高劑量咪唑立賓在腎移植抗排斥反應(yīng)中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳莉萍，石炳毅

解放軍第309醫(yī)院 器官移植研究所ICU，北京 100091

綜 述

高劑量咪唑立賓在腎移植抗排斥反應(yīng)中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳莉萍，石炳毅

解放軍第309醫(yī)院 器官移植研究所ICU，北京 100091

咪唑立賓作為一種抗代謝類免疫抑制劑，通常采用1 ～ 3 mg/(kg·d)的劑量。但隨著腎移植技術(shù)的不斷發(fā)展，有研究提示該劑量下咪唑立賓的抗排斥效應(yīng)弱于同類藥物嗎替麥考酚酯。近年來日本學(xué)者開展了一系列研究，對(duì)腎移植受者給予5 ～ 6 mg/(kg·d)的咪唑立賓，結(jié)果顯示其免疫抑制效應(yīng)與嗎替麥考酚酯相當(dāng)，安全性較好。本文重點(diǎn)對(duì)此進(jìn)行綜述。

咪唑立賓；腎移植；抗急性排斥反應(yīng)

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors，CINs)聯(lián)合抗代謝類藥物及激素的三聯(lián)免疫抑制方案，目前已普遍應(yīng)用于器官移植術(shù)后的抗急性排斥反應(yīng)(acute reaction，AR)。CINs包括環(huán)孢素(cyclosporine，CsA)和他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)，抗代謝類主要包括硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、咪唑立賓(mizoribine，MZR)和嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)。MZR通過選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖而發(fā)揮移植術(shù)后的抗細(xì)胞免疫和體液免疫效應(yīng)[1]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，MZR的有效性和MMF相當(dāng)，而骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、巨細(xì)胞病毒感染等不良事件發(fā)生率卻顯著少于MMF組，表明MZR的有效性、安全性均令人滿意[2-3]。MZR在臨床上多采用1 ～ 3 mg/(kg·d)的常規(guī)劑量，但同時(shí)也有研究顯示，該劑量下的MZR抗排斥效應(yīng)弱于MMF，對(duì)此近年在日本開展了有關(guān)高劑量MZR的臨床研究，其有效性和安全性較為滿意。目前國(guó)內(nèi)對(duì)高劑量MZR的臨床應(yīng)用尚持謹(jǐn)慎態(tài)度，但已有少數(shù)移植中心開展了相關(guān)研究，本綜述旨在探討高劑量MZR臨床應(yīng)用的可行性。

1 常規(guī)劑量MZR的抗排斥效應(yīng)

MZR自1984年應(yīng)用于腎移植領(lǐng)域后，推薦的臨床初始給藥劑量為1 ～ 3 mg/(kg·d)，混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)試驗(yàn)證實(shí)1 μg/ml的血藥濃度即可抑制腎移植受者體內(nèi)50%的淋巴細(xì)胞增殖(IC50)，盡管臨床并不十分強(qiáng)調(diào)監(jiān)測(cè)MZR血藥濃度，但推薦治療窗為0.1 ～ 3μg/ml[4-5]。有多項(xiàng)研究對(duì)服用常規(guī)劑量MZR和MMF的腎移植受者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)盡管兩組患者AR發(fā)生率的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MZR組卻有高于MMF組的趨勢(shì)[6-9]。故在臨床上有觀點(diǎn)認(rèn)為，MZR抗排斥效應(yīng)弱于MMF，從而將其作為MMF相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的替代或轉(zhuǎn)換用藥。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因與MZR的藥代動(dòng)物學(xué)特點(diǎn)有一定的關(guān)系。MZR易溶于水，口服吸收迅速，移植腎功能較好的受者口服100 mg的MZR，2 h血藥濃度約為2.3 μg/ml，6 h后82%的藥物經(jīng)尿液排泄，半衰期2.2 h；而腎功能受損的患者即使服藥24 h后，血藥濃度依然保持較高水平[10]。這說明對(duì)于移植腎功能恢復(fù)良好的受者來說，由于藥物較快經(jīng)腎排泄，1 ～ 3 mg/(kg·d)的劑量在服藥間期有可能出現(xiàn)較低的血藥濃度，增加AR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。據(jù)此日本學(xué)者根據(jù)移植腎功能調(diào)整給藥劑量，將高劑量MZR應(yīng)用于臨床并取得較大進(jìn)展。

