紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌的臨床療效分析

楊凱 張偉杰 馬會芳 王留興

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科一病區(qū) 河南 鄭州 450052)

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，早期即可出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。在我國，多數(shù)食管癌被發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，往往失去根治性手術(shù)治療機會［1］。晚期食管癌治療主要以化放療為主，預(yù)后較差，對人類健康威脅極大。因此，尋找有效、安全的治療方法來改善晚期食管癌患者的生活質(zhì)量，成為醫(yī)學(xué)界共同努力的方向。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科自2011年6月至2012年12月采用紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊與順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療51 例晚期食管癌，并進行隨機對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料及納入標(biāo)準(zhǔn) 選取2011年6月至2012年12月于本院接受治療的51 例晚期食管癌患者，均經(jīng)病理組織學(xué)確診為食管鱗狀細(xì)胞癌。男30 例，女21例;年齡43 ～81 歲;初治者23 例，復(fù)治者28 例。所有患者化療前全身功能狀態(tài)(ECOG)評分≤2 分，卡氏(KPS)評分≥70 分;血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等基本正常;不存在其他嚴(yán)重的合并癥;預(yù)計生存時間≥3 個月，按照實體瘤RECIST 標(biāo)準(zhǔn)至少存在1 個影像學(xué)可測量的病灶。所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均簽署知情同意書。將其隨機分為紫杉醇聯(lián)合替吉奧組(27 例)和順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶組(24 例)，兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 治療方法 觀察組應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊方案化療:紫杉醇135 ～175 mg/m2靜脈滴注3 h，d1，替吉奧膠囊根據(jù)體表面積(＜1.25 m2，40 mg;1.25 ～1.50 m2，50 mg;＞1.50 m2，60 mg)2 次/d，于早晚餐后頓服，d1～14。對照組應(yīng)用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案化療:順鉑75 mg/m2靜脈滴注，d1～3;亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注，d1～5;氟尿嘧啶600 mg/m2連續(xù)靜滴，d1～5。以上化療方案21 d 為1 個周期，每2 個周期評價1 次療效，至少化療2 個周期?；熤敛∏檫M展或不能耐受化療毒副作用時為止(其中最多化療6 個周期)。用紫杉醇前預(yù)防性給予地塞米松、西咪替丁和苯海拉明;順鉑應(yīng)用期間給予水化、堿化及利尿藥物;化療期間給予托烷司瓊以減少可能出現(xiàn)的消化道不良反應(yīng)?；熀竺? ～4 d 復(fù)查1 次血常規(guī)，若出現(xiàn)Ⅱ度以上的骨髓抑制，給予粒細(xì)胞集落刺激因子或白介素11 等生物制劑對癥治療;白細(xì)胞計數(shù)＜1.0 ×109/L、血小板計數(shù)＜30 ×109/L 時應(yīng)停止使用以上化療藥物，立即給予升血、預(yù)防感染及出血等對癥治療。化療中出現(xiàn)Ⅱ度及以上周圍神經(jīng)毒副反應(yīng)者，停用紫杉醇。每周復(fù)查肝腎功能、電解質(zhì)，化療周期結(jié)束后復(fù)查心電圖。每化療2 個周期后評價療效。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 近期療效根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)分為:完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，病變穩(wěn)定(SD)，病變進展(PD)?？陀^有效率=CR +PR，疾病控制率=CR+PR+SD。遠(yuǎn)期療效:無疾病進展生存期(PFS)為從患者開始治療到全身任何部位的腫瘤發(fā)生進展的時間。毒副反應(yīng)按WHO 規(guī)定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為0 ～Ⅳ度。

1.4 數(shù)據(jù)處理 采用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。率的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan－Meier 法統(tǒng)計無疾病進展生存期，并采用Log－rank 檢驗比較組間差異。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 觀察組與對照組在客觀有效率和疾病控制率方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較(n，%)

2.2 遠(yuǎn)期療效 觀察組的中位PFS 為7.0 個月(95%CI:5.3 ～8.7 個月)，對照組的中位PFS 為6.3個月(95%CI:5.5 ～7.1 個月)。經(jīng)過統(tǒng)計檢驗，兩組中位PFS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者PFS 比較

