創(chuàng)新引領(lǐng)綠色國產(chǎn)藥品科技新航程——記上海醫(yī)藥工業(yè)研究院研究員時惠麟

○文/劉丹

五十余年櫛風(fēng)沐雨，五十余年風(fēng)雨兼程。他用最樸素的方式，闡述了藥物產(chǎn)業(yè)化過程中最孤獨也是最精彩的路程；他用躬身科研與產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)相結(jié)合的實踐經(jīng)驗，讓我們看到了中國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的前景和中國人的智慧。他是堅定目標(biāo)、不言放棄，勇登光輝頂點的勝利者；他是嚴(yán)師，更是慈父；是學(xué)生的榜樣，更是努力的方向。勤勉如他，厚重如他，奉獻如他……他就是上海醫(yī)藥工業(yè)研究院時惠麟研究員。

淡泊名利，潛心科研

出生于江蘇吳縣一個普通家庭的時惠麟，自幼頑皮卻滿懷理想。機緣巧合下，他進入上海醫(yī)藥工業(yè)研究院工作，從此，他便與藥物合成研究結(jié)緣，而且一干就是半個多世紀(jì)。在這期間，他受到王圭章老師、張秀平老師和楊福秋老師等諸多恩師的言傳身教，尤其是王圭章老師，其認(rèn)真做學(xué)問的態(tài)度和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲凶黠L(fēng)，影響了他一生對科研工作的態(tài)度。

1982年研究生畢業(yè)后，時惠麟組建了自己的課題組。這期間，他帶領(lǐng)科研人員從心血管藥物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化研究工作開始，并瞄準(zhǔn)了治療高血壓的一線藥普利類藥物研發(fā)。由于從1985年開始我國實行了第一部新藥審評辦法，使此類藥物研究難度非常大。準(zhǔn)確的選題、反復(fù)論證并選擇不同的工藝路線，經(jīng)過無數(shù)次反復(fù)試驗終于獲得成功。在獲得新藥證書和生產(chǎn)批文后，他們又經(jīng)過四次工藝改革，最終采用自主工藝“三光氣法”，不僅降低了生產(chǎn)成本，同時大大提高了收率。

后來，時惠麟與華海藥業(yè)合作，并決心超過印度，使中國的普利類藥物達到國際先進水平。正是憑著這一份自信和對科研的執(zhí)著，時惠麟說到了，也做到了。九十年代初，他又開始涉足尚未有藥物上市的沙坦類新型抗高血壓藥，如今已經(jīng)有四個產(chǎn)品實現(xiàn)生產(chǎn)出口。

創(chuàng)新科技，引領(lǐng)綠色產(chǎn)業(yè)

時惠麟介紹說，當(dāng)時我國沙坦類藥物市場主要被進口藥品占據(jù)，同時傳統(tǒng)的沙坦類藥物生產(chǎn)工藝路線會帶來嚴(yán)重的環(huán)境污染。例如沙坦類藥物生產(chǎn)中需要用到有機錫鹵化物作為催化劑，不僅會引起人體肝膽系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷，也會對環(huán)境造成不可逆的破壞。他深知，既要讓沙坦類藥物國產(chǎn)化，又不能給中國環(huán)境帶來大污染，必須要給沙坦類藥物的生產(chǎn)工藝動一次“綠色大手術(shù)”。于是，他率先在國內(nèi)著手研發(fā)相關(guān)合成技術(shù)，并于1995年至2003年陸續(xù)進行了技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

時惠麟研究員

目前，時惠麟領(lǐng)銜完成的“抗高血壓沙坦類藥物的綠色關(guān)鍵技術(shù)開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化”項目已經(jīng)通過一系列工藝創(chuàng)新，形成了一套完整的原料藥綠色制備技術(shù)，全面體現(xiàn)出環(huán)保的理念，減少了三廢排放，達到了低消耗、低污染、資源再生等綠色目標(biāo)，最大程度的降低生產(chǎn)對環(huán)境的影響。

