阿爾茨海默病的基因組學(xué)研究進(jìn)展①

王美琴，楊鎧冰，冀燃，龐清華，張大保,2，張敏,2

阿爾茨海默病的基因組學(xué)研究進(jìn)展①

王美琴1，楊鎧冰1，冀燃1，龐清華1，張大保1,2，張敏1,2

本文主要介紹遺傳因素參與阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，闡述近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究較多的與AD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的易感基因，通過(guò)對(duì)易感位點(diǎn)的進(jìn)一步研究，尤其是通過(guò)旁路分析可以更好地認(rèn)識(shí)遲發(fā)性阿爾茨海默病(LOAD)的發(fā)生、進(jìn)展，從而發(fā)現(xiàn)重要的樞紐基因，為臨床預(yù)防、診斷和治療提供靶點(diǎn)。由于遺傳變異信息的分散性，需要借助詳細(xì)的文獻(xiàn)、網(wǎng)上搜索和一些生物信息學(xué)分析方法，歸納LOAD的致病基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。本文以3個(gè)常用數(shù)據(jù)庫(kù)為來(lái)源，采用多手段、多途徑的分析和挖掘數(shù)據(jù)方法，充分利用已有AD數(shù)據(jù)資源，為AD基因?qū)W的進(jìn)一步研究和臨床治療方面的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

阿爾茨海默??；單核苷酸多肽性；通路；數(shù)據(jù)庫(kù)；綜述

[本文著錄格式]王美琴，楊鎧冰，冀燃，等.阿爾茨海默病的基因組學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2015,21(12): 1365-1369.

CITED AS:Wang MQ,Yang KB,JiR,etal.Research progress of genetics of Alzheimer's disease(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(12):1365-1369.

阿爾茨海默病(A lzheimer's disease,AD)是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。臨床上以遲發(fā)性阿爾茨海默病(late onset-AD,LOAD)為主[2]。目前關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其可能的發(fā)病機(jī)制包括自由基學(xué)說(shuō)、淀粉樣蛋白斑塊假說(shuō)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)假說(shuō)、炎性機(jī)制、膽堿能機(jī)制等，但都不能很好地解釋該病的全部病變。越來(lái)越多的證據(jù)表明基因變異參與AD的發(fā)病過(guò)程，AD相關(guān)基因的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)為其基因治療帶來(lái)希望。由于AD相關(guān)基因在發(fā)病機(jī)理及診治上的重要性，闡明已知基因的作用與發(fā)現(xiàn)新的相關(guān)基因?qū)⑹菄?guó)際學(xué)術(shù)界的長(zhǎng)期目標(biāo)[3]。對(duì)于LOAD遺傳相關(guān)性的研究方式有兩種：候選基因模式[4]和高通量全基因組相關(guān)性研究[5]。近期高通量全基因組相關(guān)性研究已取代傳統(tǒng)的候選基因模式[6]，該方法可同時(shí)檢測(cè)百萬(wàn)以上的單核苷酸多肽性(single nucleotide polymorphism,SNP)，使研究者可以全面、無(wú)偏倚地進(jìn)行全基因組相關(guān)性分析。從實(shí)驗(yàn)操作來(lái)看，通過(guò)SNP發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)基因突變要比通過(guò)家系來(lái)得容易；有些SNP并不直接導(dǎo)致疾病基因的表達(dá)，但由于它與某些疾病基因相鄰，而成為重要的標(biāo)記[7]；SNP在基礎(chǔ)研究中也發(fā)揮巨大的作用。因此，本文以3個(gè)常用數(shù)據(jù)庫(kù)為來(lái)源，采用多手段、多途徑的分析和挖掘數(shù)據(jù)方法，探尋LOAD與相關(guān)基因的關(guān)聯(lián)性，以期為AD基因?qū)W的進(jìn)一步研究及臨床和治療方面的應(yīng)用提供依據(jù)。

1　SNP數(shù)據(jù)庫(kù)

美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心(NationalCenter for Biotechnology Information,NCBI)與人類(lèi)基因組研究所(National Human Genome Research Institute,NHGRI)合作建立的SNP數(shù)據(jù)庫(kù)[8](Single-Nucleotide Polymorphism database,dbSNP,http://www. ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/)是一個(gè)包含來(lái)自任何生物體的核苷酸序列數(shù)據(jù)庫(kù)。它是一個(gè)提交的核苷酸變異的開(kāi)放數(shù)據(jù)庫(kù)，并且是NCBI搜索和檢索系統(tǒng)Entrez的一部分[9]。有兩種基本檢索方案：基于文本的和基于序列的搜索。結(jié)果展示格式為GeneView，可獲得特定基因所有提交的SNPs的信息。

