分子鉗人工受體的研究進展

武運躍，石 浩，劉貴君

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江杭州310032）

生物化工

分子鉗人工受體的研究進展

武運躍，石 浩，劉貴君

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江杭州310032）

分子識別是生物有機化學前沿富有挑戰(zhàn)性的領域之一，分子鉗作為一類新型的人工受體,因其在手性拆分、分子識別、傳感器等方面具有的應用，受到廣泛的關注，本文概括了分子鉗受體的研究現(xiàn)狀。

分子鉗;人工受體;分子識別

0 前言

分子識別是生物體系的基本特征，酶選擇性地催化生化反應、抗體與抗原的相結合等都是其精確的分子識別[1-3]。人工受體自上個世紀80年代以來，層出不窮，并對陰離子、陽離子、中性有機分子及生物分子表現(xiàn)出了一定的識別性能。鉗形受體在結構上具有天然的空腔，可以根據(jù)識別不同的客體設計合成不同的類型，合成了一系列以膽甾、杯芳烴、芳雜環(huán)為隔離基的分子鉗人工受體，引起人們的廣泛關注，分子鉗大致可分為以下幾種。

1 芳雜環(huán)類分子鉗

芳雜環(huán)類分子鉗可望通過氫鍵、π-π stacking等作用產生識別作用，盡管單個氫鍵作用較弱，但當多個氫鍵協(xié)同作用就可能顯示對客體分子強的選擇性。

Fang等[4]合成了能選擇性識別PO43-和HPO42-陰離子的分子鉗1和2（Scheme 1），核磁滴定研究發(fā)現(xiàn)：主體酰胺與客體陰離子形成1:1型超分子配合物,其中分子鉗2對PO43-和HPO42-的結合常數(shù)分別高達186300 mol/L，328400 mol/L，可用于磷酸根濃度測定的傳感器。

Scheme 1

Kyne等[5]合成了手性分子鉗3和4（Scheme 2），對主體3和4與多種氨基酸衍生物進行核磁滴定，滴定結果表明：主客體分子在破壞分子內氫鍵的同時，也形成了新的分子內氫鍵。其中，分子鉗3對N-乙酰-L-谷酰胺陰離子有一定的對映選擇性KL/KD=2，分子鉗4對N-乙酰-D-谷酰胺陰離子選擇性較好，KD/KL=2。

2005年，王健等[6]合成了以間苯二甲酸為隔離基，L-氨基酸甲酯為手性臂的手性分子鉗5-10（Scheme 3），分子鉗7對對硝基苯胺的結合常數(shù)高達2.622×103mol/L，分子鉗6對丙氨酸甲酯具有較好的選擇性，KD/KL高達7.6。

Scheme 2

Scheme 3

彭游等[7]合成了對尿素、二苯甲酮、對硝基苯妥、戊二酰亞胺等具有一定識別性能的分子鉗11-13（Scheme 4）。

曾碧濤等[8]合成了手性分子鉗14～17（Scheme 4），分子鉗14～17通過氫鍵作用對Cl-、Br-、I-和CH3COO-等都具有一定的識別性能，且形成了1:1型超分子配合物，選擇性順序為I->Br-> Cl->CH3COO-，分子鉗15和16對I-的結合常數(shù)分別為1356.52 mol/L和7731.23 mol/L。

Scheme 4

高學祥等[9]合成了一類新型的三嗪類希夫堿分子鉗18～20（Scheme 5），通過紫外滴定實驗表明：分子鉗19的紫外吸收強度隨著Mg2+、Na+加入明顯增強，鐵離子使分子鉗20的紫外吸收的峰型產生了明顯的改變，表明了分子鉗對金屬離子有一定的選擇性識別作用。

曾振亞等[10]合成了含有雙蒽基團的新型酰胺陰離子受體21（Scheme 5），研究顯示：該分子鉗與對硝基苯酚形成1:1型超分子化合物，結合常數(shù)為1.24×103mol/L，對Br-、Cl-、I-等沒有識別作用。

