T—2毒素的毒性及其作用機(jī)制與代謝研究進(jìn)展

李麗霞++尚書鳳

摘要：T-2毒素是A類單端孢霉烯族真菌毒素。T-2毒素自然發(fā)生，嚴(yán)重污染糧食作物及其加工產(chǎn)品，造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。T-2毒素污染飼料，威脅畜禽健康，嚴(yán)重影響畜禽養(yǎng)殖業(yè)。T-2毒素及其在動(dòng)物體內(nèi)的代謝產(chǎn)物在可食組織器官殘留，通過食物鏈傳遞到人類，威脅到人類的健康。因此，T-2毒素受到廣泛關(guān)注。綜述了有關(guān)T-2毒素的毒性及其毒理機(jī)制與代謝等的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：T-2毒素；毒性；作用機(jī)制；代謝

中圖分類號(hào)：Q935 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：0439-8114（2015）21-5207-04

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2015.21.002

單端孢霉烯族毒素是一大類結(jié)構(gòu)相關(guān)的真菌毒素，主要是由鐮刀菌屬（Fusarium genus）產(chǎn)生的，如擬枝孢鐮刀菌（Fusarium sporotrichioides）、三線鐮刀菌（Fusarium tricinctum）和木賊鐮刀菌（Fusarium equiseti）[1]。根據(jù)單端孢霉烯族毒素的功能團(tuán)，將其分為A、B、C、D 4類。T-2毒素屬于A類單端孢霉烯族毒素，是單端孢霉烯族毒素中毒性最強(qiáng)的毒素之一。T-2毒素?fù)p害肝、皮膚、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，能夠使農(nóng)場動(dòng)物亞中毒甚至致死。由于T-2毒素的毒性及其穩(wěn)定性，T-2毒素被用作生化武器[2]。T-2毒素抑制蛋白質(zhì)合成，從而抑制DNA、RNA合成。T-2毒素誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡。T-2在體內(nèi)通過異戊基側(cè)鏈3′碳的羥化、?；狻h(huán)氧鍵打開的脫環(huán)氧產(chǎn)生20多種產(chǎn)物。最典型的代謝產(chǎn)物是HT-2、T-2 triol、T-2 tetraol、Neosolaniol、3′OH-T-2、3′-OH-HT-2、3′-OH-T-2 triol、Dihydroxy HT-2、 Deepoxy-3′-OH-HT-2、 Deepoxy-3′-OH-T-2。參與T-2毒素羥化作用的酶主要有細(xì)胞色素P450 1A5、3A4、3A22、3A29、3A37、3A46，參與酯鍵水解的酶有羧酸酯酶[3，4]， T-2毒素環(huán)氧鍵打開的脫環(huán)氧反應(yīng)是由腸道微生物催化的[5]。Fuchs等[6]報(bào)道了一種細(xì)菌BBSH 797可以將T-2 三醇環(huán)氧鍵打開生成T-2 四醇。

1 T-2毒素的發(fā)現(xiàn)及理化性質(zhì)

20世紀(jì)中期，在美國用發(fā)霉的玉米喂養(yǎng)動(dòng)物，一些動(dòng)物表現(xiàn)出中毒癥狀。在威斯康星州，從發(fā)霉的有毒玉米中分離到許多真菌，三線鐮刀菌是發(fā)霉玉米中最常見真菌之一，其提取物毒性是最大的。1968年Bamburg等[7]利用Gregory培養(yǎng)基培養(yǎng)三線鐮刀菌菌株T-2，從乙酸乙酯提取物中獲得毒素并結(jié)晶，將其命名為T-2毒素，首次確定了T-2毒素的分子式為C24H3O9，化學(xué)名為4β-15-二乙酰氧基-3α-羥基-8α-（3-甲基丁酰氧）-12，13-環(huán)氧單端孢霉-9-烯，四環(huán)的倍半萜烯，C-9與C-10之間形成一個(gè)雙鍵，C-12與C-13之間形成環(huán)氧鍵（圖1）。環(huán)氧鍵是T-2毒素毒性和生物活性的重要活性基團(tuán)[8]。此外，R2、R3和R5也是T-2毒素重要的活性基團(tuán)，Chanh等[9]利用T-2毒素單克隆抗體HDⅡ研究其結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)這些功能基團(tuán)是毒素結(jié)合到靶細(xì)胞所必需的。

