皮膚微囊型淋巴管畸形的硬化注射治療

王海珍 鄧景成 蔣朝華

皮膚微囊型淋巴管畸形的硬化注射治療

王海珍 鄧景成 蔣朝華

目的探討應(yīng)用博來霉素（BLM）注射硬化治療微囊型淋巴管畸形（LMs）的有效性。方法2009年1月至2013年12月，共32例皮膚微囊型LMs患者接受治療。應(yīng)用B超確定病變范圍和層次，以BLM進(jìn)行皮膚病損組織內(nèi)注射硬化治療。治療間隔4～6周。結(jié)果每例患者平均治療3.5次，30例治愈，2例顯效。隨訪1～4年，B超證實無復(fù)發(fā)微囊腔出現(xiàn)，無藥物副作用發(fā)生。結(jié)論應(yīng)用BLM硬化注射治療皮膚微囊型淋巴管畸形安全有效，能基本治愈。

淋巴管畸形博來霉素硬化治療

淋巴管畸形（L ymphatic malformations，LMs）是淋巴管發(fā)育畸形所致，屬于先天性脈管畸形，亦稱淋巴管瘤，常位于體表多個部位，呈局限性、彌漫性或多灶性分布，影響功能和美觀，手術(shù)切除較為困難[1]。LMs可分為微囊型、大囊型和混合型。微囊型LMs囊腔直徑小于2 cm，大囊型LMs囊腔直徑大于2 cm，混合型則同時包含上述兩種類型的囊腔[2]。LMs發(fā)病年齡多小于2歲，約50%患者出生時即患病[3]，可發(fā)生在身體具有淋巴管網(wǎng)的任何部位，其中頭、頸部占75%，其次為腋窩、縱隔及四肢[4]。

微囊型LMs的治療方法包括手術(shù)切除、硬化劑注射、激光、放射治療、冷凍療法、電灼燒療法、類固醇治療、栓塞治療、縫扎治療、射頻消融等，以及上述方法的聯(lián)合治療。目前，國際脈管性疾病研究學(xué)會（ISSVA）推薦的微囊型LMs治療方案包括手術(shù)治療、硬化治療和激光治療，其余方法療效較差，已不再推薦使用[5-6]。既往對微囊型LMs的治療一般首選手術(shù)，但手術(shù)很難徹底切除病灶，切除不徹底容易復(fù)發(fā)及產(chǎn)生較大瘢痕。近年來對該病的認(rèn)識逐漸深入，在診斷和治療上取得較大進(jìn)展，采用BLM硬化注射治療LMs發(fā)展迅速。BLM組織間隙內(nèi)注射可破壞LMs囊腔內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制淋巴液分泌，并刺激囊腔內(nèi)壁發(fā)生纖維化，達(dá)到病損消失的治療目的，為LMs患者開辟了一條替代手術(shù)治療的新途徑[7]。影像學(xué)檢查和穿刺活檢能夠提高其診斷率，應(yīng)用彩色多普勒結(jié)合MR三維成像定位，進(jìn)行LMs的影像學(xué)診斷，可明確畸形的發(fā)生部位、形態(tài)、境界及瘤腔內(nèi)部結(jié)構(gòu)，為硬化治療提供客觀依據(jù)[8]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組共32例LMs患者，均為2009年1月至2013年12月間上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科就診患者，男19例，女13例，年齡4～32歲，結(jié)合病史、臨床體征、影像學(xué)及病理組織學(xué)檢查，確診為微囊型LMs。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備

所有患者治療前均行胸部X線平片和血常規(guī)檢查，結(jié)果正常及博來霉素皮試陰性者方可進(jìn)行治療。應(yīng)用超聲結(jié)合MRI對病損進(jìn)行探查，獲取病灶累及范圍、層次、類型和囊泡間隔數(shù)量等信息并標(biāo)記，為硬化注射治療做好準(zhǔn)備。

1.3 治療方法

根據(jù)患者年齡選擇全麻或局麻，用4號或5號針頭分區(qū)域多點穿刺，首先抽盡小囊腔中的淋巴液，抽吸時應(yīng)謹(jǐn)慎小心，盡可能減少對周圍組織的損傷，以免造成BLM過多的吸收。抽吸結(jié)束后，將BLM溶液（1 mg BLM溶解于1 m L生理鹽水中）均勻注射到各個小囊泡內(nèi)并與囊腔壁充分接觸。對于范圍彌散的真皮層微小囊腔，不易穿刺，可進(jìn)行皮內(nèi)彌散注射，使藥物在真皮層微小囊腔及周圍組織間隙內(nèi)均勻分布。BLM的使用劑量為0.3～0.6 mg/K g，一次注射最大劑量不超過10 mg。注射完畢后，避免揉搓及加壓包扎，使藥物在囊腔及周圍組織間隙內(nèi)長時間停留，充分發(fā)揮作用，兒童患者留院觀察24 h，如無不良反應(yīng)，可出院。每2～4周復(fù)診1次，觀察囊腫及皮膚變化，再行第2次治療，治療應(yīng)間隔4～6周，第1次隨訪和治療后6個月行胸部X線平片檢查。