Scheme 5

Scheme 6

2 膽甾類分子鉗

膽甾因其具有固有的不對稱性及剛性結構，是構筑人工受體的理想單元。

2003年，陳淑華等[11]合成了一系列基于膽甾的手性分子鉗22～46（Scheme 6），通過紫外滴定和核磁滴定實驗表明，分子鉗22～26對鹵素陰離子均能形成1:1型超分子化合物，識別選擇性為I->Cl->Br-，結合常數(shù)在102～103mol/L之間。分子鉗27～32對氨基酸甲酯產生了一定的對映選擇性，其中分子鉗32對D/L-亮氨酸甲酯的KD/KL高達9.4，分子鉗27對D/L-苯丙氨酸甲酯的KD/KL值達到4.5。分子鉗28對D/L-苯丙氨醇的KD/KL達到了3.4，其它的手性分子鉗都對氨基酸衍生物有一定的識別性能，分子鉗44、46對苯胺、對硝基苯胺、對甲氧基苯胺有一定的選擇性。

趙志剛等[12]合成了以脫氧膽酸甲酯為隔離基的分子鉗47～51（Scheme 7），經紫外光譜實驗表明：分子鉗47～51對苯胺、鄰甲氧基苯胺、間甲氧基苯胺和對甲氧基苯胺有良好的識別作用，主客體分子間形成1:1型超分子配合物，在氯仿中的選擇性為苯胺>對甲氧基苯胺>間甲氧基苯胺>鄰甲氧基苯胺，分子鉗50對苯胺的結合常數(shù)高達14171.39 mol/L。

Scheme 7

曾碧濤等[13]合成了氨基甲酸酯型豬去養(yǎng)膽酸分子鉗52～56（Scheme 8），紫外滴定表明：該類分子鉗對鹵素陰離子均具有較好的識別能力，選擇性順序為I->Br->Cl-。

Scheme 8

趙志剛等[14]通過點擊化學方法合成了鵝去氧膽酸類分子鉗57～68（Scheme 9），經紫外滴定實驗表明：主客體間形成了1:1型超分子化合物，對Hg2+的識別能力明顯高于Cu2+，Mg2+，Pb2+。

Davis等[15]合成了膽甾胍鹽分子鉗受體69，70（Scheme 10），并研究了對外消旋體N-乙?；被岬氖中圆鸱帜芰?，結果顯示：分子鉗70對N-乙?；被岬膶τ尺x擇性KL/KD高達10。

Liu等[16]在膽甾的3α和24α位上連接硫脲和氨基硫脲，形成了多重氫鍵的人工受體71（Scheme 11），受體71對L-谷氨酸有較好的識別能力，其結合常數(shù)高達5.57×106mol/L。

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

3 基于杯芳烴的分子鉗

杯芳烴是具有三維結構的大環(huán)化合物，成為繼環(huán)糊精和冠醚之后的又一類超分子主體化合物，受到大家的廣泛關注[17-18]。由于其結構具有多變性、易于修飾的特點，所以可通過引入不同的官能團，得到滿足條件的化合物[19-20]。如在杯芳烴上引入適當?shù)幕鶊F形成人工受體，這類受體可望通過氫鍵、范德華力和π-π堆積等作用來識別客體分子。

Beer等[21]合成了對叔丁基杯[4]芳烴上含有吡啶鎓鹽的分子鉗72（Scheme 12），該分子鉗對HPO42-具有一定的識別性能且結合常數(shù)遠大于鹵素等陰離子。

陸國元等[22-23]在杯[4]芳烴上引入了兩個雙胍基合成了手性杯芳烴衍生物73（Scheme 12），通過液-液競爭萃取實驗表明，該分子鉗選擇性識別芳香族氨基酸，對L-苯丙氨酸的選擇性高達90%。