由于現(xiàn)有遺傳變異信息也不是來(lái)自單一的數(shù)據(jù)庫(kù)，它需要的信息需要從多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中收集，甚至所有數(shù)據(jù)庫(kù)中仍無(wú)法獲得，這樣就需借助詳細(xì)的文獻(xiàn)、網(wǎng)上搜索或一些生物信息學(xué)分析方法。本研究通過(guò)dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)以及文獻(xiàn)信息數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，獲取到354個(gè)與AD相關(guān)的SNPs，見(jiàn)表1。所得數(shù)據(jù)與傳統(tǒng)的技術(shù)相比，由于其經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)的多次論證，更具說(shuō)服力。

2　AD相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫(kù)

高通量全基因組相關(guān)性研究應(yīng)用于AD易感基因的發(fā)現(xiàn)，這些AD相關(guān)基因統(tǒng)一整理在一個(gè)公共信息數(shù)據(jù)庫(kù)即AlzGene數(shù)據(jù)庫(kù)[10](http://www.alzgene.org)。A lzGene數(shù)據(jù)庫(kù)收集、概括和Meta分析了所有關(guān)于AD遺傳學(xué)的相關(guān)研究，包括全基因組相關(guān)性研究，可以檢索到以英文發(fā)表于同類(lèi)綜述類(lèi)雜志可引用的文獻(xiàn)和研究[11]；并從原文中提取關(guān)鍵詞，如家系、AD診斷類(lèi)型、樣本量、發(fā)病年齡和基因型分類(lèi)等；進(jìn)行易感基因的隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析[12]。這種方法綜合了來(lái)自不同人群或?qū)嶒?yàn)室對(duì)同一位點(diǎn)多態(tài)性的研究，從而提供了一項(xiàng)概括不同研究之間AD患病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)[13]。

根據(jù)A lzGene數(shù)據(jù)庫(kù)的最近更新顯示，目前研究與AD相關(guān)的基因有695個(gè)，基因多態(tài)性位點(diǎn)有2973個(gè)，研究組織有1395個(gè)，為AD的研究提供新的方向和研究熱點(diǎn)目標(biāo)。表2列出了A lzGene數(shù)據(jù)庫(kù)中基因變異位點(diǎn)。

表1　dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)SNPs信息

表2　AlzGene數(shù)據(jù)庫(kù)中給出的AD基因變異位點(diǎn)

2.1APOE基因

APOE編碼的蛋白與Aβ的沉積和清除有關(guān)[14]，還參與突觸發(fā)生、Tau蛋白磷酸化、神經(jīng)元死亡和脂質(zhì)代謝。APOE編碼蛋白有3種同型異構(gòu)體(ε2，ε3，ε4)。其中ε3在人群中最常見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，APOEε3/ε4攜帶者發(fā)生AD的相對(duì)危險(xiǎn)度是APOEε3/ε3攜帶者的2～4倍，而APOEε4/ε4攜帶者發(fā)生AD的相對(duì)危險(xiǎn)度是6～30倍[15]。APOEε4有明顯的年齡相關(guān)性，對(duì)于70歲之前發(fā)病的患者影響更明顯[16]。

2.2CLU基因

CLU基因編碼蛋白為聚集素，與Aβ以可逆方式特異性結(jié)合，使可溶性Aβ轉(zhuǎn)化為不可溶性Aβ，通過(guò)血腦屏障后將其清除[17]。聚集素與APOE具有互補(bǔ)作用[18]。最新研究發(fā)現(xiàn)，CLU基因變異引起對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)作用的髓鞘損傷[19]。在青少年時(shí)期神經(jīng)元可以自我修復(fù)損傷的髓鞘、不會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知能力減退；隨著年齡增長(zhǎng)，髓鞘自我修復(fù)能力減弱，認(rèn)知能力逐漸減退，最終導(dǎo)致LOAD[20]。

