DEK蛋白和腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

劉光明 綜述 馬洪順 審校

·綜述·

DEK蛋白和腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

劉光明 綜述 馬洪順 審校

DEK是多細(xì)胞生物細(xì)胞內(nèi)含量豐富的可磷酸化的核蛋白，序列高度保守且無(wú)其他亞型。DEK主要在增殖活躍的細(xì)胞和癌細(xì)胞中高表達(dá)。最早在急性髓性白血病的一個(gè)亞型中以DEK-CAN融合蛋白的形式被發(fā)現(xiàn)，近年報(bào)道表明DEK在人類(lèi)腫瘤中具有重要作用。多種惡性腫瘤如肝細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、膀胱癌、惡性黑色素瘤和宮頸癌中均有過(guò)表達(dá)。DEK是一種促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)的染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白。本綜述結(jié)合最新進(jìn)展對(duì)DEK和腫瘤的關(guān)系作了全面的綜述。

DEK 腫瘤 分子診斷 靶向治療

DEK是多細(xì)胞生物細(xì)胞內(nèi)含量豐富的可磷酸化的核蛋白，是跨物種的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)組成的特殊保守序列，也是其蛋白家族的唯一成員。DEK主要在增殖活躍細(xì)胞和癌細(xì)胞中高表達(dá)，每個(gè)細(xì)胞核內(nèi)可達(dá)到4～6百萬(wàn)個(gè)拷貝，平均每4～10個(gè)核小體即有1個(gè)DEK分子分布［1］。1992年DEK蛋白在急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）一個(gè)亞型中以DEKCAN/NUP214融合蛋白的形式首次被發(fā)現(xiàn)，隨后發(fā)現(xiàn)DEK在人類(lèi)腫瘤、自身免疫性疾病和病毒感染中具有重要作用。多種惡性腫瘤如肝細(xì)胞癌、膀胱癌、惡性黑色素瘤和宮頸癌中DEK mRNA和蛋白均有過(guò)表達(dá)。本文就DEK和腫瘤的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 DEK蛋白的結(jié)構(gòu)和定位

人類(lèi)DEK基因定位于染色體6p22.3，蛋白由375個(gè)氨基酸組成，分子量為42 kD。DEK含有2個(gè)結(jié)構(gòu)和功能不同的結(jié)構(gòu)域［2］。1個(gè)位于分子的中央部位，含有DNA結(jié)合保守序列SAF盒（scaffold attachment factor box，SAF-box），跨越87～187位氨基酸，由2個(gè)SAP反折組成，每一個(gè)SAP都可以獨(dú)立作用于dsDNA。第二個(gè)結(jié)構(gòu)域由270～350個(gè)殘基組成，位于DEK蛋白羥基末端，和多聚體的形成有關(guān)。也是轉(zhuǎn)錄后磷酸化修飾位點(diǎn)。DEK這2個(gè)DNA的結(jié)合域具有不同的結(jié)合特性，對(duì)CK2磷酸化反應(yīng)的能力也不相同［3］。

DEK位于染色質(zhì)中，主要存在于常染色質(zhì)區(qū)。電子顯微鏡檢查顯示體外DEK并不是沿著DNA鏈均勻分布的，而是成簇分布，其大小依賴(lài)于DEK的濃度并且常沿著DNA折疊處和環(huán)狀結(jié)構(gòu)處分布。DNA這種拓?fù)湫螤畹母淖兛赡芎虳EK誘導(dǎo)超螺旋結(jié)構(gòu)的功能有關(guān)［4］。

2 DEK在正常機(jī)體中的作用及其機(jī)制

2.1作為核結(jié)構(gòu)蛋白發(fā)揮作用

目前認(rèn)為DEK是染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白。因?yàn)镈EK

能夠影響其結(jié)合的DNA的結(jié)構(gòu)并且影響其基因的活性［5］。DEK作為結(jié)構(gòu)蛋白的主要功能包括：1）結(jié)合DNA并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄（正向和負(fù)向調(diào)節(jié)）；2）改變DNA的拓?fù)錁?gòu)型影響DNA的復(fù)制，染色質(zhì)重塑；3）RNA的剪接。其他功能還包括組蛋白乙?；饔?、核小體的裝配、細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)、DNA損傷后修復(fù)等［6］。

