腫瘤細(xì)胞適應(yīng)營養(yǎng)缺乏環(huán)境的機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展*

齊麗莎 孫保存

·國家基金研究進(jìn)展綜述·

腫瘤細(xì)胞適應(yīng)營養(yǎng)缺乏環(huán)境的機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展*

齊麗莎 孫保存

由于具有無限增殖的特點(diǎn)及有氧糖酵解的能量代謝方式，腫瘤細(xì)胞對于葡萄糖和谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)的需求遠(yuǎn)超過正常細(xì)胞，常處于營養(yǎng)缺乏狀態(tài)。然而，腫瘤細(xì)胞可通過某些特定蛋白感知腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)的供給變化，調(diào)控相應(yīng)的信號(hào)通路，阻滯細(xì)胞周期、代謝或調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬等多種途徑適應(yīng)饑餓狀態(tài)并不斷演進(jìn)。本綜述旨在介紹低營養(yǎng)狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞的感知機(jī)制、下游效應(yīng)因子的變化。

營養(yǎng)缺乏 AMP-活化蛋白激酶 蛋白磷酸酶2A p53

細(xì)胞的代謝與其生存密切相關(guān)。腫瘤錯(cuò)綜復(fù)雜的代謝機(jī)制影響著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，是當(dāng)前腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。許多惡性腫瘤不同于正常組織的最重要的代謝特點(diǎn)為其能量消耗遠(yuǎn)超過所能獲得的能量供應(yīng)，腫瘤細(xì)胞常處于饑餓狀態(tài)。然而，腫瘤細(xì)胞通過特定機(jī)制感知并適應(yīng)這種惡劣環(huán)境而得以存活。明確相關(guān)的分子機(jī)制對于開發(fā)針對于腫瘤代謝的靶向治療具有十分重要的意義。

1 腫瘤的營養(yǎng)缺乏狀態(tài)

1.1葡萄糖

20世紀(jì)20年代，Otto Warburg發(fā)表了一項(xiàng)具有開創(chuàng)性的觀察結(jié)果：相對于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞對葡萄糖攝取和利用的依賴性顯著增強(qiáng)，即使在氧濃度充足的環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞也更傾向于通過糖酵解而不是氧化磷酸化進(jìn)行糖代謝，這種現(xiàn)象被稱為“瓦博格效應(yīng)”［1］。等量葡萄糖通過糖酵解產(chǎn)生ATP的量雖低于氧化磷酸化，但由于其反應(yīng)過程較少，ATP產(chǎn)生速度快，能夠有效為細(xì)胞提供能量。臨床上常使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層技術(shù)（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）通過檢測組織細(xì)胞葡萄糖攝取程度來診斷腫瘤微小病灶，也體現(xiàn)了腫瘤葡萄糖高消耗的特性。大量理論認(rèn)為“瓦博格效應(yīng)”可能是腫瘤適應(yīng)缺氧環(huán)境或腫瘤細(xì)胞線

粒體突變導(dǎo)致氧化磷酸化異常的結(jié)果。然而，近年來的研究表明腫瘤細(xì)胞這一重要代謝特征可能是腫瘤形成過程中選擇性癌基因突變的結(jié)果，如原癌基因磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）是人類腫瘤中常見的突變激酶之一，不僅對于腫瘤細(xì)胞生長、存活等具有極其重要的作用，在刺激腫瘤細(xì)胞由有氧代謝轉(zhuǎn)化為糖酵解過程中也起著直接的作用［2］。

1.2谷氨酰胺

谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞合成代謝中需要的關(guān)鍵底物。腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺的需求量是其他的氨基酸的10倍。首先，谷氨酰胺為轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)提供氮源以保持細(xì)胞內(nèi)非必需氨基酸和核苷酸的合成，因而對高增殖活性的腫瘤細(xì)胞尤其重要。其次，谷氨酰胺代謝可產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH），不但為磷脂合成的前體脂肪酸的合成提供了底物，還可保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受氧化損傷。此外，谷氨酰胺可活化mTOR信號(hào)通路靶蛋白，參與腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控［3］。由于谷氨酰胺可以為細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑谷胱甘肽提供碳或氮，因而在抑制氧化應(yīng)激方面也具有重要作用［4］。與葡萄糖代謝相似，腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺的攝取利用增加也受癌基因調(diào)控，如C-myc通過谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和谷氨酰胺酶協(xié)同調(diào)控以增加谷氨酰胺代謝［5］。有報(bào)道K-ras通過促進(jìn)代謝關(guān)鍵酶Glud1和Got1的轉(zhuǎn)錄重排增強(qiáng)谷氨酰胺代謝，促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的生長［6］。

