GLP-1類似物治療中國肥胖型2型糖尿病的meta分析

袁 碩 陳本麗 張鵬飛 劉 鵬

（廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

GLP-1類似物治療中國肥胖型2型糖尿病的meta分析

袁 碩 陳本麗 張鵬飛 劉 鵬

（廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

目的：系統(tǒng)評價胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物治療肥胖型2型糖尿病的臨床療效及應(yīng)用價值。方法：檢索1989～2015年國內(nèi)發(fā)表的關(guān)于胰升血糖素樣肽-1類似物治療中國肥胖型 2型糖尿病的臨床療效及應(yīng)用價值的隨機對照試驗（RCT）。按既定的納入與排除標準選擇，資料處理采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件做Meta分析處理。結(jié)果：研究共納入6個RCT，各實驗的基線均可比。Meta分析結(jié)果表明：與單純常規(guī)降糖治療方案相比，胰升血糖素樣肽-1類似物可以使肥胖型2型糖尿病的患者的體重、空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯等降低并且差異有統(tǒng)計學意義，胰升血糖素樣肽-1類似物治療優(yōu)于常規(guī)治療。結(jié)論：胰升血糖素樣肽-1類似物可通過降低血糖和減輕體重來治療肥胖型2型糖尿病，可以指導(dǎo)臨床。

胰升血糖素樣肽-1類似物；肥胖；2型糖尿??；隨機對照試驗；Meta分析

目前糖尿病患病率正呈逐年增高的流行趨勢。根據(jù)糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，2011年全球糖尿病患者人數(shù)已達3.7億，其中絕大部分患者在發(fā)展中國家[1]。肥胖已成為影響人們健康的公共衛(wèi)生問題[2]，在中國 20歲以上的人群中[3]，糖尿病患病率為9.7%，其中2型糖尿病（T2DM）患者約在 90.0%以上，而T2DM中又以肥胖者居多。肥胖是T2DM的獨立危險因素，同時能夠促進高血壓、脂代謝紊亂的發(fā)生，與T2DM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。最近幾年來，在我國使用胰升血糖素樣肽-1類似物治療肥胖型 2型糖尿病的研究日益增多，但是卻缺乏胰升血糖素樣肽-1類似物治療肥胖型2型糖尿病的系統(tǒng)評價。該文旨在收集在中國運用胰升血糖素樣肽-1類似物治療肥胖型 2型糖尿病的隨機對照試驗，從而評估胰升血糖素樣肽-1類似物在治療肥胖型2型糖尿病方面的臨床效果及應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

①研究類型：選取隨機對照試驗，對于是否采用分配隱藏和盲法。研究文獻選取全文文獻，所選文章語種不受限制。②研究對象：年齡大于18歲，BMI＞25.0kg/m2，并且被診斷為2型糖尿病（2013ESC和EASD共同推薦的診斷標準）的病人，對于種族及性別不受限制。并且排除病理性因素的肥胖、有精神性疾病的、嗜睡或藥物濫用的患者；有重癥感染、創(chuàng)傷以及重大手術(shù)的患者；身體情況差以及處于妊娠、哺乳期的婦女。③治療措施：胰升血糖素樣肽-1類似物對比常規(guī)降糖治療。④監(jiān)測指標：體重指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、不良反應(yīng)等。

1.2檢索策略

計算機檢索Cochrane 圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建立時開始至2015年12月。中文檢索關(guān)鍵詞包含2型糖尿病、肥胖、胰升血糖素樣肽-1類似物等；英文檢索詞包括obesity、GLP-1 analogue、diabetes、T2DM 等。采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進行檢索，并且手工探求納入文獻所參考的文獻，從而獲取一些必要的相關(guān)文獻信息。

1.3資料提取

兩位研究者互相檢測所納入研究的結(jié)果，當對某一研究結(jié)果有分歧時，通過深一步的討論或參照第 3位研究者的意見以決定是否納入該研究結(jié)果。對于某一研究所缺乏的資料通過聯(lián)系通訊作者來進行補充。所提取數(shù)據(jù)包括：①一般資料：文章題目、第一作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源；②研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施；③監(jiān)測指標：通過討論或結(jié)合第 3位研究者的意見來解決遇到的分歧問題。如果試驗報告不詳或資料缺乏，通過電子郵件或打電話與作者進行聯(lián)系獲取。

