler-Napieralski反應(yīng)的不同氯代試劑,以及研究者們對(duì)Bischler-Napieralski反應(yīng)應(yīng)用范圍的拓展,即將其應(yīng)用于合成具有生物活性的五元和七元雜環(huán)化合物。

    Bischler-Napieralski反應(yīng);生物活性;雜環(huán)化合物;氯代試劑

    0 前言

    Bischler-Napieralski反應(yīng)是指β-芳基乙基酰胺在氯代試劑的作用下,發(fā)生分子內(nèi)親電取代,環(huán)合生成二氫異喹啉類化合物的反應(yīng)。該反應(yīng)是德國化學(xué)家比希勒(August Bischler)和其合作者瑞士化學(xué)家納皮拉爾斯基(Bernard Napieralski)于1893年在Basle Chemical Works研究生物堿時(shí)發(fā)現(xiàn)的[1]。

    很多研究者[2-3]對(duì)這一反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了探索。Fodor等[2]在1972年提出了該反應(yīng)的機(jī)理:N-(3,4-二甲氧基苯乙基)苯甲酰胺1在PCl5的作用下形成氯代的中間體2后,發(fā)生消除反應(yīng)形成腈鎓離子3,最后環(huán)合得到6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氫異喹啉4(Scheme 1)。Fodor還表明在反應(yīng)過程中添加路易斯酸(ZnCl2,SnCl4等)可提高環(huán)合的速率。這是由于路易斯酸促進(jìn)了中間體2中氯的離去,加速了反應(yīng)進(jìn)程。

    Scheme 1

    1 Bischler-Napieralski反應(yīng)形成六元環(huán)結(jié)構(gòu)在異喹啉類藥物及中間體合成中的應(yīng)用

    二氫異喹啉和四氫異喹啉類化合物是一類具有多樣生物活性的化合物,具有抗腫瘤[4]、抗病毒[5]、抗過敏[6]、抗精神病[7]等活性,吸引了許多研究者的關(guān)注。Bischler-Napieralski反應(yīng)是形成二氫異喹啉和四氫異喹啉類化合物六元含氮環(huán)的最常用方法。該方法底物簡單易得,反應(yīng)性好,多應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。以下簡單介紹合成六元雜環(huán)化合物的Bischler-Napieralski反應(yīng)在異喹啉類藥物及中間體合成中的應(yīng)用。

    1.1 屈他維林的合成

    屈他維林為一類解痙藥,主要用于治療胃腸道痙攣,泌尿道痙攣,子宮痙攣,膽絞痛,腎絞痛等疾病。Weijlard等[8]在1949年將Bischler-Napieralski反應(yīng)應(yīng)用在了屈他維林的合成中(Scheme 2)。以N-(3,4-二乙氧基苯乙基)-2-(3,4-二乙氧基苯基)乙酰胺5為原料,經(jīng)POCl3氯代后,反應(yīng)生成了氯代中間體,該中間體發(fā)生消除反應(yīng)形成腈鎓離子,隨后環(huán)合生成具有六元環(huán)結(jié)構(gòu)的屈他維林6,產(chǎn)率高達(dá)97%。該方法底物簡單易得,反應(yīng)性好,可應(yīng)用于屈他維林的工業(yè)化生產(chǎn)。國內(nèi)生產(chǎn)該藥的公司有浙江普洛康裕制藥有限公司,賽諾菲(杭州)制藥有限公司和揚(yáng)州制藥有限公司。企業(yè)應(yīng)用了該條路線來生產(chǎn)屈他維林。

    Scheme 2

    1.2 去甲烏藥堿中間體的合成

    去甲烏藥堿(Higenamine)屬于芐基異喹啉類生物堿,可從附子番荔枝和小葉買麻藤等植物中提取得到。具有提高心臟能動(dòng)性,治療慢性心律不齊,提高心率,平喘等藥理作用。Pyo等[9]在2008年報(bào)道了不對(duì)稱合成(R)-(+)-and(S)-(-)-去甲烏藥堿的方法,其中間體8的合成應(yīng)用了Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)(Scheme 3)。以N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺7為原料,經(jīng)POCl3氯代環(huán)合后生成了具有六元環(huán)結(jié)構(gòu)的去甲烏藥堿中間體8,產(chǎn)率高達(dá)98%(Scheme 3)。

