固體酸催化合成覆盆子酮

劉祥洪，張明鋒，陳剛，鄧曉豐

（上虞新和成生物化工有限公司，浙江上虞312300）

醫(yī)藥化工

固體酸催化合成覆盆子酮

劉祥洪1，張明鋒，陳剛，鄧曉豐

（上虞新和成生物化工有限公司，浙江上虞312300）

以4-丁醇-2-酮和苯酚為原料，強(qiáng)酸性固體酸為催化劑，一步合成覆盆子酮，總收率達(dá)92.5%，產(chǎn)品純度99.0%以上，并經(jīng)與標(biāo)準(zhǔn)品GCMS譜圖庫(kù)比對(duì)鑒定。

覆盆子酮；苯酚；固體酸

覆盆子酮，又名復(fù)盆子酮、懸鉤子酮（raspberry ketone），化學(xué)名:4-對(duì)羥基苯基-2-丁酮，CAS: 5471-51-2，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:

圖1 覆盆子酮結(jié)構(gòu)式

覆盆子酮是由日本人Nomura和Nozawa于1918年制得。40年后，從盆子果汁中測(cè)出了它是覆盆子香味的重要組分，屬于暖香型香料[1]。其外觀呈白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)81℃～83℃，可溶于醇類(lèi)和油類(lèi)，幾乎不溶于水，主要用作香料[2-5]，也用于合成醫(yī)藥[6-10]、染料[11],農(nóng)業(yè)上用作誘蟲(chóng)劑[12]。由于在覆盆子中的含量極低,難以提取，天然復(fù)盆子酮無(wú)法大量生產(chǎn)[13]。合成覆盆子酮的廠家主要有德國(guó)的Dragoco公司、美國(guó)的IFF公司和日本的Takasago公司，而國(guó)內(nèi)市場(chǎng)依賴進(jìn)口。

1 技術(shù)背景

覆盆子酮不僅用于配制食用香精和日用香精，由于覆盆子酮的分子結(jié)構(gòu)中有芳環(huán)、羥基和酮基，具有一些特殊的化學(xué)活性，而且也是重要精細(xì)化學(xué)品的中間體。覆盆子酮的合成研究起步早，合成方法也比較多，國(guó)內(nèi)外有大量的報(bào)道；近年也有覆盆子酮生物合成法的報(bào)道[14]，但收率很低，不宜工業(yè)化。

1.1 以對(duì)甲氧基芐基氯和乙酰乙酸乙酯為原料合成覆盆子酮[15]

圖2 合成方法1

乙酰乙酸乙酯與對(duì)甲氧基芐氯的α-烷基取代后，進(jìn)行酮式分解得到4-對(duì)甲氧基苯基-2-丁酮。濃氫溴酸作用下，醚鍵斷裂，最后生成4-對(duì)羥基苯基-2-丁酮。甲氧基斷裂不完全，氫溴酸與氯乙醇難分離，所得產(chǎn)品純度不高。

1.2 以對(duì)甲羥基苯甲醛和丙酮為原料合成覆盆子酮[16-18]

圖3 合成方法2

用對(duì)羥基苯甲醛與丙酮進(jìn)行Claisen-Schmidt縮合，加氫還原，可獲得理想純度的覆盆子酮。該法的特點(diǎn)是產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好，原料來(lái)源充足。但合成中使用大量的堿、酸，帶來(lái)設(shè)備腐蝕、污染環(huán)境等問(wèn)題。Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)催化劑昂貴，沒(méi)有成本優(yōu)勢(shì)。

1.3 以苯酚與甲基乙烯基酮為原料合成覆盆子酮[19-21]

圖4 合成方法3

以苯酚和甲基乙烯基酮為原料來(lái)合成覆翁子酮。在0℃～3℃，在強(qiáng)酸催化下進(jìn)行烷基化反應(yīng)。用堿中和，經(jīng)萃取、脫溶得到覆盆子酮。甲基乙烯基酮制備困難，毒性大。烷基化反應(yīng)使用磷酸、硫酸等強(qiáng)酸作為催化劑，環(huán)境污染及設(shè)備腐蝕嚴(yán)重。用陽(yáng)離子交換樹(shù)脂作為催化劑[20]，解決了環(huán)境污染及設(shè)備腐蝕等問(wèn)題，但收率不高，副產(chǎn)物多，產(chǎn)品純度低。