1.4 療效評價

根據(jù)治療前后皮膚質(zhì)量和病灶囊腔縮小程度分為4級。治愈：病灶囊腔完全消失，皮膚表面顏色基本恢復(fù)正常，隨訪無復(fù)發(fā)；顯效：病灶囊腔縮小明顯，范圍超過50%，皮膚顏色明顯改善；有效：病灶囊腔有一定程度縮小，但范圍不足50%，皮膚顏色稍有改善；無效：病灶囊腔無縮小，甚至繼續(xù)增大，皮膚顏色沒有改善。

2 結(jié)果

本組32例微囊型LMs患者共接受治療114次，平均3.5次/例。隨訪1～4年（平均為32個月）。療效評價以超聲結(jié)合MRI復(fù)查為準(zhǔn)。本組患者中30例治愈，2例顯效。隨訪未發(fā)現(xiàn)LMs復(fù)發(fā)病例，胸部X線檢查無異常。對于手術(shù)后遺留瘢痕進(jìn)行修整，藥物注射后遺留色素沉著可進(jìn)行激光治療，均獲得滿意外形（圖1）。

圖1 典型病例，LMs手術(shù)切除后復(fù)發(fā)Fig.1 Typical case,recurrence after LMs resection

3 討論

LMs是兒童中常見的一種脈管畸形，發(fā)病率為1/4 000～1/2 000，無性別、種族差異[2]。LMs一般不會自行消褪，畸形瘤體隨時間逐漸增大，若LMs生長在某些特殊部位，可導(dǎo)致毀容、畸形，甚至壓迫重要器官引起功能障礙，重者危及生命，正確及時的醫(yī)療干預(yù)是必須的。

微囊型LMs主要侵犯皮膚，特征表現(xiàn)為聚集成簇的界限不清的畸形微小淋巴管囊腔，以往對微囊型LMs的治療首選手術(shù)切除，但因累及部位較多，很難完全切除，術(shù)后常形成較大瘢痕，造成畸形外觀，需要二次手術(shù)進(jìn)行皮瓣修復(fù)，增加了患者的痛苦[9]。切除不完全易復(fù)發(fā)，Giguere等[10]報道微囊型LMs手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率高達(dá)35%～100%。另外，由于微囊型LMs常浸潤神經(jīng)，手術(shù)切除有損傷神經(jīng)的風(fēng)險，Emery等[11]報道，約33%患者手術(shù)切除微囊型LMs后造成神經(jīng)損傷。

過去認(rèn)為彌散的微囊型LMs，硬化劑難以有效進(jìn)入所有囊泡，無法根除病灶。我們通過彩超及MRI輔助，可觀察病變區(qū)的形態(tài)、大小以及與周圍組織的毗鄰關(guān)系，能夠?qū)⑺幬锉M可能多而準(zhǔn)確地注射到囊泡內(nèi)，從而實現(xiàn)較好的治療效果。MRI脂肪抑制T2加權(quán)成像，能清楚地顯示微囊型LMS的小囊腔，可明確注射范圍和評估硬化治療的療效[8]。

BLM是治療LMs最常見的硬化注射藥物之一，通過BLM硬化注射治療，LMs病變可以徹底治愈或縮小到能手術(shù)完全切除的程度。BLM的注射劑量沒有一個絕對標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為每次注射劑量應(yīng)在0.25～0.6 mg/Kg[12]，上限劑量一般為50 mg[13]。對于初次硬化注射療效較差的患者，一般建議間隔4～6周行第2次治療。Baskin等[14]認(rèn)為，二次注射治療僅用于囊腫無縮小甚至有擴大趨勢的患者。值得注意的是，腔內(nèi)注射BLM后，約有45%～50%的藥物被吸收到體內(nèi)[14]。因此，為了增強硬化劑的作用強度，注入硬化劑前應(yīng)抽出病灶腔內(nèi)所有液體，使囊腔內(nèi)的藥物濃度達(dá)到最高，同時謹(jǐn)慎操作，減少對周圍組織的損傷，以減少BLM的吸收量，這是硬化治療中關(guān)鍵的操作步驟。

Yura等[15]于1977年首先報道采用BLM治療8例LMs，取得滿意療效。此后，大量文獻(xiàn)主張將硬化注射BLM作為治療LMs的首選[1，16-19]。BLM最早作為化療劑，對鱗狀細(xì)胞癌、淋巴瘤、睪丸瘤及其他生殖細(xì)胞腫瘤有較好的療效，并能用于血管瘤和血管畸形的治療[7]。BLM可作用于LMS的內(nèi)皮細(xì)胞，通過抑制其DNA合成，抑制淋巴液分泌，同時BLM能使囊內(nèi)壁發(fā)生纖維化，實質(zhì)是一種炎癥反應(yīng)，最終達(dá)到病損消失的治療目的[17]。BLM最早制備成油乳劑用于治療LMs，有效率可達(dá)80%[18]，Okada等[17]將其溶于生理鹽水制成水劑用于治療，有效率達(dá)88%。