2.3CR1基因

研究發(fā)現(xiàn)LOAD和免疫炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，而CR1作為補(bǔ)體系統(tǒng)的重要成分在全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study,GWAS)研究中已經(jīng)被確認(rèn)為L(zhǎng)OAD的易感位點(diǎn)。其編碼蛋白可以將Aβ作為外源物質(zhì)通過(guò)補(bǔ)體系統(tǒng)給予清除[21]。一項(xiàng)研究顯示，CR1與AD病理改變(淀粉樣斑塊沉積)、認(rèn)知功能減退密切相關(guān)[22]。

2.4PICALM基因

PICALM編碼的蛋白是網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞作用的重要成分。它能夠募集網(wǎng)格蛋白和銜接蛋白AP-2到細(xì)胞膜[23]，后者能識(shí)別目標(biāo)蛋白。三者形成網(wǎng)格蛋白三角復(fù)合體，通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，PICALM可能在LOAD中參與Aβ的運(yùn)輸和清除，但具體機(jī)制尚不清楚[24-25]。

2.5其他易感性相關(guān)基因

B1N1也是一個(gè)顯著的LOAD的易感位點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)B1N1和動(dòng)粒蛋白的細(xì)胞內(nèi)吞相關(guān)；而另一個(gè)重要的易感基因PICALM也在細(xì)胞內(nèi)吞中發(fā)揮作用。此外，CD33也是LOAD的易感位點(diǎn)[26]，并且也得到了復(fù)制[27]。CD33在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用，可以通過(guò)網(wǎng)格蛋白調(diào)控細(xì)胞內(nèi)吞[28-29]。

根據(jù)AlzGene數(shù)據(jù)庫(kù)，LOAD的易感位點(diǎn)中APOE的相對(duì)危險(xiǎn)度最高，其他主要的易感位點(diǎn)與之相比相對(duì)危險(xiǎn)度差距很大[30]。此推論與大量的文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

3　京都基因與基因組百科全書(shū)

該系統(tǒng)主要通過(guò)對(duì)基因功能和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的詮釋?zhuān)兄诎l(fā)現(xiàn)AD和其他神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制，為鑒定復(fù)雜疾病的遺傳因素，理解慢性復(fù)雜疾病潛在的病因?qū)W、生物學(xué)、發(fā)病機(jī)制，以及提供恰當(dāng)?shù)幕驅(qū)W檢測(cè)和遺傳學(xué)咨詢(xún)提供幫助。

京都基因與基因組百科全書(shū)(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG，京都遺伝子ゲノム百科事典)是系統(tǒng)分析基因功能、基因組信息的數(shù)據(jù)庫(kù)，它有助于研究者把基因及表達(dá)信息作為一個(gè)整體網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究?；蚪M信息存儲(chǔ)在GENES數(shù)據(jù)庫(kù)里，包括完整和部分測(cè)序的基因組序列；更高級(jí)的功能信息存儲(chǔ)在通路(PATHWAY)數(shù)據(jù)庫(kù)里，包括圖解的細(xì)胞生化過(guò)程，如代謝、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)傳遞、細(xì)胞周期，還包括同系保守的子通路等信息[31]。KEGG提供的查詢(xún)整合代謝途徑完善，其中包括碳水化合物、核苷、氨基酸等的代謝及有機(jī)物的生物降解[32]，不僅提供所有可能的代謝途徑，而且對(duì)催化各步反應(yīng)的酶進(jìn)行全面的注解，包含所有氨基酸序列、蛋白質(zhì)資料銀行(protein databank,PDB)庫(kù)的鏈接等。KEGG是進(jìn)行生物體內(nèi)代謝分析、代謝網(wǎng)絡(luò)研究的強(qiáng)有力工具[33]。目前在PATHWAY數(shù)據(jù)庫(kù)中的代謝通路是已建立的最全面的網(wǎng)絡(luò)體系，每個(gè)參考代謝途徑是一個(gè)由酶或EC號(hào)(酶的識(shí)別符)組成的網(wǎng)絡(luò)。

如圖1所示，利用基因和表達(dá)信息可通過(guò)計(jì)算機(jī)構(gòu)建出生物體特有的代謝通路：先根據(jù)基因的序列相似性和位置相關(guān)性確定基因組中酶的基因，然后合理地安排酶的識(shí)別符號(hào)，最后將基因組中的基因和參照通路中用酶的識(shí)別符號(hào)編號(hào)的基因產(chǎn)物結(jié)合起來(lái)，對(duì)可能的代謝途徑進(jìn)行推測(cè)和驗(yàn)證[34]，為科研工作者提供指導(dǎo)作用。