    1.3 TRPM8拮抗劑中間體的合成

    TRPM8(Transient receptor potential melastatin type 8)拮抗劑對(duì)疼痛病癥,過動(dòng)癥和膀胱疼痛綜合征的治療具有重要的意義。Horne等[10]在2014年報(bào)道了TRPM8拮抗劑(四氫異喹啉類化合物)12的合成方法,其中間體11的合成同樣應(yīng)用了Bischler-Napieralski反應(yīng)(Scheme 4)。由于該中間體11的異喹啉苯環(huán)上沒有供電基團(tuán),加大了環(huán)合的難度,因此使用POCl3/P2O5的混合體系,以促進(jìn)反應(yīng)的順利進(jìn)行。這是由于[2,11]這個(gè)混合體系具有更強(qiáng)的脫水性,更好地促進(jìn)了腈鎓離子的形成,提高了反應(yīng)活性。

    Scheme 3

    Scheme 4

    1.4 GPR103拮抗劑中間體的合成

    GPR103拮抗劑可降低食欲,對(duì)抗肥胖,從而減少肥胖引起的糖尿病和心血管等疾病的發(fā)生。Georgsson等[12]在2014年報(bào)道了GPR103拮抗劑15的合成方法,其中間體14的合成同樣應(yīng)用了Bischler-Napieralski反應(yīng)(Scheme 5)。該中間體14的異喹啉苯環(huán)上只有一個(gè)供電基團(tuán),供電性減弱,增加了環(huán)合的難度,因此使用了(COCl)2/Fe-Cl3的混合體系,以促使反應(yīng)的順利進(jìn)行。這個(gè)方法最早是由Larsen等[13]報(bào)道的。該混合體系使用了路易斯酸,提高了反應(yīng)活性,促進(jìn)了環(huán)合反應(yīng)。(COCl)2/FeCl3混合體系參與的Bischler-Napieral-ski反應(yīng)的機(jī)理與PCl5參與反應(yīng)的機(jī)理有所不同(Scheme 6):草酰氯與酰胺13環(huán)合形成2-氯惡唑烷-4,5-二酮A,路易斯酸FeCl3促使氯離去,形成中間體B,隨后發(fā)生分子內(nèi)親電取代反應(yīng),形成中間體C,最后在MeOH/H2SO4的作用下形成3,4-二氫異喹啉類化合物14。

    Scheme 5

    Scheme 6

    1.5 雙異喹啉類化合物中間體的合成

    雙異喹啉類化合物具有潛在抗腫瘤活性。Jaiswal等[14]在2014年合成了一系列具有抗乳腺癌活性的該類化合物(Scheme 7)。以化合物16為原料,在PCl5/Zn(OTf)2混合體系作用下,成功合成了雙異喹啉類化合物的中間體17,產(chǎn)率為35%~90%。其中路易斯酸Zn(OTf)2促進(jìn)了環(huán)合反應(yīng),加速了反應(yīng)的進(jìn)行。

    Scheme 7

    2 Bischler-Napieralski反應(yīng)形成五元及七元環(huán)結(jié)構(gòu)的應(yīng)用拓展

    Bischler-Napieralski反應(yīng)在合成異喹啉類化合物中得到了較好的應(yīng)用,近年來,有許多研究者對(duì)Bischler-Napieralski反應(yīng)的底物進(jìn)行改進(jìn),并取得了一定的進(jìn)展,使其反應(yīng)不局限于六元雜環(huán)化合物的合成,還可用于合成五元及七元雜環(huán)化合物,這對(duì)于醫(yī)藥化工領(lǐng)域有著非常重要的意義。以下簡單介紹Bschler-Napieralski反應(yīng)在具有生物活性的五元及七元雜環(huán)化合物合成中的應(yīng)用。