BLM主要的副作用有黏膜腫脹、反應(yīng)性紅斑，脫發(fā)、疼痛和低熱等，一般在注射后24～48 h出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)天后可逐漸減退。位于頸、縱隔的LMs出現(xiàn)腫脹可能導(dǎo)致呼吸受阻。因此，有報道認(rèn)為，癥狀性的頸部和縱隔LMs是BLM的注射禁忌[18-19]。Niramis等[20]認(rèn)為，采用0.3～0.6 mg/Kg的劑量會造成嬰兒的骨髓抑制，對嬰兒應(yīng)適當(dāng)降低BLM的注射劑量。

BLM最嚴(yán)重的副作用為肺毒性，多表現(xiàn)為慢性的肺纖維化，主要是藥物的累積效應(yīng)。有文獻(xiàn)報道BLM的肺纖維化更常見于70歲以上的患者，特別是之前接受過肺放射治療、氧供給治療或累積注射劑量大于400 U的患者；對于年齡小于70歲，累積注射劑量低于150 mg或450 U，致命的肺纖維化是極為少見的[21]。BLM硬化治療致肺纖維化的總發(fā)生率約為3%～5%，出現(xiàn)肺纖維化的患者早期表現(xiàn)為持續(xù)性干咳和勞力性呼吸困難，可逐步進(jìn)展為氣促、組織缺氧甚至死亡，胸部X線典型表現(xiàn)為網(wǎng)狀結(jié)節(jié)浸潤[21]。因此，我們在治療過程中使用BLM的劑量水平遠(yuǎn)低于危險劑量水平。術(shù)后隨訪行胸部X線檢查明確肺部情況，在我們的治療研究中并未觀察到任何癥狀性的肺毒性。一些患者治療結(jié)束的最初幾周注射部位的囊腫反而擴大，很可能是炎癥反應(yīng)的結(jié)果。紅斑和水腫等常見的炎癥反應(yīng)是可以預(yù)見的，BLM硬化注射治療的主要機制之一便是炎癥反應(yīng)，對于胸腔等封閉空間應(yīng)慎用BLM，一旦發(fā)生間質(zhì)水腫會造成呼吸受限[19]。

本研究結(jié)果表明，盡管手術(shù)治療曾是微囊型LMs首選的治療方式，但隨著硬化注射治療的廣泛開展和經(jīng)驗累積，已逐步取代了手術(shù)治療。微囊型LMs的治療應(yīng)根據(jù)發(fā)病部位、組織類型等因素綜合考慮，有針對性地選擇最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為BLM僅適用于大囊型LMs，而我們對32例微囊型LMs病例采用BLM硬化治療，同樣取得了良好的療效，無1例復(fù)發(fā)。我們認(rèn)為，在超聲結(jié)合MRI精確病灶定位診斷的基礎(chǔ)上，只要保證藥物順利進(jìn)入各個囊腔，同時做好術(shù)后護(hù)理，BLM同樣適用于微囊型LMs患者。注射治療過程中應(yīng)掌握常見副作用和使用劑量，藥物注射入囊腔后應(yīng)及時檢測其血清水平，避免肺纖維化風(fēng)險。

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Sclerotherapy in the Treatment of Skin M icrocystic Lym phatic M alformations

WANG Haizhen1,DENG Jingcheng2, JIANG Zhaohua2.
1 Department of dermatology,Center Hospital of Shangqiu,Shangqiu 476000,China;2 Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People’s Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:JIANG Zhaohua(E-mail:zhhjiang@163.com).

Objective To explore the effectiveness of local bleomycin injection in the treatment of microcystic lymphatic malformations(LMs).Methods From January 2009 to December 2013,32 patients with microcystic LMs were treated by bleomycin injection and followed prospectively.Ultrasound examination were used to confirm the diagnosis and determine the scope and level of the cyst before bleomycin injection.Each patient received bleomycin injection at an interval of 4 to 6 weeks.Results The mean injection times was 3.5 times.Thirty cases were cured and 2 cases were partially cured.All the patients were followed up for 1－4 years.Ultrasound follow-up demonstrated no recurrence of microcystic LMs.And no drug side-effects were observed.Conclusion Local application of bleomycin in patients with microcystic LMs is a safe and effective method.Totally healing can be achieved in the majority of cases.

Lymphatic malformations;Blemycin;Sclerotherapy

R551.2

A

1673－0364（2015）03－0182－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.03.018

2015年3月18日；

2015年4月7日）

476000河南省商丘市商丘市中心醫(yī)院皮膚科（王海珍）；200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科（鄧景成，蔣朝華）。

蔣朝華（E-mail：zhhjiang@163.com）。

注：王海珍，鄧景成為共同第一作者。