1.4質(zhì)量評價

所納入研究的文獻質(zhì)量評估采用Jadad表進行分析，從隨機方法的選取、是否對隨機分配方案隱藏、是否用盲法、盲法的方案、是否使用意向性（ITT）分析等5個方面進行評估計分，每個方面計1分，共5分，得分大于或等于3分的文獻為高質(zhì)量文獻，得分小于 3分的文獻為低質(zhì)量文獻，要求所納入的文獻Jadad評分要大于或等于1分。

1.5統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件對所獲得的數(shù)據(jù)進行Meta分析。對于計數(shù)資料的處理采用比值比（odds ratio,OR）為療效分析統(tǒng)計量，而對于計量資料的處理則采用均數(shù)差（mean difference，MD）為療效分析統(tǒng)計量，所有的效應(yīng)量均以95%CI表示。對于各納入研究結(jié)果間是否具有異質(zhì)性則采用χ2檢驗，如果P＞0.05且I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型進行分析，若（P＜0.05，I2＞50%），則考慮兩者之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，然后分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源，用以確定是否可以采取隨機效應(yīng)模型進行分析。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則只需對其作描述性分析。如需必要可應(yīng)用敏感性分析來檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

按照所設(shè)計的檢索策略和資料收集方法，查找到與本研究相關(guān)的文獻 346篇，閱讀文獻題目和去除重復(fù)的標題進行初步篩選后可獲得納入文獻 215篇；閱讀文獻標題和摘要共排除不符合納入標準的文獻 190篇，再經(jīng)過閱讀全文并按納入標準及數(shù)據(jù)完整性進行篩選，最終共納入6項RCT[4-9]，共354例患者（圖1）。

圖1　納入研究流程圖

2.2納入研究的一般情況和質(zhì)量評價

本研究最終所納入的患者皆出生和生長在中國，共有354例患者，患者情況均具可比性。6個研究[4-9]均提及隨機分組，但僅有一篇[5]對其分組方法進行具體描述。6個研究均未提及雙盲。6個研究均沒有提及失訪和退出（表1）。

表1　納入研究的一般情況

表2　納入研究質(zhì)量評價

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1體重指數(shù)

6個研究[4-9]皆監(jiān)測了用藥前后患者的體重指數(shù)。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=96%），應(yīng)采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示胰升血糖素樣肽-1類似物組和常規(guī)治療組用藥前后患者體重指數(shù)減少的差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.04, 95%CI（-3.77,-0.32），P<0.00001]（圖2）。

圖2　體重指數(shù)的Meta分析森林圖

2.3.2空腹血糖

5個研究[5-9]監(jiān)測了患者用藥前后的空腹血糖。各研究間皆存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=90%），故采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示胰升血糖素樣肽-1類似物組和常規(guī)治療組用藥前后體重指數(shù)減少的差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.75,95%CI（-1.42,-0.07），P<0.00001]（圖3）。

圖3　空腹血糖的Meta分析森林圖

2.3.3糖化血紅蛋白

6個研究[4-9]監(jiān)測了用藥前后患者的糖化血紅蛋白。各研究間均存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=80%），故采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示胰升血糖素樣肽-1類似物組和常規(guī)治療組用藥前后糖化血紅蛋白的差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.24,95% CI（-0.66,0.19），P=0.0002]（圖4）。

圖4　糖化血紅蛋白的Meta分析森林圖

2.3.4總膽固醇

5個研究[5-9]監(jiān)測了患者用藥前后的總膽固醇。各研究間均存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=85%），故采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示胰升血糖素樣肽-1類似物組和常規(guī)治療組用藥前后總膽固醇的差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.29,95%CI（-0.92, 0.34），P=0.0001]（圖5）。

圖5　總膽固醇的Meta分析森林圖

2.3.5甘油三脂

5個研究[5-9]監(jiān)測了患者用藥前后的總膽固醇。各研究間均存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=86%），故采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示胰升血糖素樣肽-1類似物組和常規(guī)治療組用藥前后總膽固醇的差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.25,95%CI（-0.80, 0.29），P<0.0001]（圖6）。

圖6　甘油三脂的Meta分析森林圖

2.3.6藥物不良反應(yīng)

6個研究[4-9]都報道了用胰升血糖素樣肽-1類似物治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)。其主要表現(xiàn)為：惡心、嘔吐、厭食等癥狀，多出現(xiàn)于治療2 周左右，經(jīng)減少其使用量及對癥治療可以緩解。

