對主觀認知下降人群基于TBSS白質(zhì)損傷的研究

李紅艷，唐振超，盛 燦，孫 宇，李瑜霞，王曉妮，于 洋，李軒宇，陳觀群，李坤成，田 捷，劉振宇，韓 瓔

（1．首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053；2．山東大學(xué)（威海）機電與信息工程學(xué)院，山東 威海 264209；3．中國科學(xué)院自動化研究所，北京 100190）

對主觀認知下降人群基于TBSS白質(zhì)損傷的研究

李紅艷1，唐振超2，盛 燦1，孫 宇1，李瑜霞1，王曉妮1，于 洋1，李軒宇1，陳觀群1，李坤成1，田 捷3，劉振宇3，韓 瓔1

（1．首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053；2．山東大學(xué)（威海）機電與信息工程學(xué)院，山東 威海 264209；3．中國科學(xué)院自動化研究所，北京 100190）

目的：本研究通過基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計方法（Tract-based spatial statistics，TBSS）分析主觀認知下降（Subjective cognitive decline，SCD）人群的核磁彌散張量成像（Magnetic resonance diffusion tensor imaging，MR-DTI）的影像數(shù)據(jù)，觀察SCD階段是否存在腦結(jié)構(gòu)異常。方法：收集27個臨床診斷為SCD的患者為SCD組，另選取37個正常老年人為對照組（Normal controls，NC），他們的年齡、性別和教育互相匹配。采用TBSS分析方法對MR-DTI影像數(shù)據(jù)預(yù)處理后SCD組和NC組的各向異性分數(shù)（Fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均彌散系數(shù)（Mean diffusivity，MD）、徑向彌散系數(shù)（Radial diffusivity，RD）、軸向彌散系數(shù)（Axial diffusivity，AxD）進行基于體素的全腦非參數(shù)統(tǒng)計學(xué)比較，并且分析與認知功能的相關(guān)性。結(jié)果：與正常對照組比較，SCD組FA值顯著減小及MD、RD增高的纖維束主要位于胼胝體（膝部、體部、壓部），雙側(cè)放射冠、上下縱束、內(nèi)囊、額枕上下束、外囊、穹窿，右側(cè)扣帶回、丘腦后輻射和左側(cè)鉤束，AxD未發(fā)現(xiàn)異常。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)MD與聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗（Auditory verbal learning test，AVLT）即刻及延遲記憶分數(shù)存在顯著負相關(guān)（P＜0．05），RD與AVLT延遲記憶分數(shù)存在負相關(guān)（P＜0．05），未發(fā)現(xiàn)FA、MD和RD與MMSE和MoCA評分存在相關(guān)。結(jié)論：在SCD階段，患者白質(zhì)纖維損害已經(jīng)存在，并且分布廣泛，MD和RD與記憶功能相關(guān)聯(lián)，提示在SCD階段已經(jīng)出現(xiàn)病理改變，并早于臨床認知功能減退。

認知；腦損傷；磁共振成像

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是癡呆中最常見的一種類型，發(fā)病率較高。到2040年全世界的AD患者將達到8 110萬[1]。國際上對于AD的認識已經(jīng)從AD臨床期前移到AD臨床前期[2-3]，源于AD的輕度認知障礙（Mild cognitive impairment，MCI）已經(jīng)被大家廣泛接受作為正常認知和AD癡呆的中間狀態(tài)[3]。MCI前階段（pre-MCI），患者存在認知下降的主訴，但是客觀的神經(jīng)心理檢查沒有陽性發(fā)現(xiàn)，稱之為主觀認知下降（Subjective cognitive decline，SCD）[4]，易發(fā)展為MCI甚至癡呆[5-6]。然而，SCD是一組臨床綜合征，可由很多因素如正常老化、焦慮和抑郁狀態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)科疾病和藥物使用等引起[4]，因此需要除外其他原因?qū)е碌恼J知下降后，才能考慮是AD臨床前期的SCD。擴散張量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）是目前常用研究白質(zhì)纖維（White matter，WM）的方法，能夠反映腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的異常改變。基于纖維束示蹤的統(tǒng)計分析方法（Tract based spatial statistics，TBSS）[7]采用纖維骨架化思想，避免了形態(tài)學(xué)上體積效應(yīng)帶來的誤差[8]，增加了檢測的敏感度及可靠性。因此，我們采用TBSS對SCD的DTI數(shù)據(jù)進行分析，希望能夠解決以下問題：①SCD組與NC組比較，腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)是否存在差異？如果有，其特點是什么？②SCD患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變是否能夠反映患者認知功能的改變?