2 咪唑立賓高劑量范疇的確定

2005年，日本學(xué)者在豬腎移植模型上完成了高劑量MZR的抗排斥效應(yīng)及藥代動(dòng)力學(xué)觀察[12-13]。隨后一項(xiàng)多中心試驗(yàn)對(duì)140例1999 - 2001年接受活體腎移植手術(shù)并在術(shù)后早期使用MZR聯(lián)合FK506的患者進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，接受5 ～ 6 mg/(kg·d)的高劑量MZR組術(shù)后3個(gè)月內(nèi)有85%的患者未發(fā)生AR，顯著高于接受3 ～ 5 mg/(kg·d)(n=63)和＜3 mg/(kg·d)(n=37)的患者(65.1%，64.9%)，1年內(nèi)血尿酸升高的患者在高劑量組顯著多于另外2組，而巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染率和皰疹病毒感染率在3組之間無差異，這是較早對(duì)高劑量MZR的免疫抑制效應(yīng)進(jìn)行報(bào)道的文獻(xiàn)[14]。Sugitani等[15]分析了36例由MMF向MZR切換、2例由AZA向MZR切換以及2例初始就服用MZR的移植腎功能穩(wěn)定受者，為維持前述藥代動(dòng)力學(xué)研究所推薦的有效血藥濃度(C0＞1 μg/ml)，合適的給藥劑量約為4 mg/ (kg·d)；對(duì)那些移植腎功能非常好的受者，則需要至少5 ～ 6 mg/(kg·d)的劑量才能達(dá)到C0靶值，且嚴(yán)重不良反應(yīng)較少。這兩項(xiàng)研究為確定MZR的“高劑量范疇”提供了臨床依據(jù)。目前日本開展的大多數(shù)臨床研究涉及的“高劑量”多為6 mg/(kg·d)，結(jié)果顯示，在有效性和安全性方面均令人滿意。

3 腎移植術(shù)后初始應(yīng)用高劑量咪唑立賓的療效評(píng)價(jià)

2012年Nishimura等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)無對(duì)照臨床試驗(yàn)，90例腎移植受者無論腎功能如何，均在移植術(shù)后接受起始劑量為6 mg/(kg·d)的MZR聯(lián)合CsA、激素和巴利昔單抗的四聯(lián)免疫抑制方案，根據(jù)移植腎功能調(diào)整MZR給藥劑量，將C0維持在1 ～ 2 μg/ml。隨訪1年受者和移植腎存活率達(dá)98.9%，CMV病、CMV抗原血癥、BK病毒感染發(fā)生率均顯著低于之前的文獻(xiàn)報(bào)道。還有2項(xiàng)研究分別采用了8 mg/(kg·d)和12 mg/(kg·d)的MZR，同樣具有滿意的有效性和安全性[17-18]。

臨床對(duì)照研究主要以MMF為參照，比較高劑量MZR的有效性和安全性。一項(xiàng)多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽的隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)移植術(shù)后分別接受FK506、巴利昔單抗、激素聯(lián)合MZR或MMF的患者進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)兩組尤其是MZR組AR發(fā)生率較高，隨即上調(diào)了MZR給藥劑量：體質(zhì)量＜80 kg者200 mg/d，＞80 kg者300 mg/d，超出傳統(tǒng)的1 ～ 3 mg/kg標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍；MMF服藥劑量均為2 000 mg/d，隨訪26個(gè)月顯示MZR的有效性和安全性與MMF相當(dāng)[19]。

4 高劑量咪唑立賓在活體腎移植受者中的應(yīng)用

Yoshimura等[20]對(duì)活體移植術(shù)后分別接受CsA、巴利昔單抗、激素聯(lián)合高劑量MZR[6 mg/(kg·d)]或MMF的患者進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示MZR組(n=40)和MMF組(n=38)的2年移植腎存活率接近(100% vs 94.7%)，排斥反應(yīng)發(fā)生率亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(25% vs 16%)；第1、3、6、12、18、24個(gè)月時(shí)的血清肌酐水平兩組接近。在安全性方面，兩組患者淋巴細(xì)胞減少、肝功能損害以及BK病毒感染的發(fā)生率亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是MZR組胃腸道不良反應(yīng)顯著少于MMF組(5.0% vs 23.7%)，CMV病以及需要靜脈輸注更昔洛韋治療的患者也顯著少于MMF組(0 vs 18.4%，7.5% vs 28.9%)，但高尿酸血癥發(fā)生率高于MMF組(25% vs 2.6%)。研究者還進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)來證實(shí)MZR的有效性，大部分患者在MZR給藥4 h后血藥濃度達(dá)峰值，隨后緩慢降低，術(shù)后14 d、28 d的MZR峰值濃度為2.87 ～ 3.27μg/ml，C0在1μg/ml以上?？梢奙ZR長(zhǎng)期服用能夠達(dá)到較好發(fā)揮免疫抑制作用以及抗CMV病毒復(fù)制所需的血藥濃度。該項(xiàng)目組繼續(xù)對(duì)兩組患者隨訪至術(shù)后4年，發(fā)現(xiàn)MZR組移植腎存活率和MMF組接近(92.5% vs 94.7%)，組間血肌酐水平及嚴(yán)重骨髓抑制、肝功能障礙、巨細(xì)胞病毒感染在術(shù)后第3、4年時(shí)均無差異。術(shù)后第4年雖然MZR組因高尿酸血癥而接受別嘌呤醇治療的患者顯著多于MMF組，但組間總體尿酸水平相當(dāng)，說明作為MZR主要不良反應(yīng)的高尿酸血癥在臨床上是可以控制的。因此作者認(rèn)為6 mg/(kg·d)高劑量MZR的免疫抑制效應(yīng)并不弱于MMF，安全性也較好[21]。