2.2維持基因組的穩(wěn)定

在內(nèi)源性和外源性DNA損傷危害的情況下維持基因組的穩(wěn)定是細(xì)胞時(shí)常面臨的挑戰(zhàn)。細(xì)胞具有一套完整的應(yīng)答機(jī)制稱(chēng)為DNA損傷應(yīng)答（DDR），包括檢測(cè)DNA損傷部位、標(biāo)記損傷位置和準(zhǔn)備修復(fù)。DEK調(diào)節(jié)DNA損傷應(yīng)答通路，不是直接定位于DNA損傷位點(diǎn)，而是通過(guò)和染色質(zhì)相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。很多情況下，DNA的修復(fù)需要染色質(zhì)在修復(fù)前先行解離，修復(fù)后再恢復(fù)空間構(gòu)型［4］。作為組蛋白的伴侶分子，DEK通過(guò)結(jié)構(gòu)DNA與組蛋白結(jié)合發(fā)揮作用。研究表明，DEK可以通過(guò)促進(jìn)復(fù)制叉前進(jìn)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增殖、修復(fù)損傷、保護(hù)基因免于將受損的DNA向子代的傳遞［1］。此外，DEK還通過(guò)直接和異染色質(zhì)蛋白1α（HP1a）作用顯著增強(qiáng)其和trimethylated H3K9（H3K9me3）的結(jié)合能力，而H3K9me3對(duì)于異染色質(zhì)的完整性起到關(guān)鍵作用［7］。

2.3DEK對(duì)下游轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)功能

DEK可以與正向和負(fù)向轉(zhuǎn)錄因子互相作用，提示DEK和啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)域轉(zhuǎn)錄復(fù)合體形成有關(guān)。DEK沉默能夠改變很多轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（如多梳復(fù)合成分（polycomb complex component）、組蛋白修飾因子、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶）和轉(zhuǎn)錄因子（特別是同源框和螺旋-環(huán)狀-螺旋型）的表達(dá)水平［8］。目前DEK在轉(zhuǎn)錄水平抑制作用的確切機(jī)制仍未明確。但DEK至少部分是通過(guò)作為轉(zhuǎn)錄共抑制蛋白發(fā)揮作用。

2.4DEK的分泌功能。

DEK是一種能夠移位到細(xì)胞質(zhì)進(jìn)而分泌到細(xì)胞外的核蛋白，特別是在將要死亡的細(xì)胞這種移位現(xiàn)象更為明顯［9］。磷酸化和ADP-核糖基聚合化作用都可以使DEK蛋白從凋亡細(xì)胞核中釋放進(jìn)入細(xì)胞外而成為自身抗原。凋亡過(guò)程中釋放的DEK蛋白可作為趨化因子發(fā)揮作用，吸引中性粒細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞。一些細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）以游離體或多孔結(jié)構(gòu)的分泌小泡的形式將DEK分泌出細(xì)胞外而影響其他臨近細(xì)胞（如作為特定成熟血細(xì)胞的趨化物）［10］。

此外，雙向凝膠電泳為基礎(chǔ)的蛋白組學(xué)方法研究表明，原癌基因DEK蛋白的生理和病理功能涉及了多種細(xì)胞生物過(guò)程［11］。DEK敲除前后總蛋白組變化涉及多種分子，其中包括凋亡調(diào)節(jié)、電子傳遞、碳水化合物代謝和分解代謝等［11］，其對(duì)人體的生理功能還需要進(jìn)一步研究明確。

3 DEK在不同腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)及其作用

DEK過(guò)表達(dá)后細(xì)胞出現(xiàn)原癌基因2種主要的特征：抑制衰老和抑制凋亡［12］。在多種腫瘤類(lèi)型中，含有DEK位點(diǎn)的染色體6p22.3區(qū)域出現(xiàn)擴(kuò)增和重組［13］。很多腫瘤出現(xiàn)高水平的DEK表達(dá)，包括乳腺癌［14］、膀胱癌［15］、肝細(xì)胞癌［16］、胃癌［17］、腦星形細(xì)胞瘤［18］、黑色素瘤［12］、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤［13］、口腔鱗癌［19］、結(jié)腸癌、肺癌［20］。而在前列腺癌及一種卵巢癌亞型和成人骨髓相關(guān)腫瘤中DEK表達(dá)下調(diào)［4］。研究顯示DEK在很多腫瘤成瘤的各個(gè)階段都具有原癌基因活性［7］，很多腫瘤細(xì)胞都需要維持高水平的DEK表達(dá)［14］。目前認(rèn)為DEK在腫瘤早期階段可能起到促瘤作用［14］。

