黃芪桂枝五物湯防治奧沙利鉑注射液神經(jīng)毒性21例

鄒善思 高萍 張惠祥

（1河南中醫(yī)學(xué)院碩士研究生2012級(jí)，鄭州450008；2河南中醫(yī)學(xué)院一附院血液腫瘤科，鄭州450000；3河南中醫(yī)學(xué)院碩士研究生2011級(jí)，鄭州450008）

黃芪桂枝五物湯防治奧沙利鉑注射液神經(jīng)毒性21例

鄒善思1高萍2張惠祥3

（1河南中醫(yī)學(xué)院碩士研究生2012級(jí)，鄭州450008；2河南中醫(yī)學(xué)院一附院血液腫瘤科，鄭州450000；3河南中醫(yī)學(xué)院碩士研究生2011級(jí)，鄭州450008）

目的觀察黃芪桂枝五物湯加味防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床療效。方法將42例消化系統(tǒng)腫瘤化療病人采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各21例，對(duì)照組僅給以FOLFOX方案化療，治療組加用黃芪桂枝五物湯加味治療。每周期化療開(kāi)始記錄評(píng)定神經(jīng)毒性分級(jí)，連續(xù)6周期。結(jié)果治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率23.8%，對(duì)照組38.1%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論黃芪桂枝五物湯加味可明顯降低奧沙利鉑神經(jīng)毒性。

黃芪桂枝五物湯；奧沙利鉑；化療；神經(jīng)毒性

奧沙利鉑是第三代鉑類制劑，抗腫瘤譜廣，在胃腸道腫瘤治療中具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但其外周神經(jīng)毒性嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，限制了通過(guò)提高其劑量來(lái)提高化療效果［1］。2012年6月—2013年6月，筆者觀察本科室消化系統(tǒng)腫瘤化療病人42例，其中21例化療同時(shí)加用黃芪桂枝五物湯加味治療，顯著降低了奧沙利鉑神經(jīng)毒性發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料觀察消化系統(tǒng)腫瘤化療病人50例，可評(píng)價(jià)療效42例，男22例，女20例；年齡最大70歲，最小32歲，中位年齡48歲；其中胃癌8例，結(jié)腸癌22例，直腸癌12例。所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)和（或）組織病理學(xué)確診，且證實(shí)無(wú)其他疾病所致外周神經(jīng)病變，無(wú)化療禁忌癥，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各21例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組年齡、性別、身體狀況、臨床分期無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法對(duì)照組：奧沙利鉑100 mg/m2靜滴2h，dl；亞葉酸鈣200 mg/m2靜滴2h，d1～2；5-氟尿嘧啶2400 mg/m2CIV 48h，dl～2；2周重復(fù)［1］。治療組：化療同前，化療前1天加用黃芪桂枝五物湯加味湯藥，藥用：炙黃芪30 g，桂枝9 g，白芍30 g，生姜12 g，大棗6枚，地龍12 g，當(dāng)歸12 g，川芎12 g，雞血藤30 g，甘草6 g。水煎300 ml，早晚分2次服用，7日1療程，所有患者均完成6周期化療。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)每周期化療第1天開(kāi)始記錄患者異常感覺(jué)，最后進(jìn)行神經(jīng)毒性分級(jí)，連續(xù)6周期。神經(jīng)毒性分級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)采用奧沙利鉑Levi專用感覺(jué)神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定：1）0級(jí)：無(wú)；2）1級(jí)：感覺(jué)異?；蜻t鈍（遇冷引起），1周內(nèi)可完全消退；3）2級(jí)：感覺(jué)異?；蜻t鈍，21天內(nèi)可完全消退；4）3級(jí)：感覺(jué)異?；蜻t鈍，21天內(nèi)不能完全消退；5）4級(jí)：感覺(jué)異?；蜻t鈍，伴功能障礙。

2 結(jié)果

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，其中百分率差異性采用雙側(cè)χ2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果P＜0.05，則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1顯示：奧沙利鉑引起神經(jīng)毒性，治療組發(fā)生率23.8%，對(duì)照組38.1%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2周期后，治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率少于對(duì)照組，但P＞0.05，無(wú)顯著性差異。4周期尤其6周期后神經(jīng)毒性發(fā)生人數(shù)逐漸增加，對(duì)照組增加更為明顯。綜合比較，顯示奧沙利鉑神經(jīng)毒性與累積劑量有一定相關(guān)性［2］，而應(yīng)用黃芪桂枝五物湯加味可顯著降低奧沙利鉑神經(jīng)毒性發(fā)生率。