在項目研究中，時惠麟帶領(lǐng)科研團隊創(chuàng)新了沙坦類藥物制備過程中采用的多種催化體系，已規(guī)?；瘧?yīng)用于關(guān)鍵中間體四氮唑化合物、氰基聯(lián)苯化合物的生產(chǎn)和脫三苯甲基過程中，大幅度降低了原料藥生產(chǎn)成本；另外，對規(guī)?；a(chǎn)工藝進行了綠色改進，包括創(chuàng)新了中間體的物料循環(huán)利用技術(shù)，創(chuàng)新了中間體聯(lián)苯縮合物一步法制備工藝，對殘留原料進行特殊處理；同時，他們創(chuàng)新了制劑關(guān)鍵制備技術(shù)，包括原料藥干法單獨造粒工藝、組合物的晶型穩(wěn)定技術(shù)，以及獨特復(fù)方制劑制備技術(shù)。

該項目實施以來，解決了沙坦類藥物產(chǎn)業(yè)化技術(shù)難題，實現(xiàn)了商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量均達到或超過美國藥典、歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)，并出口到歐美規(guī)范醫(yī)藥市場，中國已成為諾華制藥、默沙東制藥等國際著名沙坦類藥物原研公司的固定原料供應(yīng)產(chǎn)地。同時，大大降低了國內(nèi)患者的用藥負(fù)擔(dān)，相關(guān)產(chǎn)品價格較進口產(chǎn)品下降幅度最高達90%，累計銷量超過10億片(粒)，節(jié)約患者用藥費用約超過30億元人民幣，創(chuàng)造了極高的經(jīng)濟效益和社會效益。

時惠麟帶領(lǐng)的研究團隊

二十余年的春秋風(fēng)華，時惠麟與華海藥業(yè)、常州四藥精誠協(xié)作，為抗高血壓沙坦類藥物的生產(chǎn)工藝動了一次真正的“綠色手術(shù)”，使我國沙坦類藥物研究技術(shù)達到國內(nèi)領(lǐng)先、國際先進水平，為我國制藥企業(yè)從低附加值的原料藥出口向高附加值制劑出口的成功轉(zhuǎn)型打下了堅實的基礎(chǔ)。

多年來，時惠麟曾先后擔(dān)任多項國家重點科技攻關(guān)項目負(fù)責(zé)人，獲國務(wù)院專家津貼。其中，他領(lǐng)銜的“普利類藥物的關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)業(yè)化”項目獲得國家科技進步二等獎、上海市科技進步一等獎。“七五”攻關(guān)項目馬來酸依那普利及其制劑研制和“八五”攻關(guān)項目鹽酸氟西汀及其制劑研制獲國家醫(yī)藥管理局科技進步二等獎，“九五”攻關(guān)項目纈沙坦及其制劑研制獲上海市科技進步二等獎，“鹽酸喹那普利及其制劑研究”、“鹽酸帕羅西汀及其制劑研究”項目獲上海市科技進步三等獎，“抗高血壓沙坦類藥物的綠色關(guān)鍵技術(shù)開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化”項目，榮獲2013年度上海市科技進步一等獎。

如今，時惠麟研究員已經(jīng)帶領(lǐng)科研團隊取得了豐碩的成果，先后獲得新藥證書40余本，申請發(fā)明專利60余項，其中授權(quán)32項，發(fā)表論文20余篇，培養(yǎng)碩士研究生30余名。開發(fā)的心血管藥物如馬來酸依那普利、鹽酸喹那普利、厄貝沙坦、纈沙坦等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物如三唑倉、酒石酸佐吡坦、氟西汀、利培酮、鹽酸帕羅西汀等，均已在合作企業(yè)如浙江華海藥業(yè)、上?，F(xiàn)代藥業(yè)、常州四藥、徐州恩華藥業(yè)和常州制藥等實現(xiàn)了大規(guī)模的生產(chǎn)，為企業(yè)乃至國家創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟價值。

老當(dāng)益壯 不墜青云之志

懷著對醫(yī)藥研發(fā)的無限熱愛，時惠麟在科研的道路上走過了50多個春秋；揣著一份拳拳赤子心，他將自己所學(xué)傾囊授予自己的學(xué)生，讓這些年輕才俊成為祖國的棟梁之才。他的無私奉獻得到社會各界人士的認(rèn)可，雖已過古稀之年，但談到自己鐘愛的醫(yī)藥研究事業(yè)仍神采奕奕，希望能夠為實現(xiàn)祖國的“強國夢”盡自己的一份綿薄之力。