3.1DEK與乳腺癌

乳腺癌組織和細(xì)胞系中DEK都為高表達(dá)狀態(tài)［21］。DEK免疫組化研究表明，與正常的乳腺癌組織比較，原位癌組織和浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌具有很高的陽(yáng)性率［22］。DEK蛋白在高分期和高分級(jí)的乳腺癌中表達(dá)明顯高于低分期和低分級(jí)的腫瘤，并且無(wú)瘤生存期少于3年的患者腫瘤表達(dá)率也明顯升高［22］。此外，DEK與Ki-67的過(guò)表達(dá)顯著相關(guān)。在癌細(xì)胞鄰近的淋巴組織中DEK也為陽(yáng)性信號(hào)。未發(fā)現(xiàn)DEK的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER和PR表達(dá)的關(guān)系。DEK過(guò)表達(dá)可以作為乳腺癌早期診斷的標(biāo)志物［22］。DEK表達(dá)刺激乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、干細(xì)胞特征和運(yùn)動(dòng)能力［23］。

3.2DEK與黑色素瘤

普通痣等良性痣中DEK的表達(dá)很低，而在深部和轉(zhuǎn)移性黑素瘤中DEK表達(dá)升高［12］。DEK表達(dá)的升高可能和預(yù)后不良的特征如深層皮膚浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。深部黑色素瘤DEK表達(dá)陽(yáng)性至少與一種預(yù)后不良的因素有關(guān)［12］，包括潰瘍形成、血管淋巴管侵襲（angiolymphatic invasion）、神經(jīng)侵犯和相關(guān)轉(zhuǎn)移（微衛(wèi)星轉(zhuǎn)移，皮內(nèi)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。

3.3DEK與肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌

DEK的過(guò)表達(dá)在高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（HGNEC）中與預(yù)后不良有關(guān)［8］。DEK表達(dá)增高的腫瘤（35/79，44.3%）與低表達(dá)DEK腫瘤比較，患者生存率較低，復(fù)發(fā)時(shí)間明顯縮短。通過(guò)短發(fā)夾RNA使DEK表達(dá)下調(diào)能夠明顯減少癌細(xì)胞體外擴(kuò)增、化療藥物抵抗性，并和肺癌干細(xì)胞標(biāo)志物（Ascl1、Pou5fl、Sox2、Foxo15和Klf4）丟失有關(guān)［8］。提示DEK活性在這些癌細(xì)胞系中具有明顯促生長(zhǎng)作用。DEK敲除后細(xì)胞體外增殖活力為中度降低，種植到免疫缺陷鼠后很少成瘤。DEK沉默極大地增加了依托泊苷的藥物敏感性，故DEK過(guò)表達(dá)可以作為HGNEC的預(yù)后標(biāo)志物。

3.4 DEK與宮頸癌

DEK在宮頸癌中存在過(guò)表達(dá)，包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌。在所有的非腫瘤的宮頸上皮中表達(dá)陰性［24］。部分非腫瘤宮頸細(xì)胞僅有基底或基底旁的2～3層細(xì)胞染色陽(yáng)性，而且染色程度也低于腫瘤［24］。DEK的表達(dá)與宮頸癌的分期無(wú)關(guān)，但與腺癌的分化有關(guān)。與高分化癌比較，DEK在分化差或者中度分化腫瘤中表達(dá)率很高。其陽(yáng)性信號(hào)在鄰近的淋巴細(xì)胞中也可觀察到［22］。DEK蛋白在上皮內(nèi)瘤中有表達(dá)表明DEK可能參與了宮頸癌發(fā)生的早期階段。在宮頸癌和卵巢癌中DEK蛋白的表達(dá)與增殖標(biāo)志的Ki-67表達(dá)相似［22］。

3.5DEK與膀胱癌

2001年之前較多研究通過(guò)細(xì)胞核分裂中期的比較基因組雜交研究證實(shí)55%的膀胱癌存在6p22拷貝數(shù)增加或者高水平擴(kuò)增［25］，腎盂癌也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似現(xiàn)象。2003年采用cDNA微陣列方法研究確認(rèn)了DEK在表淺膀胱癌中存在過(guò)表達(dá)。2004年Evans等［25］采用多重PCR的方法精確定位染色體6p22位點(diǎn)存在基因擴(kuò)增的焦點(diǎn)區(qū)域，發(fā)現(xiàn)8個(gè)膀胱癌細(xì)胞系中6種存在6p22擴(kuò)增現(xiàn)象。人類(lèi)基因圖譜數(shù)據(jù)分析表明DEK正位于這個(gè)狹窄區(qū)域。這是首次在膀胱癌中發(fā)現(xiàn)DEK的DNA拷貝數(shù)量增加。提示DEK在膀胱癌的癌變過(guò)程中起到重要的作用。