2 T-2毒素的毒性

在體內(nèi)，T-2毒素主要毒害的組織是肝，致使肝臟生物膜形態(tài)和功能改變。T-2毒素抑制蛋白質(zhì)合成，減弱代謝藥物所必需的酶活性，誘發(fā)脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生類似于自由基所致的溶血。T-2毒素對(duì)皮膚損害的典型特征是皮炎，一些動(dòng)物暴露于T-2毒素，誘發(fā)腿部色素沉淀、胳膊黃萎病，還誘發(fā)皮下水腫、出血和皮膚壞死[10]。2012年Agrawal等[11]研究T-2毒素對(duì)小鼠的皮膚損傷，T-2毒素應(yīng)用于局部導(dǎo)致氧化應(yīng)激，活性氧、脂質(zhì)過氧化、髓過氧化物酶活性增加，導(dǎo)致皮膚炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的mRNA顯著增加，抗炎癥因子IL-10表達(dá)也顯著上調(diào)。免疫印跡分析顯示磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）水平顯著增加。所以推測T-2毒素誘導(dǎo)的皮膚炎與以下因素相關(guān)：氧化應(yīng)激、髓過氧化物酶的激活、炎癥性細(xì)胞因子活性增加、p38 MAPK的激活和表皮細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的皮膚退行性病理變化等[11]。

對(duì)免疫系統(tǒng)的損害是T-2毒素對(duì)動(dòng)物和人所造成的主要毒害之一。用亞臨床劑量的T-2毒素喂養(yǎng)豬29 d，用卵清蛋白免疫豬，檢測激素和細(xì)胞免疫應(yīng)答，豬產(chǎn)生的抗體大大減少[12]，驗(yàn)證了T-2毒素對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性，尤其是對(duì)激素免疫應(yīng)答的毒性。動(dòng)物體暴露于T-2毒素，致使白細(xì)胞減少和淋巴器官細(xì)胞壞死，抑制骨髓和脾臟促細(xì)胞生成，減少淋巴細(xì)胞增殖。無論是體液免疫還是細(xì)胞免疫，無論是T-依賴免疫應(yīng)答還是T-非依賴免疫應(yīng)答，都受T-2毒素影響[10]。T-2毒素幾乎對(duì)整個(gè)消化系統(tǒng)的所有細(xì)胞都有毒性。T-2毒素導(dǎo)致的壞死性病變，其典型特征是消化道出現(xiàn)黃白色干酪樣的壞死性隆起，出現(xiàn)在口腔、腸黏膜、肫和肝等[13]。T-2毒素的刺激增加胃腸推進(jìn)率，從而影響到胃腸消化運(yùn)輸和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，T-2毒素導(dǎo)致胃腸功能紊亂，部分原因是由于T-2毒素改變腸系膜血流量，T-2毒素急性作用導(dǎo)致胃腸上皮細(xì)胞出血及壞死[14]。T-2毒素致使大鼠大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)生改變、運(yùn)動(dòng)能力下降、小鼠腦組織氧化損傷。T-2毒素對(duì)血腦屏障具有強(qiáng)的細(xì)胞毒性，干擾血腦屏障功能[15]。

3 T-2毒素細(xì)胞毒性的分子機(jī)制

T-2毒素對(duì)60 S核糖體亞基親和力很強(qiáng)，與肽基轉(zhuǎn)移酶高親和力，抑制肽基轉(zhuǎn)移酶活性，從而抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段。T-2毒素抑制DNA、RNA合成，T-2毒素誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞單鏈DNA斷裂[16，17]。Chaudhari等[18]報(bào)道T-2毒素引起活性氧生成和氧化應(yīng)激發(fā)生，緊接著觀察到P53蛋白表達(dá)量上調(diào)，也發(fā)現(xiàn)Bax/Bcl2比率增加，更利于細(xì)胞凋亡的發(fā)生。線粒體細(xì)胞凋亡因子Bax、Bcl-2、Cytochrome-c水平增加后，激活Caspases-9，-3，-7，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。關(guān)于T-2毒素誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的報(bào)道較少，Agrawal等[19] 報(bào)道T-2毒素誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38-絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）磷酸化，ERK途徑上游的Grb2、Ras和Raf以及下游的轉(zhuǎn)錄因子c-fos和c-jun表達(dá)均顯著上調(diào)。所以，T-2毒素通過多種途徑誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。endprint