1.4 以苯酚與丁醇酮為原料合成覆盆子酮[22]

圖5 合成方法4

以苯酚和4-丁醇-2-酮作為原料，在酸催化下進(jìn)行烷基化反應(yīng)。使用原料丁醇酮，可以避免使用毒性較大的甲基乙烯基酮。傳統(tǒng)工藝使用水溶性酸作催化劑污染嚴(yán)重，使用陽(yáng)離子交換樹(shù)脂作催化劑，4-丁醇-2-酮易失水生成甲基乙烯酮，副產(chǎn)物多，后處理麻煩。

2 反應(yīng)機(jī)理

甲基乙烯基酮毒性大；氫溴酸不易分離，副產(chǎn)物多；Claisen-Schmidt縮合催化劑昂貴；主要的合成路線都存在缺陷，本文對(duì)以苯酚與丁醇酮為原料合成覆盆子酮工藝路線進(jìn)行了優(yōu)化。4-丁醇-2-酮易脫水，生成甲基乙烯基酮，易與陽(yáng)離子交換樹(shù)脂生成膠狀物，不利于后處理，選用硅膠載體的固體酸作為反應(yīng)催化劑，有效地控制了膠狀副產(chǎn)物的生成，達(dá)到了很好的實(shí)驗(yàn)效果，得到較高的收率與產(chǎn)品純度，具備工業(yè)化生產(chǎn)的條件。

反應(yīng)歷程：

圖6 覆盆子酮合成反應(yīng)歷程

4-丁醇-2-酮在固體酸催化劑的作用下，脫水形成烷基C+離子，進(jìn)攻苯環(huán)上的氫，由于羥基作用，對(duì)位的氫更活潑，更利于C+離子的進(jìn)攻，得以將烷基定位在芳環(huán)上羥基的對(duì)位。同時(shí)因催化劑固體酸的酸性強(qiáng)弱不同副反應(yīng)也不盡相同：

2.1 弱酸性固體酸催化副反應(yīng)

圖7 弱酸性固體酸催化副反應(yīng)

弱酸性更有利于羥基之間的脫水，而不是芳環(huán)上的烷基化。

2.2 強(qiáng)酸性固體酸催化副反應(yīng)

圖8 強(qiáng)酸性固體酸催化副反應(yīng)

在強(qiáng)酸性條件下，由于溫度等條件的不同，易發(fā)生芳環(huán)不同位置的烷基化反應(yīng)，生成覆盆子酮的同分異構(gòu)體，少量可以通過(guò)重結(jié)晶除去。

2.3 超強(qiáng)酸性固體酸催化副反應(yīng)

圖9 超強(qiáng)酸性固體酸催化副反應(yīng)

在超強(qiáng)酸性條件下，苯酚串聯(lián)生成二苯醚，苯酚與產(chǎn)品形成二苯醚基丁酮。

3 實(shí)驗(yàn)部分

在500 mL反應(yīng)瓶中加入200 g甲苯，60．0 g苯酚，6．0 g固體酸攪拌，T≤50℃滴加50 g 4-丁醇-2-酮，滴加速度控制3～5 h完成，滴加完后60℃保溫反應(yīng)1 h，取樣GC檢測(cè)，原料4-丁醇-2-酮≤0．5%停止反應(yīng)，過(guò)濾出固體酸，冷卻到0℃～5℃，冷卻時(shí)間控制在4～5 h，保溫結(jié)晶1 h，過(guò)濾出粗品，用2倍重量的甲苯重結(jié)晶，得到覆盆子酮86．19 g，熔點(diǎn)：82℃～83℃（文獻(xiàn)值：81℃～83℃）

3.1 不同固體酸催化劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

采用以硅膠為載體的異相酸催化劑，表面積400㎡/g，顆粒大小200～500 μm，孔徑60 ?，酸附載值0．8～1．1 mmol/g（酸性強(qiáng)弱不同而不同）。固體酸催化劑10%（以苯酚計(jì)）添加到反應(yīng)體系，正交實(shí)驗(yàn)，觀察結(jié)果。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表1，固體酸催化劑酸性過(guò)弱，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，副產(chǎn)物不利于提純產(chǎn)品；酸性過(guò)強(qiáng)，副反應(yīng)加速，轉(zhuǎn)化率低。