一項(xiàng)研究采用Western雜交發(fā)現(xiàn)DEK在低惡性潛能腫瘤中100%表達(dá)，低級(jí)別為92%，高級(jí)別為71%，周?chē)５陌螂捉M織卻無(wú)表達(dá)。同樣Western雜交顯示DEK在所有的膀胱癌細(xì)胞系及正常膀胱上皮細(xì)胞系UroTSA中均有表達(dá)，包括RT-4、T-24、5637和TCCPSUP。此外84%的膀胱癌患者尿液中可檢測(cè)到DEK蛋白［15］。DEK蛋白可能是尿液檢測(cè)篩查的適宜分子標(biāo)記物，可用于非侵襲性的診斷手段［15］。

4 DEK的致癌機(jī)制

DEK與多種腫瘤相關(guān)信號(hào)通路關(guān)系密切，同時(shí)具有抑制細(xì)胞衰老、凋亡和分化的功能。

4.1DEK和腫瘤相關(guān)信號(hào)通路

4.1.1DEK-CAN原癌基因AML亞型細(xì)胞中，除了C端的26個(gè)氨基酸殘基外，整個(gè)DEK蛋白和CAN蛋白C端的2/3發(fā)生t（6；9）染色體易位融合。CAN是一種核蛋白，通常位于核被膜上，參與分子轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出胞漿。盡管從分子組成各部分大小來(lái)看，DEK-CAN大多數(shù)都來(lái)源于CAN，但DEK-CAN重組蛋白位于核漿而不在核膜上。融合蛋白的作用功能還不清楚，但目前推測(cè)融合原癌基因?qū)φ；蜣D(zhuǎn)錄的破壞伴隨著激酶通路持續(xù)激活介導(dǎo)的生長(zhǎng)失控。

4.1.2DEK與p53基因通路p53基因是人類(lèi)腫瘤中最常見(jiàn)的腫瘤抑制基因，在細(xì)胞內(nèi)外的應(yīng)激下（如DNA損傷、原癌基因異常表達(dá)、端粒酶受損、轉(zhuǎn)錄因子丟失），p53蛋白能夠通過(guò)蛋白表達(dá)上調(diào)或者轉(zhuǎn)錄后修飾來(lái)激活。p53激活后一個(gè)重要的細(xì)胞反應(yīng)就是細(xì)胞進(jìn)入凋亡狀態(tài)或細(xì)胞程序性死亡，其他包括細(xì)胞周期停滯、衰老與分化。敲除DEK導(dǎo)致HelLa細(xì)胞和原始角細(xì)胞凋亡，這一反應(yīng)伴隨著p53蛋白穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性的增加［26］，同時(shí)出現(xiàn)p53靶基因如P21CIP和Bax的表達(dá)上調(diào)。而B(niǎo)cl-x過(guò)表達(dá)能夠抑制DEK SiRNA誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。p53陰性的SAOS-2細(xì)胞DEK敲除后誘導(dǎo)凋亡的結(jié)果并不明顯。以上這些證據(jù)均支持p53是DEK的靶基因。

4.1.3DEK與p16-pRB-E2F通路視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤基因（Rb）抑制通路失調(diào)和E2F轉(zhuǎn)錄因子活性異常是人類(lèi)腫瘤中的常見(jiàn)現(xiàn)象?；蛲穚16-pRBE2F在哺乳動(dòng)物細(xì)胞G1期到S期中具有重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)p16-pRB-E2F通路存在很多新的靶基因，DEK是其中之一。E2F可以反式激活DEK啟動(dòng)子，若E2F發(fā)生突變這種效應(yīng)則會(huì)消失［27］。此外，高風(fēng)險(xiǎn)HPV E7也可通過(guò)依賴(lài)于Rb途徑激活DEK。