Chen等[24-25]在杯芳烴冠醚的基礎上合成了系列具有手性的杯芳烴衍生物74，75（Scheme 13），其中74對D-（+）葡萄糖酸內酯具有很好的識別性能，結合常數(shù)達1.8×104mol/L。

He等[26]在杯芳烴上引入光學活性基團L-色氨酸，合成了分子鉗76～78（Scheme 13），并對N-取代丙氨酸陰離子有不同程度的手性識別性能。

Scheme 12

Scheme 13

Zheng等[27]在杯芳烴中引入甲基芐胺基團合成了手性杯芳烴分子鉗79～80（Scheme 14），其中79展現(xiàn)了對D-二苯甲酰酒石酸的高選擇性、專一性的特點，而分子鉗80對D-二苯甲酰酒石酸沒有識別性能。

Diamond等[28]在杯[4]芳烴下緣的四個酚羥基上引入了含有雙萘熒光團的手性片段81（Scheme 14），通過光譜滴定實驗發(fā)現(xiàn)其對R和S型苯乙胺有較好的選擇識別性能。

隨后Diamond等[29-30]又設計合成了82～83（Scheme 14），熒光淬滅實驗表明：受體83在甲醇溶液中對短鏈的氨基醇、苯甘氨醇沒有手性識別性能，但對長鏈的氨基醇、苯丙氨醇具有很好的手性識別性能。

何永炳等[31]合成了含有單磺?；谋璠4]芳烴分子鉗84（Scheme 14），通過光譜滴定實驗發(fā)現(xiàn)其對R型的分子鉗對N-乙?；Ｗo的天門冬氨酸陰離子具有較好的識別能力，KD/KL高達6.74；而S型的分子鉗剛好呈現(xiàn)出相反的效果，KL/KD高達6.48。

Scheme 14

4 基于異斯特維醇的手性分子鉗

異斯特維醇是由甜菊糖苷經酸解（Scheme 15）之后得到的四環(huán)二萜類化合物[32]，結構中含有多個手性中心且其結構穩(wěn)定，因其具有剛性的凹面結構和固有的不對稱性，是構筑分子識別人工受體的理想結構單元。該化合物于1955年由Mosetling E和Nes WR首次報導[33]。

Scheme 15

Katae V E等[34-35]在兩分子的異甜菊醇的19位羧基上通過酯鍵或酰胺鍵的空間結構橋連得到了化合物85~88（Scheme 16），并以水-氯仿層模擬生物膜，測試了其對D、L-色氨酸等氨基酸的識別轉移能力。實驗發(fā)現(xiàn)：在以對D、L-色氨酸有識別轉移能力的二苯駢-18-冠-6為實驗對照的情況下，具有聚亞甲基二酯的空間結構的化合物85識別轉移D、L-色氨酸的能力最強。而分子鉗87和88對所測試的D/L-苯丙氨酸甲酯基本沒有識別性能。

Scheme 16

5 結語

分子鉗人工受體近些年來發(fā)展極為迅速，合成了一批對生物分子具有識別作用的受體，但是目前所報道的分子鉗的手臂都是以非手性單元居多，而手性識別在生命過程中具有極其重要的作用，因此，設計合成隔離基和手臂都是手性單元的分子鉗人工受體仍然有很大的發(fā)展前景。

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Progress in Research on Molecular Tweezers Artificial Receptors

WU Yun-yue，SHI Hao，LIU Gui-jun
(College of Pharmacy Science,Zhe Jiang University of Technology,Hangzhou Zhejiang 310032,China)

The study on molecular recognition of artificial receptors is one of the frontiers in bioorganic chemistry.Molecular tweezers as a new type of artificial receptor get widespread attention,it can be used in chiral separation,molecular recognition and sensors etc.This paper reviews the recent progress in molecular tweezers artificial receptors.

molecular tweezers;artificial receptor;molecular recognition

1006-4184（2015）8-0012-06

2015-03-11

武運躍（1989-），男，碩士研究生，專業(yè)方向：生物化工。E-mail：1229929609@qq.com。