圖1　map05010

4個(gè)主要功能蛋白包括：淀粉樣前體蛋白(APP)、presenilin 1(PS1)、presenilin 2(PS2)和載脂蛋白E(ApoE)。與APP和PS蛋白質(zhì)相關(guān)的所有突變會(huì)導(dǎo)致β淀粉狀蛋白質(zhì)多肽產(chǎn)物的增加，尤其是增多淀粉樣形式Aβ42。

4　分析與展望

遺傳變異的范圍極為廣泛，還有很多未知領(lǐng)域。目前，全基因組相關(guān)性研究已逐漸成為探索AD等復(fù)雜疾病的有效工具，代表未來(lái)研究慢性復(fù)雜性疾病病因?qū)W、生理病理學(xué)機(jī)制的方向標(biāo)[35]。雖然許多生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)是在出現(xiàn)高通量數(shù)據(jù)后應(yīng)運(yùn)而生，但缺乏有效的數(shù)據(jù)分析方法?；驕y(cè)序、基因組、SNP、基因芯片、小分子化合物和GWAS數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫(kù)信息的共享，促進(jìn)了生物信息學(xué)中多手段、多途徑的分析和挖掘數(shù)據(jù)的飛躍發(fā)展。現(xiàn)有遺傳變異信息并不是來(lái)自單一的數(shù)據(jù)庫(kù)，需要的信息要從幾個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中收集，甚至所有數(shù)據(jù)庫(kù)中仍無(wú)法獲得全部的信息，這樣就更加需要借助詳細(xì)的文獻(xiàn)、網(wǎng)上搜索和一些生物信息學(xué)分析方法挖掘資料獲得信息。

上述與發(fā)病機(jī)制和途徑有關(guān)的基因均需要更多的證據(jù)來(lái)證實(shí)它們作為AD重要標(biāo)志的臨床實(shí)用性，揭示AD的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制及其與發(fā)病機(jī)制間的密切關(guān)系。

總之，該領(lǐng)域的研究仍相對(duì)薄弱，有待于國(guó)內(nèi)外學(xué)者的進(jìn)一步闡述，以便為AD的早期診斷和基因治療提出新的方向。

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Research Progressof Geneticsof A lzheim er's Disease(review)

WANGMei-qin1,YANG Kai-bing1,JIRan1,PANGQing-hua1,ZHANG Da-bao1,2,ZHANGMin1,2
1.Departmentof Bioinformatics,School of Biomedical Engineering,Capital Medical University,Beijing 100069, China;2.A lzheimer's Disease Center,Beijing Institute for Brain Disorders,CapitalMedicalUniversity,Beijing 100069, China

Genetic factors play an important role in the developmentof A lzheimer's disease(AD).This articlemainly introduced some genes,which have been reported in recentyears,predisposing to differentaspects of AD.The occurrence and progress of the late onsetAlzheimer's disease(LOAD)can be better understood through further study of the susceptibility loci,especially by using the pathway analysis, and the importanthub genes can be found so as to provide targets for clinical prevention,diagnosis and treatment.Due to the dispersion of genetic variant information,itneeds detailed literature,online search and some bioinformaticsmethods to analyze the causative genes and signaling pathways related to LOAD.3 databaseswere took as recourses,and they were analyzed withmulti-meansandmulti-waysof analysisand dataminingmethods,in order to provide theoreticalbasis for furtherstudy and clinical treatmentof AD genetics.

A lzheimer's disease;single nucleotide polymorphism;pathway;database;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.12.001

R749.1

A

1006-9771(2015)12-1365-05

1.科技部 “973”項(xiàng)目(No.2014CB744604)；2.北京市教委科技計(jì)劃面上項(xiàng)目(No.KM 201010025004;No.KM 201410025013)；3.北京市腦重大疾病研究院基金項(xiàng)目(No.BIBDPXM 2014_014226_000016)。

1.首都醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院生物信息學(xué)系，北京市100069；2.北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所，北京市100069。作者簡(jiǎn)介：王美琴(1990-)，女，漢族，江蘇徐州市人，碩士研究生，主要研究方向：生物信息學(xué)。通訊作者：張敏(1970-)，女，河北保定市人，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，長(zhǎng)期從事生物信息大數(shù)據(jù)分析。E-mail:zhangmin@ccmu.edu.cn。

2015-02-09

2015-03-30)