3 討論

近年來，肥胖型 2型糖尿病的治療越來越受到人們的重視，也一直困擾著我們。隨著胰升糖素樣肽-1（GLP-1）及其類似物的發(fā)現(xiàn)和使用對肥胖型T2DM 的治療帶來了新革命和新希望。研究表明胰升血糖素樣肽-1類似物（利拉魯肽）與人體產(chǎn)生的GLP-1有97%的同源性，其通過依賴葡萄糖濃度的方式來刺激胰島素的分泌，并且具有抑制胰島A細胞分泌胰高血糖素的作用，從而更好的控制高血糖。在降低血糖水平的同時也具有降低低血糖發(fā)生率的作用，并且具有減輕體重，改善胰島細胞功能的作用［10-11］。本研究通過選取代表性文獻進行meta分析，初步證實了胰升血糖素樣肽-1類似物對于治療中國肥胖型 2型糖尿病的有效性和安全性。本系統(tǒng)評價結(jié)果表明：胰升血糖素樣肽-1類似物與常規(guī)治療對比治療中國肥胖型 2型糖尿病在體重減輕、空腹血糖降低、糖化血紅蛋白降低、總膽固醇降低、甘油三酯降低等方面差異具有統(tǒng)計學意義，胰升血糖素樣肽-1類似物對于中國肥胖型2型糖尿病治療優(yōu)于常規(guī)治療。

本研究共納入6個研究，所選6個研究皆提到隨機分組，但其中僅有一例提到該研究隨機分組所用方法，但并沒有說明是否分配隱藏。6個研究中都未提及雙盲，沒有提及失訪和退出，也沒有提及是否使用意向性分析。本研究所納入的RCT數(shù)量相對于肥胖型 2型糖尿病的患者來說還是偏少，故用此研究結(jié)果來指導(dǎo)肥胖型 2型糖尿病的治療，可能會存在選擇性的偏差，代表性欠佳。因為本研究只是納入的RCT，未納入描述性的研究結(jié)果，并且所納入的RCT來自不同時段和不同地區(qū)的試驗，隨訪的時間也大多不同，以及監(jiān)測的指標也可能受患者身體情況、藥物的質(zhì)量、醫(yī)生的素質(zhì)影響，故此納入研究間的臨床差異較大。

綜上所述，胰升血糖素樣肽-1類似物可通過降低血糖和降低與體重增加相關(guān)的多項指標來治療中國肥胖型 2型糖尿病使其血糖降低體重下降。但是由于本研究可能存在的某些偏差或不足，在解釋和推廣這一研究結(jié)論時需要結(jié)合具體情況慎重對待。筆者會一直關(guān)注胰升血糖素樣肽-1類似物在治療中國肥胖型 2型糖尿病的進展，同時在條件允許時會做更深入更系統(tǒng)的臨床試驗研究，以期待胰升血糖素樣肽-1類似物治療肥胖型2型糖尿病的用藥范圍，肥胖型2型糖尿病提供安全可靠的藥物治療選擇。

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Meta-analysis of the effect of GLP-1 analogue in the treatment of obese type 2 diabetes in Chinese

Objective: Systematic Review GLP-1 analogue clinical efficacy and value of obese type 2 diabetes. Methods: Retrieving 1989-2015 issued on domestic GLP-1 analogue clinical efficacy and value of Chinese obese type 2 diabetes randomized controlled trial. By inclusion and exclusion criteria to select, extract data using statistical software Rev Man 5.3 Meta-analysis. Results: A total of six RCT, the baseline can be compared each experiment. Meta-analysis results show that: Compared with conventional hypoglycemic therapy alone, GLP-1 analogue can make obese patients with type 2 diabetes in body weight, fasting blood glucose, glycosylated hemoglobin, total cholesterol, triglycerides, and other aspects of the difference was statistically lower meaning, GLP-1 analogue treatment is superior to conventional therapy. Conclusion: GLP-1 analogue can reduce blood sugar and weight loss for the treatment of type 2 diabetes obesity, which can guide clinical practice. But the application of this method for the treatment of type 2 diabetes, obesity may still be some adverse reactions has not yet been discovered, so we should be considering the use of the therapy, the patient choose the most beneficial therapy.

GLP-1 analogue; obesity; type 2 diabetes; randomized controlled trials; Meta-analysis

R977.15

A

1008-1151(2015)12-0087-03

2015-11-15

袁碩（1990-），男，供職于廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西中醫(yī)藥大學碩士研究生。