1 資料和方法

1．1 研究對象

本研究招募了64名右利手被試，SCD患者來自2011年1月—2014年12月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院記憶門診就診的患者，共27例。健康對照組來自社區(qū)招募，共37例。社會人口學(xué)的資料詳見表1。上述被試均行sMRI、DTI及神經(jīng)心理學(xué)量表檢查。

表1 被試社會人口學(xué)資料

本研究經(jīng)過宣武醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)所有被試及家屬均簽署知情同意書。

1．1．1 SCD患者

經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診診斷為SCD，滿足以下條件[4]：①自己感覺認知較自己從前正常水平有所下降；②在經(jīng)過受教育程度調(diào)節(jié)后的認知檢查中表現(xiàn)正常；③排除了其他可以引起認知障礙的疾病，以及急性認知障礙；④臨床癡呆評定量表（Clinical dementia rating scales，CDR）評分為 0分；⑤沒有癡呆。SCD組27例，男9例，女18例，簡易智能精神狀態(tài)量表 （Mini-mental state examination，MMSE）評分為25～30分，平均（27．6±1．6）分，蒙特利爾認知評估量表 （Montreal cognitive assessment，MoCA）評分為17～30分，平均（26．1±2．8）分。

1．1．2 正常對照

為來自社區(qū)的健康老年志愿者。①沒有記憶力減退主訴；②經(jīng)過相關(guān)神經(jīng)心理量表檢查認知結(jié)果在正常范圍內(nèi)；③排除了可以引起認知下降的神經(jīng)與精神系統(tǒng)疾病、系統(tǒng)性疾病以及艾滋病、梅毒等；④無癡呆家族史。正常對照組37例，男14例，女23例，MMSE評分為22～30分，平均（27．5±1．9）分，Mo-CA評分為18～30分，平均（26．2±3．0）分。

1．2 研究方法

SCD組和NC組的社會人口學(xué)資料如表1所示，兩組的年齡、性別、受教育年限均無統(tǒng)計學(xué)差異，MMSE和MoCA也沒有統(tǒng)計學(xué)差異，符合SCD組臨床量表無異常的特征。

DTI數(shù)據(jù)采集：采用德國Siemens公司生產(chǎn)的Trio 3．0T超導(dǎo)型MRI掃描儀進行DTI數(shù)據(jù)采集。采用12通道頭部線圈通過回波平面成像 （EPI）獲得DTI數(shù)據(jù)，每次掃描時間10min，連續(xù)掃描3次，取效果最好的一次，重復(fù)時間（TR）11 000ms、回波時間（TE）98ms，翻轉(zhuǎn)角度（FA）90°、掃描視野（FOV）為256mm×256mm，矩陣128×128，掃描層厚2mm，掃描60層，b值為0 s/mm2和1 000 s/mm2，從32個方向采集DWI圖像。

DTI數(shù)據(jù)處理：采用英國牛津大學(xué)腦功能磁共振成像中心開發(fā)的Functional magnetic resonance imaging of the brain software library v5．0（FSL，http: //fsl．fmrib．ox．a(chǎn)c．uk/fsl/fslwiki/）[9-11]進行DTI數(shù)據(jù)的預(yù)處理和TBSS分析。預(yù)處理主要步驟：①采用FSL提供的EddyCorrect工具進行頭動校正和渦流校正；②使用FSL提供的Brain extraction tool工具對b0像進行去頭皮操作，得到腦蒙片（Mask）；③采用Dti工具通過最小二乘法擬合張量模型得到DTI圖像導(dǎo)出量。TBSS分析主要步驟：①非線性配準(zhǔn)，將每個被試的FA圖像非線性配準(zhǔn)至1mm×1mm×1mm的MNI標(biāo)準(zhǔn)空間，目標(biāo)模板為FMRIB58_FA；②創(chuàng)建骨架圖，由所有配準(zhǔn)后的FA圖獲得平均FA模板，然后采用垂直于局部纖維束的非最大值抑制法由平均FA模板獲得FA骨架圖，在以0．2為閾值進行閾值化處理，去除較小的邊緣纖維束；③將每個被試標(biāo)準(zhǔn)空間下的FA圖映射至FA骨架圖，得到每個被試的大腦白質(zhì)纖維骨架FA圖，并獲得每個被試的形變矩陣；④采用FSL提供的tbss_non_FA工具，通過FA圖映射至骨架的形變矩陣，對MD、AxD、RD進行TBSS分析。