盡管腫瘤的生存和增殖都需要營養(yǎng)供應(yīng)，腫瘤細(xì)胞對葡萄糖或谷氨酰胺的需求常超過其生產(chǎn)而處于營養(yǎng)缺乏狀態(tài)。在體積較大的腫瘤組織中，血糖水平顯著低于同來源的正常組織［7］，此外，早期有報(bào)道，與正常組織相比，腫瘤組織中的谷氨酰胺下降至幾乎檢測不到的水平，且腫瘤組織中心部位顯著低于與腫瘤周邊［8］。這些結(jié)果提示，在體內(nèi)腫瘤發(fā)展出適應(yīng)機(jī)制可感知并能在低營養(yǎng)供應(yīng)環(huán)境中生存和演進(jìn)。

2 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)營養(yǎng)缺乏的關(guān)鍵蛋白

2.1單磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）

細(xì)胞中AMP與三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的比例增加能夠活化AMPK，在調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。AMPK可磷酸化多種底物以增加葡萄糖攝取，抑制糖異生并增強(qiáng)線粒體生物合成功能，增加ATP水平。mTOR是蛋白質(zhì)和其他合成代謝途徑的主要調(diào)節(jié)因子，在營養(yǎng)限制條件下抑制mTOR能夠幫助細(xì)胞保存能量［9］。AMPK可直接磷酸化mTOR的負(fù)性調(diào)節(jié)因子TSC2和Raptor，抑制mTOR表達(dá)。AMPK還可激活真核延伸因子2（eukaryotic elongation factor 2，eEF2）激酶使eEF磷酸化失活，直接抑制蛋白質(zhì)翻譯，這是多種腫瘤細(xì)胞適應(yīng)營養(yǎng)匱乏并得以生存的通用機(jī)制［10］。

在營養(yǎng)缺乏條件下，細(xì)胞利用自噬過程對非必要生物大分子和細(xì)胞器進(jìn)行再循環(huán)利用。AMPK可磷酸化自噬過程中重要的啟動(dòng)激酶ULK1，活化自噬反應(yīng)［11］。AMPK及其底物為減輕細(xì)胞的饑餓應(yīng)激也發(fā)揮著多種重要的作用：在低葡萄糖條件下，AMPK可磷酸化p53，阻滯細(xì)胞周期，為腫瘤細(xì)胞保存能量以等待促增殖條件的再次出現(xiàn)［12］；AMPK可抑制參與脂質(zhì)和糖類代謝的重要轉(zhuǎn)錄因子SREBP1的作用［13］；AMPK可直接作用于染色體，使組蛋白H2B第36個(gè)絲氨酸磷酸化而激活轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞適應(yīng)能量缺乏［14］；AMPK還可使ACC1和ACC2磷酸化，減少NADPH消耗，保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷［15］。

2.2蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）

PP2A由支架亞基（A）、催化亞基（C）和調(diào)控亞基（B）組成，決定著細(xì)胞內(nèi)一半以上磷酸酶的活性。PP2A受細(xì)胞內(nèi)氨基酸水平的調(diào)控，在感知營養(yǎng)狀態(tài)中具有動(dòng)態(tài)的自適應(yīng)作用：氨基酸水平較低時(shí)，PP2A活化并使mTOR上游活化激酶MAP4K3在ser170位點(diǎn)發(fā)生去磷酸化，抑制mTORC1信號(hào)通路及蛋白翻譯；而重新加入氨基酸后，PP2A活性下降，ser170磷酸化增加［16］。PP2A對谷氨酰胺變化也具有適應(yīng)性反應(yīng)：低谷氨酰胺水平時(shí)，PP2A的一種特定的B亞基B55α，可在轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)p53活化，維持細(xì)胞存活［8］。許多人類腫瘤中都存在著PP2A/B55α-p53信號(hào)軸，可能解釋了腫瘤能夠耐受體內(nèi)低谷氨酰胺水平或谷氨酰胺酶抑制劑的原因。