4.1.4DEK與NF-κB通路核因子KappaB（NF-κB）是一種原癌基因蛋白，細(xì)胞靜息期位于胞質(zhì)，由P50和P65亞基組成失活異二聚體，與抑制IκB家族的成員相互作用。在活化信號(hào)如TNF-α、生長(zhǎng)因子、氧應(yīng)激、病毒和細(xì)菌感染的刺激下，NF-κB蛋白發(fā)生磷酸化，觸發(fā)泛素依賴(lài)的降解，導(dǎo)致NF-κB移位到細(xì)胞核，激活結(jié)合靶基因的轉(zhuǎn)錄［28］，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。NF-κB通路的激活與肝癌、腦膠質(zhì)瘤、膀胱癌、HPV誘導(dǎo)的人類(lèi)宮頸癌發(fā)生有關(guān)。DEK作為轉(zhuǎn)錄共抑制蛋白以濃度依賴(lài)型方式負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB依賴(lài)的基因表達(dá)［28］。在DEK表達(dá)減少后，NF-κB的p65亞基被激活轉(zhuǎn)移到核內(nèi)。此外隨著DEK的抑制，NF-κB的P65亞基的DNA結(jié)合活性顯著增加。有研究顯示宮頸上皮內(nèi)腫瘤和宮頸癌中存在DEK上調(diào)及NF-κB通路的激活［28］。顯然存在某種未知的拮抗DEK抑制功能的NF-κB信號(hào)補(bǔ)償機(jī)制。

4.1.5DEK與β-catenin信號(hào)通路乳腺癌的研究表明DEK可作為β-catenin信號(hào)的調(diào)節(jié)因子［21］。多個(gè)物種中正常的成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞都觀察到DEK對(duì)于β-catenin活性的調(diào)節(jié)，表明這是一個(gè)演化過(guò)程中高度保守的功能機(jī)制［21］。DEK表達(dá)刺激乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、干細(xì)胞特征和運(yùn)動(dòng)能力的增強(qiáng)。DEK過(guò)表達(dá)癌細(xì)胞浸潤(rùn)能力提高，至少部分是通過(guò)β-catenin激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的［21］。DEK表達(dá)激活β-catenin核易位和活性，而敲除DEK抑制β-catenin核易位和活性。DEK和β-catenin信號(hào)關(guān)系最直接的證據(jù)是β-catenin的持

續(xù)激活表達(dá)可使DEK敲除缺陷細(xì)胞重新獲得浸潤(rùn)的能力。

4.2DEK與凋亡的關(guān)系

DEK敲除前后總蛋白組變化的研究發(fā)現(xiàn)DEK的靶蛋白數(shù)量較多，表達(dá)量迥異，共發(fā)現(xiàn)58種蛋白發(fā)生變化（41種上調(diào)，17種下調(diào)），其中16%的蛋白與凋亡有關(guān)［11］。與DEK有關(guān)的凋亡相關(guān)蛋白包括膜聯(lián)蛋白質(zhì)（Annexins）、烯醇酶-1（Enolase-1）、核纖層蛋白A型（Lamin A）、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶Ω1等［11］。這些研究也證實(shí)DEK在凋亡通路中是一個(gè)關(guān)鍵的功能分子［11］。HeILa細(xì)胞和原始人類(lèi)角蛋白細(xì)胞DEK敲除導(dǎo)致凋亡增加，也表明DEK潛在的抗凋亡功能。原癌基因主要的2種特征是抑制衰老與凋亡。作為原癌基因的DEK抗凋亡的功能除了與p53有關(guān)外［26］，還與抗凋亡蛋白MCL-1有關(guān)［29］。MCL-1的上調(diào)是浸潤(rùn)性腫瘤的普遍特征。MCL-1自身半衰期很短，但在黑色素瘤細(xì)胞中可持續(xù)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤中p53、E2F1或者E2F2抑制可影響MCL-1的轉(zhuǎn)錄，而DEK在轉(zhuǎn)錄水平可激活MCL-1［29］，可能起到拮抗p53等MCL-1負(fù)向調(diào)劑信號(hào)的作用。