1．3 統(tǒng)計分析

采用FSL的randomise[12]工具包對經(jīng)過TBSS處理的FA、MD、AxD、RD圖進行SCD組和NC組之間的雙樣本t檢驗和置換檢驗，排列值設(shè)為5000，P＜0．05 （FWE-corrected）且體素數(shù)大于500有統(tǒng)計學(xué)意義。

1．4 相關(guān)分析

取SCD組和NC組的FA值有統(tǒng)計學(xué)差異的區(qū)域內(nèi)的FA均值和峰值，分析其與MMSE、MoCA、聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗 （Auditory verbal learning test，AVLT）即時記憶、AVLT延時記憶和AVLT再認記憶臨床指標(biāo)得分的相關(guān)性。相關(guān)性分析采用SPSS 18的Pearson偏相關(guān)性分析，年齡作為協(xié)變量去除，P＜0．05有統(tǒng)計學(xué)意義。對其他DTI數(shù)據(jù)導(dǎo)出量MD、AxD、RD，采用同樣的方式分析其與MMSE、MoCA、AVLT即時記憶、AVLT延時記憶和AVLT再認記憶臨床指標(biāo)得分的相關(guān)性。

2 結(jié)果

TBSS分析發(fā)現(xiàn)：與NC組相比，SCD組FA值顯著減小的纖維束主要位于胼胝體 （膝部、體部、壓部）、放射冠、上下縱束、內(nèi)囊、額枕上下束、外囊、穹窿、右側(cè)扣帶回、丘腦后輻射和鉤束。MD顯著增加的纖維束主要位于胼胝體（膝部、體部、壓部）、放射冠、上下縱束、內(nèi)囊、額枕上下束、外囊、右側(cè)扣帶回、左側(cè)穹窿和丘腦后輻射。RD顯著增加的纖維束主要位于胼胝體（膝部、體部、壓部）、放射冠、上下縱束、內(nèi)囊、額枕上下束、外囊、穹窿、右側(cè)扣帶回、丘腦后輻射和左側(cè)鉤束（圖1）。

圖1 基于TBSS的雙樣本t檢驗結(jié)果 （綠色代表平均FA骨架圖，紅色區(qū)域分別代表SCD組和NC組FA值、MD值、RD值出現(xiàn)顯著差異的區(qū)域，背景采用MNI152圖譜模板）。

Figure 1. TBSS analysis results(Green represented the mean white matter skeleton of all subjects．Red represented the regions of significant FA/MD/RD differences between the subjective cognitive decline and normal control．MNI152 template was used to display the results)．

相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：胼胝體（膝部、體部、壓部）、內(nèi)囊、外囊、放射冠、右側(cè)丘腦后輻射、右側(cè)扣帶回、上縱束、右側(cè)下縱束和右側(cè)額枕上下束等區(qū)域內(nèi)增加的MD均值和更低的AVLT延時記憶得分呈顯著負相關(guān)（r=-0．261，P=0．021，圖2a）；下縱束、額枕下束和外囊等區(qū)域內(nèi)增加的MD均值和更低的AVLT延時記憶得分呈顯著負相關(guān) （r=-0．257、P=0．042，圖2b）；胼胝體（膝部、體部、壓部）、放射冠、上下縱束、內(nèi)囊、額枕上下束、外囊、穹窿、右側(cè)扣帶回、丘腦后輻射和左側(cè)鉤束等區(qū)域內(nèi)增加的RD均值和更低的AVLT延時記憶得分呈顯著負相關(guān) （r=-0．291，P= 0．02，圖2c）；下縱束、額枕下束和外囊等區(qū)域內(nèi)增加的MD峰值和更低的AVLT即時記憶得分呈顯著負相關(guān)（r=-0．251，P=0．047，圖2d）。

3 討論

我們的研究發(fā)現(xiàn)，與Selnes等[13]和Molinuevo等[14]的研究結(jié)果一致，并且和我們課題組既往對于MCI人群與正常對照組比較的結(jié)果也具有一致性，只是程度較輕[15]。然而，另一篇報道在SCD人群并沒有發(fā)現(xiàn)白質(zhì)纖維的損害[16]，其原因可能是因為研究技術(shù)和受試選取方法的不同，在這項研究中使用的是1．5T磁場，我們使用的是3．0T磁場，敏感性更高，我們的SCD患者是在宣武醫(yī)院的記憶門診中收集的。