4 T-2毒素的代謝

T-2毒素在體內(nèi)半衰期很短，在嚙齒動(dòng)物、雞、牛、豬體內(nèi)，T-2毒素被吸收后很快被代謝為多種產(chǎn)物。T-2毒素發(fā)現(xiàn)以來的幾十年，科學(xué)家鑒定了許多種T-2毒素的代謝產(chǎn)物。Ⅰ相代謝產(chǎn)物可以分為3類：異戊基側(cè)鏈3碳的羥化產(chǎn)物、?；猱a(chǎn)物、環(huán)氧鍵打開的脫環(huán)氧產(chǎn)物。進(jìn)入體內(nèi)的T-2毒素及其Ⅰ相代謝產(chǎn)物很快與葡萄糖醛酸結(jié)合生成糖苷類化合物。在不同生物體，T-2毒素代謝產(chǎn)物有所不同。已經(jīng)研究了多種動(dòng)物體內(nèi)（鼠、雞、牛、豬）T-2毒素的代謝、組織分布、排泄。下面主要探討T-2毒素在禽類代表動(dòng)物雞、畜類代表動(dòng)物豬、嚙齒類動(dòng)物代表鼠體內(nèi)體外代謝。

除了腸道和肝這兩個(gè)主要代謝T-2毒素的場所以外，皮膚、血液和胃也在T-2毒素代謝過程中起到重要作用。用溶于DMSO的T-2毒素經(jīng)注射滲透到皮膚，發(fā)現(xiàn)T-2毒素經(jīng)皮膚滲透在生物體廣泛存在，兔與人皮膚滲透性最相似，猴皮膚滲透性比人快2～3倍，HT-2是其主要代謝產(chǎn)物，也檢測到T-2 triol和T-2 tetraol[20]。血細(xì)胞也能代謝T-2毒素，人和鼠血細(xì)胞經(jīng)兩個(gè)不同途徑代謝T-2毒素分別生成HT-2和Neosolaniol，鼠紅細(xì)胞代謝T-2毒素生成Neosolaniol作為主要代謝產(chǎn)物，而白細(xì)胞則生成HT-2；人紅細(xì)胞代謝T-2毒素生成Neosolaniol和HT-2，而白細(xì)胞則僅僅產(chǎn)生HT-2。用特異抑制劑研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞和紅細(xì)胞中負(fù)責(zé)T-2毒素水解的酶是羧酸酯酶，血液代謝T-2毒素生成Neosolaniol的途徑不同于肝代謝[21]。胃腸道在T-2毒素解毒過程中起到重要作用，鼠和牛胃腸代謝T-2毒素的研究為肝外組織代謝提供大量信息，牛瘤胃微生物在厭氧條件下與T-2毒素孵育，代謝生成HT-2和T-2 triol兩種水解產(chǎn)物以及Deepoxy HT-2、Deepoxy T-2 triol、 Deepoxy T-2 tetraol 3種脫環(huán)氧產(chǎn)物[22，23]。研究發(fā)現(xiàn)鼠胃在不同pH條件下生成的產(chǎn)物有所不同，pH 2.2，孵育60 min后，HT-2是惟一代謝產(chǎn)物；pH 7.5，孵育3 h后，檢測到HT-2 （18%）、Neosolaniol（4.4%）、4-deacetylneosolaniol（3.5%）。所以推測在不同組織代謝途徑可能不同，因?yàn)椴煌瑏喰兔傅牡孜锾禺愋允芊跤w系pH影響[24]。