4.3DEK與細(xì)胞衰老

避免衰老是腫瘤細(xì)胞特征之一。DEK可以促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，至少部分通過(guò)抑制細(xì)胞分化和成熟來(lái)實(shí)現(xiàn)的［13］。DEK的激活可能代表了一種新的“腫瘤看門(mén)人”的作用。HPV陽(yáng)性的宮頸癌細(xì)胞系出現(xiàn)衰老類(lèi)似的細(xì)胞周期停滯，或者原發(fā)角蛋白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在培養(yǎng)過(guò)程中保持穩(wěn)定地持續(xù)多次傳代后（即消耗端粒酶的過(guò)程），DEK的mRNA表達(dá)明顯被抑制［13］。而這兩種情況下引入DEK過(guò)表達(dá)則顯著延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，支持DEK是一種細(xì)胞衰老的抑制因子［13，30］。p53和p16是兩種能夠誘導(dǎo)衰老程序的腫瘤抑制因子，而很多黑色素瘤中p53或者p16并無(wú)突變或者表達(dá)缺失，因此一定存在這兩種腫瘤抑制因子的拮抗機(jī)制。DEK被認(rèn)為在黑色素瘤中具有對(duì)抗p53和P16的作用。此外，DEK有可能通過(guò)與調(diào)控黑色素瘤衰老過(guò)程的c-MYC基因協(xié)同作用來(lái)抑制細(xì)胞衰老。

4.4DEK與細(xì)胞增殖

細(xì)胞癌變和增殖失控的關(guān)系已經(jīng)得到確認(rèn)。與靜息期細(xì)胞比較，未成熟細(xì)胞、轉(zhuǎn)錄活躍的細(xì)胞和增殖的細(xì)胞中DEK的mRNA水平很高，在一些惡變的細(xì)胞和癌細(xì)胞中mRNA水平也升高。當(dāng)外周血來(lái)源正常的淋巴細(xì)胞被有絲分裂原刺激增生后，DEK表達(dá)被強(qiáng)烈上調(diào)。這些現(xiàn)象都提示DEK表達(dá)與增殖的聯(lián)系［31］。黑色素瘤中DEK的表達(dá)與增殖相關(guān)指標(biāo)Ki-67之間存在明顯的關(guān)聯(lián)。DEK的下調(diào)導(dǎo)致了體外細(xì)胞增殖減少和遷移活性的降低［8］。

4.5DEK與細(xì)胞分化

DEK和細(xì)胞增殖狀態(tài)的關(guān)系也影響細(xì)胞分化過(guò)程。人類(lèi)前髓細(xì)胞系HL-60或者人包皮角蛋白細(xì)胞分化逐漸成熟會(huì)導(dǎo)致DEK表達(dá)下調(diào)［13］。原始細(xì)胞人類(lèi)膀胱上皮祖細(xì)胞系（HBEP）分化后DEK蛋白出現(xiàn)丟失現(xiàn)象［15］。外周血成熟的細(xì)胞DEK含量較非成熟的CD-34陽(yáng)性細(xì)胞低10倍左右。若DEK過(guò)表達(dá)，則分化過(guò)程就會(huì)受阻，從而利于腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化［13］。

5 DEK臨床應(yīng)用

5.1腫瘤診斷標(biāo)記物

由于越來(lái)越多的腫瘤中發(fā)現(xiàn)DEK蛋白存在高表達(dá)，通過(guò)商品化的抗體進(jìn)行抗原測(cè)定的過(guò)程也趨于簡(jiǎn)化，從而使DEK可作為臨床診治的腫瘤標(biāo)志物。通過(guò)Western雜交、免疫組織化學(xué)等方法檢測(cè)乳腺癌組織［22］、黑色素瘤組織［12］、膀胱癌組織［15］及尿樣中DEK表達(dá)也證實(shí)了DEK作為腫瘤標(biāo)志物的可行性，如DEK的表達(dá)可以鑒別良性痣和惡性黑色素瘤［12］。但目前相關(guān)文獻(xiàn)研究中普遍缺乏大樣本的檢測(cè)數(shù)據(jù)，具體的臨床應(yīng)用尚有許多問(wèn)題有待解決，如DEK檢測(cè)正常值范圍與疾病診斷值差別的界定等。

5.2DEK和腫瘤藥物靶向研究

由于多種人類(lèi)腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了DEK表達(dá)上調(diào)，且DEK具有抑制細(xì)胞死亡的特性，有望成為人類(lèi)腫瘤特異性治療靶向。DEK缺陷的荷瘤小鼠可以存活而腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生衰老或者凋亡，提示DEK作用傾向于“腫瘤成癮性”［13］。DEK缺陷鼠與野生型同胞仔比較，前者對(duì)誘發(fā)皮膚乳頭狀瘤的7，12二甲基苯恩DMBA-TPA兩步法致瘤抵抗性明顯增強(qiáng)。這些結(jié)果支持DEK可能作為腫瘤的潛在治療靶向［26］。