圖2 相關(guān)性分析結(jié)果。圖2a：胼胝體（膝部、體部、壓部）、內(nèi)囊、外囊、放射冠、后海馬輻射、矢狀層、扣帶、上縱束、額枕上束等區(qū)域增加的MD均值和更低的AVLT延時記憶得分呈顯著負相關(guān)（r=-0．261，P=0．021）。圖2b：矢狀層和外囊處的MD均值和更低的AVLT延時記憶得分呈顯著負相關(guān)（r=-0．257，P=0．042）。圖2c：胼胝體（膝部、體部、壓部）、大腦腳、內(nèi)囊、外囊、放射冠、后海馬輻射、矢狀層、扣帶、穹窿、上縱束、額枕上束、鉤束等區(qū)域增加的RD均值和更低的AVLT延時記憶得分呈顯著負相關(guān)（r=-0．291，P= 0．02）。圖2d：矢狀層和外囊處的MD峰值和更低的AVLT即時記憶得分呈顯著負相關(guān)（r=-0．251，P=0．047）。

Figure 2.Correlation results between the diffusion parameters and AVLT．Figure 2a:In the regions of corpus callosum(genu/ body/splenium)，internal capsule，external capsule，corona radiate，posterior hippocampus radiation，sagittal stratum，cingulum，superior longitudinal fasciculus and superior fronto-occipital fasciculus，the increased mean MD values were negatively correlated with lower AVLT(delayed recall)scores(r=-0．261，P=0．021)．Figure 2b:In the regions of sagittal stratum and external capsule，the increased mean MD values were negatively correlated with the lower AVLT(delayed recall)scores(r=-0．257，P=0．042)．Figure 2c:In the regions of corpus callosum(genu/body/splenium)，cerebral peduncle，internal capsule，external capsule，corona radiate，posterior hippocampus radiation，sagittal stratum，cingulum，fornix，superior longitudinal fasciculus，superior fronto-occipital fasciculus and uncinate fasciculus，the increased mean RD values were negatively correlated with lower AVLT(delayed recall)scores(r=-0．291，P= 0．02)．Figure 2d:In the regions of sagittal stratum and external capsule，the MDmax values were negatively correlated with lower AVLT(instant recall)scores(r=-0．251，P=0．047)．

我們發(fā)現(xiàn)SCD患者白質(zhì)廣泛受累，包括聯(lián)合纖維（胼胝體膝部、體部）、聯(lián)絡(luò)纖維（左側(cè)鉤束、雙側(cè)上、下縱束，雙側(cè)上、下額枕束）、邊緣系統(tǒng)纖維（雙側(cè)穹窿、右側(cè)扣帶回），其FA值均出現(xiàn)明顯下降，且MD及RD升高，這與Reisberg等[17]提出白質(zhì)退行性改變模型一致。AD病人WM完整性異常主要發(fā)生在皮層到皮層聯(lián)絡(luò)纖維、聯(lián)合纖維和邊緣系統(tǒng)纖維，這些都是后髓鞘化形成區(qū)域，比早髓鞘化形成的纖維在AD中更易受損。Stricker等[18]通過DTI在AD病人中驗證了該模型，他們發(fā)現(xiàn)AD病人后髓鞘化聯(lián)絡(luò)纖維（鉤束、上下縱束）、邊緣系統(tǒng)纖維（穹窿、扣帶回）和聯(lián)合纖維（胼胝體壓部、膝部）出現(xiàn)明顯的FA值降低及MD、RD升高。我們在SCD人群中的發(fā)現(xiàn)與AD相似，只是程度較弱。同時我們發(fā)現(xiàn)SCD人群的FA值減低，MD和RD增高，而AxD（反映軸突損害的彌散指標(biāo)）并未改變，表明SCD患者主要表現(xiàn)為白質(zhì)纖維束髓鞘損害，由此我們推測，髓鞘的損害可能是SCD病人白質(zhì)損傷的主要病理機制。而髓鞘完整性是保證軸突傳遞功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，因此SCD病人也可能存在認知功能受損，只是機體處于代償期，癥狀輕微，不易覺察。