5 高劑量咪唑立賓在ABO血型不相容腎移植受者中的應(yīng)用

Yoshimura等[22-23]對(duì)ABO血型不相容腎移植受者給予6 mg/(kg·d)高劑量MZR聯(lián)合其他免疫抑制劑，有效性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，術(shù)后1年移植腎存活率MZR組(n=12)和MMF組(n=10)均為100%，術(shù)后3年亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(91.75% vs 100%)；兩組術(shù)后1年AR發(fā)生率無顯著差異，術(shù)后第1、2、3年組間血清肌酐水平接近；安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，MZR組術(shù)后1年CMV抗原血癥發(fā)生率顯著低于MMF組(50% vs 92%)，術(shù)后3年時(shí)兩組CMV及皰疹病毒感染發(fā)生率均無顯著差異。MZR組的血尿酸水平并未比MMF組顯著升高，盡管差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后第3年因高尿酸血癥而服用相應(yīng)藥物治療的患者在MZR組甚至有略低于MMF組的趨勢(shì)(42.5% vs 50%)。作者因此提出6 mg/(kg·d)的MZR用于ABO血型不相容腎移植術(shù)后亦是有效而安全的。雖然納入的樣本量比較少，但被臨床視為排斥反應(yīng)高?；颊叩腁BO血型不相容腎移植受者應(yīng)用MZR取得如此良好效果，提示高劑量MZR具備在腎移植領(lǐng)域進(jìn)一步推廣的潛力。

6 高劑量咪唑立賓的相關(guān)不良反應(yīng)

血尿酸升高是MZR的特征性不良反應(yīng)[24-25]，腎移植術(shù)后高尿酸血癥的發(fā)生是多因素導(dǎo)致的，移植腎功能不全、高脂血癥、CsA谷濃度較高是高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。此外，術(shù)前透析時(shí)間＞3年、高體質(zhì)量指數(shù)、老年、高血壓、蛋白尿亦被認(rèn)為和高尿酸血癥的發(fā)生有關(guān)[27-28]。服用MZR的患者在用藥早期應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血尿酸水平、維持良好的移植腎功能和機(jī)體狀態(tài)、合理使用免疫抑制劑是降低高尿酸血癥發(fā)病率的有效方法。

7 結(jié)語(yǔ)

目前，咪唑立賓在腎移植領(lǐng)域的臨床應(yīng)用仍以亞洲地區(qū)為主，從現(xiàn)有資料看，腎移植術(shù)后應(yīng)用MZR抗排斥治療是安全有效的。上述在日本開展的一系臨床研究認(rèn)為，高劑量MZR具有和MMF相當(dāng)?shù)拿庖咭种菩?yīng)，且具有獨(dú)特的抗病毒優(yōu)勢(shì)、嚴(yán)重不良反應(yīng)較少，長(zhǎng)期使用具有良好的耐受性和依從性，但建議服藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血尿酸水平[29]。盡管如此，國(guó)內(nèi)多數(shù)學(xué)者對(duì)高劑量MZR的臨床應(yīng)用仍持謹(jǐn)慎態(tài)度，尚需要更多、更大樣本量的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)高劑量MZR的有效性和安全性。

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Advances in anti-rejection effect of high-dose mizoribine in kidney transplantation

CHEN Liping, SHI Bingyi
Institute of Organ Transplantation ICU, the 309th Hospital of Chinese PLA, Beijing 100091, China

SHI Bingyi． Email: shibingyi@medmail．com．cn

As an effective oral immunosuppressant, mizoribine is usually recommended for kidney transplantation at the dose of 1-3 mg/(kg·d)． However, as the development of kidney transplantation technology, some researches suggest that this dosage displays an inferior anti-rejection effect when compared with mycophenolate mofetil． Recently, high-dose [5-6 mg/(kg·d)] of mizoribine has been used for renal transplants in Japan and it has already achieved promising outcomes with satisfied anti-rejection effect and safety, which will be illustrated in this review．

mizoribine; kidney transplantation; anti-acute rejection

R 575.7

A

2095-5227(2015)12-1243-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.12.022

時(shí)間：2015-09-25 17:19:54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150925.1719.002.html

2015-06-17

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81100322)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (81100322)作者簡(jiǎn)介：陳莉萍，女，博士，副主任醫(yī)師。研究方向：器官移植基礎(chǔ)與臨床。Email: paradiselily@163.com

石炳毅，男，主任醫(yī)師。Email: shibingyi@medmail.com.cn