表1 兩組神經(jīng)毒性比較［例（%）］

3 討論

現(xiàn)代研究認(rèn)為奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生，一是由其代謝產(chǎn)物草酸（鹽）對(duì)鈣離子螯合引起，屬可逆性神經(jīng)膜功能反應(yīng)現(xiàn)象；二是鉑本身蓄積對(duì)神經(jīng)組織直接損傷引起［3］?；谂R床觀察，研究人員提出通過(guò)延長(zhǎng)輸注時(shí)間；給藥期間避免冷刺激；聯(lián)合還原型谷胱甘肽、卡馬西平、鈣鎂合劑等神經(jīng)調(diào)節(jié)劑/神經(jīng)保護(hù)劑等措施防治其發(fā)生［4］，收到一定效果，但因其機(jī)制不明、缺乏大樣本研究及良好對(duì)照觀察，總體效果欠理想。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為奧沙利鉑外周神經(jīng)病變屬中醫(yī)學(xué)“麻木”、“血痹”范疇［5］。腫瘤病人多正氣虧損，痰瘀壅滯，細(xì)胞毒性藥物進(jìn)一步損傷氣血，氣虛無(wú)力推動(dòng)，血行不暢，留而為瘀，血脈瘀阻，不達(dá)四末，筋脈失于濡養(yǎng)則肢體麻木不仁，陽(yáng)氣不達(dá)絡(luò)脈則刺痛難忍，遇寒加重。因此中醫(yī)治療多以補(bǔ)養(yǎng)氣血、溫經(jīng)通絡(luò)、活血除痹為主要治則。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》，能滋陰和陽(yáng)，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，鼓舞氣血。方中桂枝辛溫，辛能發(fā)散，溫通衛(wèi)陽(yáng)，能溫筋通脈，芍藥酸寒，具斂陰和營(yíng)之功，桂枝配芍藥共奏調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，解肌通脈之功?！侗静萁?jīng)疏》謂黃芪“能浚三焦之根，利營(yíng)衛(wèi)之氣，故凡營(yíng)衛(wèi)間阻滯，無(wú)不盡通”，黃芪善補(bǔ)營(yíng)衛(wèi)之氣，能增強(qiáng)調(diào)和營(yíng)衛(wèi)功能，中藥藥理研究亦表明：黃芪具有擴(kuò)血管、抗凝、抗微血栓、改善微循環(huán)等作用，尤其炙黃芪效果較生黃芪更優(yōu)。方中暗含芍藥甘草湯，系仲景為傷寒誤汗亡陽(yáng)、陽(yáng)復(fù)腳攣急證而設(shè)，有柔肝舒筋、緩急止痛之效?，F(xiàn)代研究證實(shí)本方具有明顯鎮(zhèn)痛、抗炎、解痙、抗變態(tài)反應(yīng)作用，其作用與抑制多種致痛因子、炎性因子有關(guān)［6］。地龍、當(dāng)歸、川芎、雞血藤皆能擴(kuò)張血管，增加血流量，提高神經(jīng)細(xì)胞血氧及營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)。全方集補(bǔ)養(yǎng)氣血、溫經(jīng)通絡(luò)、活血除痹之功于一體，且補(bǔ)氣不滯氣，養(yǎng)血不留瘀，活血不傷血。用于防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性，藥癥相符，表1也證明了黃芪桂枝五物湯加味降低奧沙利鉑神經(jīng)毒性發(fā)生率，從而提高患者生活質(zhì)量的確切性，充分體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。

［1］孫燕，籍遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)［M］.5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:827.

［2］Paulo M.Hoff，Everardo D.Saad，F(xiàn)rederico Costa，et al.Literature keview and practical Aspects on the Management of Oxaliplatin-Associated Toxicity［J］. Clinical colorectal cancer，2012，11（2）：93-100.

［3］朱寶龍.溫經(jīng)湯防治奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17（34）:78-89.

［4］曲卓慧，孟春.奧沙利鉑神經(jīng)毒性的機(jī)制及防治方法［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2008，11（2）:139-141.

［5］董雪，張梅.加味黃芪桂枝五物湯防治草酸鉑所致神經(jīng)毒性觀察［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2006，18（6）:563-564.

［6］石學(xué)魁，王雅賢，張曉莉，等.芍藥甘草湯免疫學(xué)研究［J］.牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，27（2）:18-20．

Clinical Observation of Huangqiguizhi Decoction Prevent and Cure Neurotoxicity of Oxaliplatin for 21 Cases

ZOU Shansi1，GAO Ping2，ZHANG Huixiang3
（1 Grade 2012 graduate，Henan university of TCM，ZhengZhou 450008，China；2 Hemat ologists and oncologists department，the first affiliated hospital of Henan university of TCM.ZhengZhou 450000，China；3 Grade 2011 graduate，Henan university of TCM，ZhengZhou 450008，China）

Objective To observe the clinical efficacy of Huang qiguizhi decoction prevent and cure the neurotoxicity of oxaliplatin. Methods 42 cases of digestive cancer chemotherapy patients using random number table divided into a control group and the treatment group 21 cases，control group given FOLFOX chemotherapy，the treatment group Huangqiguizhi decoction.The neurotoxicity grade go on recorded when regularly chemotherapy beganing for six cycles.Results The incidence of neurotoxicity is 23.8%in the treatment group，38.1%in the control group.By χ2test，P＜0.05，there is statistically significant difference.Conclusion Huangqiguizhi decoction can significantly reduce the neurotoxicity of oxaliplatin.

Huangqiguizhi decoction；oxaliplatin；chemotherapy；neurotoxicity

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.02.029

1672-2779（2015）-02-0055-02

蘇玲 本文校對(duì)：王濤

2014-11-12）