3 轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞饑餓適應(yīng)

3.1p53

腫瘤抑制基因p53是主要的細(xì)胞應(yīng)激感受和效應(yīng)蛋白，可發(fā)生多種翻譯后修飾如泛素化、磷酸化等。早期對于p53的研究主要聚焦于其對組織缺氧和DNA損傷的反應(yīng)，即激活細(xì)胞凋亡和阻滯細(xì)胞周期。最近的幾項(xiàng)研究證實(shí)了p53對于細(xì)胞適應(yīng)營養(yǎng)缺乏狀態(tài)同樣具有重要作用。p53轉(zhuǎn)錄激活的特異性主要取決于啟動(dòng)子的親和力和可用性，因此，p53上游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能決定著p53發(fā)揮何種作用。如前所述，p53可通過阻滯細(xì)胞周期使細(xì)胞適應(yīng)低血糖水平。除了葡萄糖，在其他營養(yǎng)物質(zhì)如氨基酸供應(yīng)缺乏時(shí)，p53也能夠幫助細(xì)胞存活。最近的研究表明，谷氨酰胺缺乏能夠激活p53基因并維持細(xì)胞存活，而那些缺乏p53功能的細(xì)胞在同樣條件下卻不

能存活［17］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低谷氨酰胺水平時(shí)，細(xì)胞可通過抑制蘋果酸酶使細(xì)胞經(jīng)歷依賴p53的細(xì)胞老化［18］。此外，在低絲氨酸的水平時(shí)，p53也可幫助細(xì)胞維持存活［19］。因此，與DNA損傷誘導(dǎo)p53信號(hào)通路活化導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的作用相反，在營養(yǎng)缺乏狀態(tài)下，p53發(fā)揮的作用是維持細(xì)胞生存。除了阻滯細(xì)胞周期外，p53還可激活其他代謝調(diào)節(jié)因子幫助細(xì)胞對抗饑餓：糖缺乏時(shí)，p53可促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)Sco2，促進(jìn)線粒體氧化磷酸化而抑制糖酵解以減少糖消耗［20］；p53也可活化脂肪細(xì)胞發(fā)育和脂代謝的重要因子LPIN1的蛋白轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞脂肪酸氧化而降低糖酵解［21］。

p53也可通過非轉(zhuǎn)錄依賴的方式幫助細(xì)胞適應(yīng)營養(yǎng)缺乏。細(xì)胞分裂所需的脂質(zhì)和核苷酸都需要戊糖磷酸途徑（pentose phosphate pathway，PPP），PPP上調(diào)是高細(xì)胞增殖能力的標(biāo)志。有研究表明p53可抑制PPP第一個(gè)限速酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活化，顯著影響PPP，抑制細(xì)胞增殖［22］。然而，有研究也發(fā)現(xiàn)p53可通過轉(zhuǎn)錄激活Tp53誘導(dǎo)糖酵解和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白（Tp53-induced glycolysis and apoptosis regulator，TIGAR）而促進(jìn)PPP代謝途徑。TIGAR是一種果糖-2，6-二磷酸酶，可促進(jìn)PPP產(chǎn)生NADPH（發(fā)揮抗氧化功能）和磷酸核糖（用于核苷酸的生物合成）。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TIGAR可以促進(jìn)腸道腫瘤的生長，而TIGAR缺失可降低腸腺瘤模型小鼠的腫瘤負(fù)荷并延長小鼠存活時(shí)間［23］。以上的這些研究表明，p53在不同的條件、不同組織中對PPP代謝途徑的調(diào)控機(jī)制及作用可能不盡相同。

總之，根據(jù)營養(yǎng)供應(yīng)狀態(tài)的不同，p53在調(diào)控細(xì)胞增殖和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著雙重作用。一方面，當(dāng)多種營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，p53阻滯細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞凋亡，幫助那些具有較高增殖活性的細(xì)胞暫時(shí)存活；另一方面，p53可抑制“瓦博格效應(yīng)”，減輕細(xì)胞對葡萄糖的需求依賴。