總之，DEK原癌基因在廣泛的癌組織中存在過(guò)表達(dá)情況，在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和藥物反應(yīng)中具有重要作用，這種蛋白的調(diào)節(jié)和功能仍存在很多的未解之謎［13］。對(duì)DEK分子通路的進(jìn)一步研究有助于更好地理解DEK的功能，從而有希望將DEK以分子診斷標(biāo)記物或藥物設(shè)計(jì)靶向的方式應(yīng)用于臨床。

［1］Martinez-Useros J，Rodriguez-Remirez M，Borrero-Palacios A，et al.DEK is a potential marker for aggressive phenotype and irinotecan-based therapy response in metastatic colorectal cancer［J］.BMC Cancer，2014，14:965.

［2］Privette VLM，Kappes F，Nassar N，et al.Stacking the DEK: from chromatin topology to cancer stem cells［J］.Cell Cycle，2013，12（1）:51-66.

［3］Adams AK，Hallenbeck GE，Casper KA，et al.DEK promotes HPV-positive and-negative head and neck cancer cell proliferation［J］.Oncogene，2015，34（7）:868-877.

［4］Lin L，Piao J，Gao W，et al.DEK over expression as an independent biomarker for poor prognosis in colorectal cancer［J］.BMC Cancer，2013，13:366.

［5］Hu HG，Scholten I，Gruss C，et al.The distribution of the DEK protein in mammalian chromatin［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，358（4）:1008-1014.

［6］Sanden C，Nilsson HJ，Gullberg U.The DEK oncoprotein is upregulated by multiple leukemia-associated fusion genes［J］.Blood Cells Mol Dis，2015，54（3）:284-285.

［7］Ivanauskiene K，Delbarre E，McGhie JD，et al.The PML-associated protein DEK regulates the balance of H3.3 loading on chromatin and is important for telomere integrity［J］.Genome Res，2014，24（10）:1584-1594.

［8］Shibata T，Kokubu A，Miyamoto M，et al.DEK oncoprotein regulates transcriptional modifiers and sustains tumor initiation activity in high-grade neuroendocrine carcinoma of the lung［J］.Oncogene，2010，29（33）:4671-4681.

［9］Shiba N，Ichikawa H，Taki T，et al.NUP98-NSD1 gene fusion and its related gene expression signature are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia［J］. Genes Chromosomes Cancer，2013，52（7）:683-693.

［10］Logan GE，Mor-Vaknin N，Braunschweig T，et al.DEK oncogene expression during normal hematopoiesis and in Acute Myeloid Leukemia（AML）［J］.Blood Cells Mol Dis，2015，54（1）:123-131.

［11］Kim DW，Chae JI，Kim JY，et al.Proteomic analysis of apoptosis related proteins regulated by proto-oncogene protein DEK［J］.J Cell Biochem，2009，106（6）:1048-1059.

［12］Kappes F，Khodadoust MS，Yu L，et al.DEK expression in melanocytic lesions［J］.Hum Pathol，2011，42（7）:932-938.

［13］Riveiro-Falkenbach E，Soengas MS.Control of tumorigenesis and chemoresistance by the DEK oncogene［J］.Clin Cancer Res，2010，16（11）:2932-2938.

［14］Wise-Draper TM，Mintz-Cole RA，Morris TA，et al.Overexpression of the cellular DEK protein promotes epithelial transformation in vitro and in vivo［J］.Cancer Res，2009，69（5）:1792-1799.

［15］Datta A，Adelson ME，Mogilevkin Y，et al.Oncoprotein DEK as a tissue and urinary biomarker for bladder cancer［J］.BMC Cancer，2011，11:234.

［16］Lin LJ，Chen LT.The role of DEK protein in hepatocellular carcinoma for progression and prognosis［J］.Pak J Med Sci，2013，29（3）:778-782.