2.3 不良反應(yīng) 兩組主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及消化道反應(yīng)。對照組惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎的發(fā)生率高于觀察組(P ＜0.05)。觀察組脫發(fā)的發(fā)生率高于對照組(P ＜0.05)。毒副反應(yīng)均為可逆性反應(yīng)，經(jīng)對癥處理或停藥后可緩解或消失。本研究無化療相關(guān)性死亡事件發(fā)生。見表2。

3 討論

對于晚期食管癌，包括絕大多數(shù)放療或術(shù)后復(fù)發(fā)的食管癌患者，化療是唯一的治療方法。目前認(rèn)為，治療晚期食管癌的一線方案為順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶［2］。但由于順鉑具有腎毒性、耳毒性及較強的消化道反應(yīng)，部分患者使用受限。氟尿嘧啶靜脈滴注半衰期短，較大地影響其抗腫瘤效果，故臨床應(yīng)用時常需通過緩慢滴注以延長其作用時間，給患者帶來不便。尋找安全有效的替代方案是急切需要解決的問題。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

紫杉醇是一種新型的抗微管藥物，主要促進微管蛋白的聚合，抑制其解聚，增強微管蛋白的穩(wěn)定性，可有效抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，從而達(dá)到抗腫瘤作用［3］。紫杉醇在90年代初開始用于治療晚期食管癌。美國學(xué)者Ajani 等［4］對50 例晚期食管癌和賁門癌患者采用紫杉醇250 mg/m2連續(xù)24 h 靜滴，21 d 重復(fù)治療，RR 為32%，中位生存期為4.2 個月，確定了紫杉醇在晚期食管癌治療中的作用。林巖等［5］采用低劑量紫杉醇持續(xù)滴注聯(lián)合二線方案治療難治性晚期食管鱗癌取得了較好的療效，且安全性好。目前認(rèn)為，紫杉醇是治療食管癌最有效的藥物之一［6］。替吉奧是一種新型口服化療藥，為第4 代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，由兩類調(diào)節(jié)劑(奧替拉西及吉美嘧啶)和替加氟組成，前兩種成分起到共同抗腫瘤生化調(diào)節(jié)劑作用，使氟尿嘧啶在患者體內(nèi)能夠保持較高濃度及較長作用時間，增強了氟尿嘧啶的抗癌功效，同時減輕了毒副作用［7］。替吉奧療效明顯優(yōu)于替加氟、氟尿嘧啶，多年臨床應(yīng)用顯示替吉奧是安全有效的廣譜抗腫瘤藥物［8］。另外口服給藥方式簡便易行，患者易于接受。由此可見，替吉奧從理論上成功克服了靜脈滴注氟尿嘧啶的不足。目前替吉奧在日本已被廣泛用于晚期胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤等的治療，在治療食管癌中的臨床效果也已被證實。Cho 等［9］報道，替吉奧+順鉑化療方案聯(lián)合放射治療中晚期食管癌獲得了較好的近期療效及局部控制率。紫杉醇抗腫瘤機制與替吉奧不同，不存在交叉耐藥。Nukatsuka 等［10］報道，在老鼠模型中發(fā)現(xiàn)替吉奧和紫杉醇具有協(xié)同機制。

在本臨床對照研究中，觀察組紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案客觀有效率為40.7%，疾病控制率為70.4%;對照組順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶組客觀有效率29.2%，疾病控制率為58.3%;兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。觀察組的中位PFS 為7.0 個月(95%CI:5.3 ～8.7 個月)，對照組的中位PFS 為6.3 個月(95%CI:5.5 ～7.1 個月)，兩組差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。兩組主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及消化道反應(yīng)。對照組惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎的發(fā)生率高于觀察組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05);觀察組脫發(fā)的發(fā)生率高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。雖然觀察組大多出現(xiàn)脫發(fā)，但停藥后可恢復(fù)，患者可接受。由此可見，觀察組紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案可取得與對照組順鉑聯(lián)合替吉奧方案相近的療效，但不良反應(yīng)明顯低于對照組，且給藥時間及給藥途徑給患者帶來極大便利，臨床應(yīng)用安全、有效、便利。

紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌療效顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受性好，且替吉奧膠囊口服給藥可提高患者的生活質(zhì)量，縮短住院時間，在實際應(yīng)用時具有極大的優(yōu)越性。因此，紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案可代替順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案治療晚期食管癌，值得進行進一步臨床研究和推廣。

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