    夏天無為罌粟科植物伏生紫堇的干燥塊莖,有活血活絡(luò),行氣止痛,祛風(fēng)除濕的作用。臨床上主要用于中風(fēng)偏癱,頭痛,跌撲損傷,風(fēng)濕痹痛,腰腿疼痛等疾病。夏天無的主要有效成分為生物堿類,包括muramine 22a和protopine 22b。Bischler-Napieralski反應(yīng)一直都局限于六元雜環(huán)化合物的合成,Wadar等[15]在2007年將Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)成功地應(yīng)用到了muramine和protopine的五元環(huán)中間體20的合成中(Scheme 7)。但是該中間體的產(chǎn)率分別只有27%和26%,大部分底物轉(zhuǎn)化成了副產(chǎn)物。目標(biāo)中間體20和副產(chǎn)物21的比例為2:3。該五元環(huán)中間體的合成,Wadar等嘗試了POCl3,P2O5和POCl3/ P2O5這三個(gè)體系,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明POCl3/P2O5混合體系具有更強(qiáng)的脫水性,更好地促進(jìn)了腈鎓離子的形成,提高了反應(yīng)活性。

    Scheme 8

    Adachi等[16]在2014年也將Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)成功地應(yīng)用到五元雜環(huán)化合物(具生物活性的異吲哚啉類化合物)的合成中(Scheme 8)。以芐基氨基甲酸酯23為原料,使用P2O5在室溫條件下,得到了五元雜環(huán)化合物24。由于異丙基在反應(yīng)中為易于離去的基團(tuán),反應(yīng)可順利進(jìn)行。其可能的機(jī)理是:首先P2O5(其結(jié)構(gòu)一般認(rèn)為是P4O10呈四面體結(jié)構(gòu))與氨基甲酸酯結(jié)合形成中間體Ⅰ,隨后脫去一分子丙烯,得到異氰酸酯Ⅱ,最后異氰酸酯環(huán)合生產(chǎn)γ-內(nèi)酰胺24(Scheme 9)。

    Scheme 9

    Scheme 10

    Trigonoliimines B 26為從云南的大戟科三寶木屬物的葉片中分離得到的吲哚類生物堿。三寶木屬植物中所含的生物堿具有高效殺菌,防腐,止瀉和化痰等藥理作用。Buyck等[17]在2012年以環(huán)丁砜為溶劑,成功地應(yīng)用Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng)形成了Trigonoliimines B的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)七元環(huán),產(chǎn)率51%(Scheme 11)。值得注意的是,該反應(yīng)在POCl3/甲苯體系以及POCl3/P2O5/甲苯體系中,均得不到目標(biāo)七元環(huán)化合物,只有當(dāng)反應(yīng)溶劑為環(huán)丁砜時(shí),反應(yīng)才能順利進(jìn)行。

    Scheme 11

    3 總結(jié)

    綜上所述,Bischler-Napieralski反應(yīng)可高效地應(yīng)用于異喹啉類藥物及中間體的合成。正是由于Bischler-Napieralski反應(yīng)具有如此良好的反應(yīng)性及廣泛的應(yīng)用性,我們希望將其更多地應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn),因此可開發(fā)綠色無污染的氯代試劑來合成其它具有生物活性的雜環(huán)化合物,同時(shí)探索該反應(yīng)對(duì)不同底物更廣泛的適用性,這對(duì)醫(yī)藥化工領(lǐng)域具有重要的意義。

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    The Application of Bischler-Napieralski Reaction in Synthesis of Biologically Active Heterocyclic Compounds

    JIN Yu-ting
    (Department of Pharmacy,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

    We review the progress on the most commonly used procedure for synthesizing biologically active dihydroisoquinolines and tetrahydroisoquinolines-Bischler-Napieralski reaction.The reaction was usually applied to the industrial production because the substrates with good reactivity are simple and can be obtained easily.We introduce the different chlorinating reagents that can be applied to the Bischler-Napieralski reaction,and summarize researchers'efforts on expanding the new application for synthesis of five-membered and seven-membered ring heterocyclic compounds with biological activities.

    Bischler-Napieralski reaction;biological activities;heterocyclic compounds;chlorinating reagents

    1006-4184(2015)8-0018-04

    2015-02-13

    金玉婷(1989-),女,浙江杭州人,在讀碩士研究生,研究方向:藥物中間體合成。E-mail:jinyutingyouji@163.com。

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