相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)MD與AVLT即刻及延遲記憶分數(shù)存在顯著負相關(guān)（P＜0．05），RD與AVLT延遲記憶分數(shù)存在負相關(guān)（P＜0．05），之前有研究報道腦白質(zhì)病變是延遲記憶最顯著的結(jié)構(gòu)預(yù)測因子[19]，提示SCD人群出現(xiàn)記憶功能損害，更進一步支持我們選取的SCD患者可能是臨床前期AD。未發(fā)現(xiàn)FA、MD 和RD與MMSE和MoCA評分存在相關(guān)，反映出SCD患者總體認知功能保留。與研究報道腦白質(zhì)病變早于臨床出現(xiàn)認知功能減退是一致的[20]。在SCD階段，DTI檢測到的細微結(jié)構(gòu)的變化可以預(yù)測記憶力的下降，但由于患者改變輕微，僅僅自己感覺記憶功能減退，而客觀神經(jīng)心理量表評估并沒有發(fā)現(xiàn)異常，因此不能引起注意，在就診的過程中容易被醫(yī)生忽視。因此，如果能夠早識別，并對腦白質(zhì)病變進行干預(yù)治療有可能阻止SCD患者認知能力進一步的減退。

總之，我們發(fā)現(xiàn)SCD患者存在廣泛非特異性的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害，進一步研究需在大樣本量隨訪研究的基礎(chǔ)上結(jié)合其他模態(tài)影像進行分析，發(fā)現(xiàn)SCD人群WM損害規(guī)律，以期尋找到早期預(yù)測疾病進展的影像學(xué)標(biāo)志。我們的研究也表明DTI參數(shù)的變化能夠預(yù)測記憶力功能損害，并不能反映患者總體認知功能。

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Tract-based spatial statistics analysis of white matter changes in subjects w ith subjective cognitive decline

LI Hong-yan1,TANG Zhen-chao2,SHENG Can1,SUN Yu1,LI Yu-xia1,WANG Xiao-ni1,YU Yang1, LI Xuan-yu1,CHEN Guan-qun1,LI Kun-cheng1,TIAN Jie3,LIU Zhen-yu3,HAN Ying1
(1.Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China; 2.School of Mechanical,Electrical&Information Engineering,Shandong University,Weihai Shandong 264209,China; 3.Key Laboratory of Molecular Imaging,Chinese Academy of Sciences,Beijing 100190,China)

Objective:To analyze the magnetic resonance diffusion tensor imaging(MR-DTI)datas in patients with subjective cognitive decline(SCD)using tract based spatial statistics(TBSS)，to observe brain structural changes in the SCD phase．Methods:Twenty-seven SCD subjects and 37 age-，sex-and education-matched normal controls(NC)were employed in this study．Whole-brain diffusion tensor imaging(DTI)and a battery of neuropsychological tests，including mini-mental state examination(MMSE)，montreal cognitive assessment(MoCA)and auditory verbal learning test(AVLT)，were acquired on every subject．To figure out the white matter impairments regions of SCD，we conducted two sample t-test between SCD and NC by tractbased spatial statistics(TBSS)analysis on fractional anisotropy(FA)maps．Mean and max values of FA in the regions of white matter impairments were also obtained to investigate the relationship with the neuropsychological tests scores．Mean diffusivity (MD)，radial diffusivity(RD)and axial diffusivity were analyzed in the similar manner．Results:Compared with NC，the SCD group showed decreased FA and increased MD and RD and unchanged AxD in corpus callosum，bilateral corona radiata，inferior longitudinal fasciculus，superior longitudinal fasciculus，internal capsule，superior fronto-occipital fasciculus，inferior frontooccipital fasciculus，external capsule，fornix，and right cingulate gyrus，thalamic radiation，and left uncinate fasciculus．MD values were significantly negatively correlated with AVLT learning and delayed recall(P＜0．05)．RD values were negatively correlated with AVLT delayed recall(P＜0．05)．FA，MD and RD were not markedly correlated with MMSE and MoCA．Conclusions:Extensive white matter(WM)damage were observed in SCD．In addition，the MD，RD values were associated with memory function．It might indicated that the SCD subjects had suffered from the pathological changes，while the pathologicalchanges were unable detected by conventional objective neuropsychological tests．

Cognition;Brain injuries;Magnetic resonance imaging

R742；R445．2

A

1008-1062（2015）12-0848-05

2015-05-28；

2015-07-29

李紅艷（1976-），女，北京人，主治醫(yī)師?，F(xiàn)工作單位為民航總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。

韓瓔，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，100053。

國家自然科學(xué)基金項目（31371007，81430037）；北京市科委首都市民健康培育項目（Z131100006813022）；凱力康醫(yī)學(xué)研究項目（201206006）；國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973）2010CB732600；國家科技支撐計劃2012BAI10B00。