［17］Qiao W，Ju J，Zhang YH，et al.Expression of DEK in gastric cancer and its clinical significance［J］.Chinese Clinical Oncology，2012（2）:131-134.［喬煒，琚堅(jiān)，張永歡，等.DEK在胃癌組織中的表達(dá)及意義［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2012（2）:131-134.］

［18］Feng TD，Liu YH，Li Z.Expression and the clinical significance of DEK oncogene in astrocytic tumors［J］.Guangdong Medical Journal，2014（10）:1584-1586.［馮天達(dá)，劉云會(huì)，李振.DEK原癌基因在星形細(xì)胞腫瘤中的表達(dá)及意義［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2014（10）: 1584-1586.］

［19］Wang X，Huang SH，Yu LQ，et al.Relationship between DEK oncogene expression and oral squamous cell carcinoma［J］.Shanghai Journal of Stomatology，2014，23（1）:75-79.［王璇，黃紹輝，於麗喬，等.DEK原癌基因與口腔鱗狀細(xì)胞癌的關(guān)系［J］.上海口腔醫(yī)學(xué)，2014，23（1）:75-79.］

［20］Saha AK，Kappes F，Mundade A，et al.Intercellular trafficking of the nuclear oncoprotein DEK［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110（17）:6847-6852.

［21］Privette VLM，McClaine R，Wagh PK，et al.The human DEK oncogene stimulates beta-catenin signaling，invasion and mammosphere formation in breast cancer［J］.Oncogene，2011，30（24）: 2741-2752.

［22］Liu S，Wang X，Sun F，et al.DEK overexpression is correlated with the clinical features of breast cancer［J］.Pathol Int，2012，62（3）:176-181.

［23］Privette VLM，Benight NM，Wagh PK，et al.The DEK oncogene promotes cellular proliferation through paracrine Wnt signaling in Ron receptor-positive breast cancers.［J］.Oncogene，2014.doi: 10.1038/onc.2014.173.［Epub ahead of print］

［24］Wu Q，Li Z，Lin H，et al.DEK overexpression in uterine cervical cancers［J］.Pathol Int，2008，58（6）:378-382.

［25］Evans AJ，Gallie BL，Jewett MA，et al.Defining a 0.5-mb region of genomic gain on chromosome 6p22 in bladder cancer by quantitative-multiplex polymerase chain reaction［J］.Am J Pathol，2004，164（1）:285-293.

［26］Kavanaugh GM，Wise-Draper TM，Morreale RJ，et al.The human DEK oncogene regulates DNA damage response signaling and repair［J］.Nucleic Acids Res，2011，39（17）:7465-7476.

［27］Carro MS，Spiga FM，Quarto M，et al.DEK Expression is controlled by E2F and deregulated in diverse tumor types［J］.Cell Cycle，2006，5（11）:1202-1207.

［28］Liu K，F(xiàn)eng T，Liu J，et al.Silencing of the DEK gene induces apoptosis and senescence in CaSki cervical carcinoma cells via the up-regulation of NF-kappaB p65［J］.Biosci Rep，2012，32（3）: 323-332.

［29］Khodadoust MS，Verhaegen M，Kappes F，et al.Melanoma proliferation and chemoresistance controlled by the DEK oncogene［J］. Cancer Res，2009，69（16）:6405-6413.

［30］Wise-Draper TM，Allen HV，Thobe MN，et al.The human DEK proto-oncogene is a senescence inhibitor and an upregulated target of high-risk human papillomavirus E7［J］.J Virol，2005，79（22）:14309-14317.

［31］Lin L，Piao J，Ma Y，et al.Mechanisms underlying cancer growth and apoptosis by DEK overexpression in colorectal cancer［J］. PLoS One，2014，9（10）:e111260.

（2015-03-17收稿）

（2015-04-28修回）

（編輯：鄭莉）

Research advances in the correlation between DEK protein and oncogenesis

Guangming LIU，Hongshun MA

Hongshun MA；E-mail:tjmahongshun@126.com

DEK protein is an abundant chromatin protein in metazoans with highly conserved nuclear factor.This protein is a unique member of its family and is preferentially expressed in actively proliferating and malignant cells.Recently，much attention has been paid to the role of DEK protein in the development of various cancers，which was originally discovered in a subset of acute myelogenous leukemia.Oncogene DEK is overexpressed in several malignancies including hepatocellular carcinoma，glioblastoma，retinoblastoma，bladder cancer，malignant melanoma，and cervical cancer.Oncogene DEK is a chromatin remodeling protein that supports cancer cell proliferation and invasion.In this review，we summarized research advancements in the correlation between DEK protein and oncogenesis.

DEK，tumor，molecular diagnosis，targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20150276

天津市第一中心醫(yī)院泌尿外科（天津市300192）

馬洪順tjmahongshun@126.com

Urinary Surgery Department of Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China.

劉光明專(zhuān)業(yè)方向?yàn)槊谀蛳到y(tǒng)腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究。

E-mail：brightlgm@126.com