3.2過氧化物酶增殖物激活受體γ共激活因子（peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1，PGC-1）

PGC-1家族包括3個(gè)亞型：PGC-1α、PGC-1β和PGC-1相關(guān)的共激活因子（PGC-1-related coactivator，PRC）。PGC-1α通過共激活轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPARγ）、核呼吸因子-1（nuclear respiratory factor-1，NRF-1）、NRF-2及FOXO1參與線粒體生物合成、細(xì)胞呼吸率調(diào)控及代謝底物利用［24-26］。PGC-1α可反式激活p53，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和代謝靶基因的選擇性激活［27］。然而，若葡萄糖缺乏持續(xù)的時(shí)間過長，PGC-1α發(fā)生泛素降解，其對p53的作用消失，就會(huì)促發(fā)細(xì)胞凋亡。PGC-1家族成員PRC也可參與細(xì)胞的饑餓適應(yīng)反應(yīng)，但具體機(jī)制仍不明確［28］。

3.3TAp63

結(jié)構(gòu)和功能上與p53密切相關(guān)的p63蛋白，在調(diào)控腫瘤發(fā)生和代謝方面也具有重要作用。P63轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（P63 transactivation domain，TAp63）缺失可以抑制p53，且TAp63缺陷小鼠常發(fā)生自發(fā)性、高轉(zhuǎn)移性的腫瘤，表明p63具有抗腫瘤作用，但其在腫瘤抑制中的確切作用機(jī)制目前還不清楚［29-30］。Su等［31］研究發(fā)現(xiàn)TAp63調(diào)控著重要代謝調(diào)節(jié)蛋白AMPKα2、SIRT1和LKB1的轉(zhuǎn)錄活化，在脂質(zhì)和糖代謝中發(fā)揮重要調(diào)控作用。

4 展望

關(guān)于腫瘤細(xì)胞感知并適應(yīng)不斷變化的營養(yǎng)條件方面的研究已取得了一些令人振奮的結(jié)果。在營養(yǎng)缺乏狀態(tài)下，AMPK和PP2A等具有的多種功能已表明細(xì)胞的代謝重編程受多條信號(hào)通路復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控，而下游的效應(yīng)因子，如p53等在信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控中同樣也具有多重作用，相關(guān)研究結(jié)果也為針對p53突變或缺失腫瘤的營養(yǎng)代謝靶向治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)?？傊?，識(shí)別和明確腫瘤適應(yīng)營養(yǎng)缺乏的分子機(jī)制對于腫瘤治療具有重要的意義。

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（2014-10-06收稿）

（2015-04-02修回）

（編輯：鄭莉）

Mechanism and research advances regarding adaption of nutrition insufficiency for tumor cells

Lisha QI，Baocun SUN

Baocun SUN；E-mail:sunbaocun2014@163.com

Given the unlimited proliferation and aerobic glycolysis in tumor cells，these cells require more glucose，glutamine，and other nutrients compared with normal cells.Tumor cells are often affected by insufficient nutrient supply.However，by sensing changes in the nutrient supply in tumor microenvironment and by regulating signal-transduction pathways，some specific proteins can help tumor cells in blocking the cell cycle，reprogramming metabolism，and regulating autophagy to progress and survive against nutrient stress.Exciting innovations have been made to elucidate the mechanisms relevant to this process.This review aims to highlight recent studies on the mechanisms of sensing the low nutrient supply in microenvironments，as well as the downstream effect factors in cancer cells.

nutrition insufficiency，adenosine monophosphate-activated protein kinase，protein phosphatase 2A，p53

10.3969/j.issn.1000-8179.20141663

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81402420）和天津醫(yī)科大學(xué)科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：2013KYQ08）資助

孫保存sunbaocun2014@163.com

Department of Pathology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China.

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（No.81402420）and the Science Funds of Tianjin Medical University（No.2013KYQ08）.

齊麗莎專業(yè)方向?yàn)槟[瘤血管生成，腫瘤微環(huán)境的研究。

E-mail：qilisha2005@163.com