表1 不同固體酸催化劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

3.2 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

選用強(qiáng)酸固體酸催化劑，在不同的反應(yīng)溫度條件下，觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表2，過(guò)低的反應(yīng)溫度反應(yīng)速度太慢，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，副產(chǎn)物增多；溫度過(guò)高，反應(yīng)速度快，但副反應(yīng)也相應(yīng)加速，影響收率。

表2 不同固體酸催化劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

3.3 催化劑用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

催化劑強(qiáng)酸性固體酸的用量在間歇式的反應(yīng)中，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定的影響，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表3，至少1當(dāng)量以上的催化劑對(duì)反應(yīng)是有利的，如果連續(xù)反應(yīng)的話，可以通過(guò)調(diào)節(jié)進(jìn)料速度從而抑制因催化劑量的問(wèn)題產(chǎn)生的副反應(yīng)。

表3 催化劑用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

3.4 小結(jié)

稍過(guò)量的苯酚溶于甲苯中，與4-丁醇-2-酮在強(qiáng)酸性固體酸的催化作用下，適宜的反應(yīng)溫度和適量的催化劑，可以有效地解決無(wú)機(jī)酸（水溶性酸）帶來(lái)的環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕問(wèn)題，也能解決陽(yáng)離子樹(shù)脂催化劑酸性不足、易發(fā)生副反應(yīng)、生成膠狀物、產(chǎn)品不純、收率低的缺點(diǎn)；當(dāng)量的4-丁醇-2-酮可以有效地抑制其脫水生成甲基乙烯基酮，過(guò)量的苯酚與溶劑可以回收利用。

4 產(chǎn)品分析與鑒定

反應(yīng)液和覆盆子酮粗品均采用氣相色譜儀檢測(cè)，檢測(cè)條件：FID檢測(cè)器，玻璃毛細(xì)管SE-30色譜柱，柱溫：220℃；檢測(cè)器：280℃；汽化室：250℃。成品采用乙醇溶解再測(cè)氣相。成品經(jīng)與覆盆子酮標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照，出峰時(shí)間對(duì)應(yīng)，同時(shí)對(duì)比氣相質(zhì)譜（圖10），可以認(rèn)定為同一物質(zhì)。

圖10 覆盆子酮樣品與標(biāo)準(zhǔn)品GCMS圖譜

5 結(jié)論

化學(xué)合成覆盆子酮的方法很多，結(jié)合原料來(lái)源、反應(yīng)條件、環(huán)境保護(hù)等情況，本文選用苯酚與4-丁醇-2-酮在強(qiáng)酸性固體酸的催化下合成覆盆子酮，過(guò)量的苯酚與10%的強(qiáng)酸性固體酸，在60℃條件下，可得到總收率92．5%，產(chǎn)品（GC）純度99．0%的成品。通過(guò)調(diào)節(jié)進(jìn)料比例和進(jìn)料速度，可以將反應(yīng)設(shè)計(jì)成固定床連續(xù)反應(yīng)，從而提高覆盆子酮的生產(chǎn)效率。

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Catalytic Synthesis of Raspberry Ketone with Solid Acid

LIU Xiang-hong1，ZHANG Ming-feng，CHEN Gang，DENG Xiao-feng
（Zhejiang NHU Co.,Ltd.,Shangyu，Zhejiang 312300，China）

Natural raspberry ketone is extremely rare,mainly dependent on the chemical synthesis．Strongly solid acid as catalyst,4-hydroxybutan-2-one and phenol were used to synthesize raspberry ketone, the optimum reaction conditions were obtained by orthogonal experiments,the yield 92．5%，the purity 99．0%, and products through the GCMS authentication．

raspberry ketone；phenol；solid acid

1006-4184（2015）4-0014-05

2015-01-02

劉祥洪（1978-），江西贛州人，工程師，從事十多年精細(xì)有機(jī)合成。E-mail：liuxianghong@sohu．com。