T-2毒素在雞體內(nèi)的代謝。絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物殘留于排泄物，在雞肝中也探測到大量T-2毒素代謝產(chǎn)物，肺中僅少量，在其他組織心和腎沒有檢測到T-2代謝產(chǎn)物。3′-OH-HT-2是組織和排泄物的主要代謝物，也探測到其他代謝物：HT-2、T-2 tetraol、15 acetoxy T-2 tetraol、3′-OH- T-2、4-acetoxy T-2 tetraol，以及微量的8-acetoxy T-2 tetraol、T-2 triol、 3-acetoxy-3'-OH-HT-2[25]。雞體外，一般以肝微粒體做研究材料，苯巴比妥（Phenobarbital）誘導(dǎo)的雞肝微粒體與T-2毒素孵育，HT-2是主要代謝產(chǎn)物，3′-OH-T-2是的主要氧化產(chǎn)物[26]?？赡苁怯捎隗w積龐大的異戊基側(cè)鏈不容易去除，雞腸道微生物與T-2孵育，僅檢測C4位單個(gè)脫?；a(chǎn)物HT-2和T2T及其脫環(huán)氧產(chǎn)物HT2-dE和T2T-dE[5]。已報(bào)道雞的CYP1A5和CYP3A37羥化T-2生成3′-OH- T-2，是雞代謝T-2毒素的關(guān)鍵酶[27，28]。

T-2毒素在豬體內(nèi)的代謝。豬體內(nèi)，0.1 mg氚標(biāo)記T-2/kg體重的劑量給藥后18 h，探測到標(biāo)記物在體內(nèi)的分布如下：0.7%（肌肉）、 0.43%（肝）、 0.08%（腎）、 0.06%（膽汁）、 21.6%（尿）、25.0% （大便），豬體內(nèi)的代謝物分布情況與雞體內(nèi)的相似，絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物殘留于排泄物，所不同的是腎中檢測到標(biāo)記物[29]。在組織和胃腸道中，共檢測到21種代謝產(chǎn)物，HT-2、T-2 triol、T-2 tetraol、 3′-OH T-2、3′-OH HT-2、Deepoxy T-2 tetraol、Deepoxy HT-2、Deepoxy T-2 triol等達(dá)到55%。其中HT-2、3′-hydroxy-T-2、 3′-hydroxy-HT-2 是主要代謝產(chǎn)物[30]。葡萄糖醛酸化在T-2毒素代謝過程中起到很重要的作用，膽汁和尿中，葡萄糖醛酸化的T-2毒素及其代謝產(chǎn)物量分別達(dá)到77%和63%，主要包括HT-2、3′-OH T-2、3′-OH-HT-2和T-2的葡萄糖醛酸化產(chǎn)物[31]。已報(bào)道CYP3A22、CYP3A29、CYP3A46是豬體內(nèi)羥化T-2毒素的關(guān)鍵酶[32，33]。

T-2毒素在鼠體內(nèi)外的代謝。用氚標(biāo)記的T-2毒素灌流鼠肝，除了檢測到3′-hydroxy-HT-2、3′-hydroxy-T-2 triol、4-deacetylneosolaniol、T-2 tetraol，還檢測到HT-2、3′-hydroxy-HT-2、 T-2 tetraol的葡萄糖醛酸化產(chǎn)物。給鼠口服3′-Hydroxy HT-2 toxin和 T-2 tetraol，檢測到了3′-hydroxy-deepoxy HT-2、3′-hydroxy-deepoxy T-2 triol、15-acetyl-deepoxy T-2 tetraol、Deepoxy T-2 tetraol，由此表明環(huán)氧鍵打開也在鼠體內(nèi)代謝起重要作用[34]。用空腸原位灌流的方法研究T-2毒素在鼠腸道代謝，主要代謝產(chǎn)物是HT-2，也檢測到3′-hydroxy-HT-2、3′-hydroxy-T-2、T-2 tetraol、 4-deacetylneosolaniol，沒有檢測到葡萄糖醛酸化產(chǎn)物，表明葡萄糖醛酸化不是發(fā)生在腸道，而是在鼠肝[35]。在體外，用大鼠、小鼠的肝微粒體來研究T-2毒素的代謝，不管來自苯巴比妥誘導(dǎo)還是不誘導(dǎo)的肝微粒體，HT-2是其主要代謝物，苯巴比妥誘導(dǎo)處理的大鼠和小鼠肝微粒體孵育T-2毒素，向孵育體系補(bǔ)充NADPH生成體系，也檢測到3′-OH-T-2和3′-OH-HT-2，不過3′-OH-HT-2是小鼠肝微粒體的主要氧化產(chǎn)物，3′-OH-T-2是大鼠肝微粒體的主要氧化產(chǎn)物[36]。endprint

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