石斛堿的研究進(jìn)展

王亞蕓，任建武，2*

1.北京林業(yè)大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院食品科學(xué)與工程系，北京100083

2.林業(yè)食品加工與安全北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京林業(yè)大學(xué)），北京100083

石斛堿的研究進(jìn)展

王亞蕓1，任建武1，2*

1.北京林業(yè)大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院食品科學(xué)與工程系，北京100083

2.林業(yè)食品加工與安全北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京林業(yè)大學(xué)），北京100083

石斛是一種常用的名貴中藥材，我國石斛藥材植物來源眾多。石斛有效成分的研究，對(duì)有效利用石斛資源具有重要意義。文中主要綜述了石斛中有效成分石斛堿的組成結(jié)構(gòu)、作用功效以及生物合成途徑的研究進(jìn)展。

石斛堿；合成途徑；研究進(jìn)展

石斛（Dendrobium nobile Lindl）為蘭科石斛屬多種藥用植物的總稱，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫作用、生津益胃、抗白內(nèi)障、抗腫瘤等功能。生物堿是一類含氮有機(jī)化合物，大多數(shù)具有較復(fù)雜的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，并具有生理活性和堿性。從廣義上講，生物界除去生物體必須的有機(jī)化合物，如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)和B族維生素等外，其他所有的含氮有機(jī)化合物都可視為生物堿。生物堿是中藥材中眾多有效化學(xué)成分種類之一，其藥理作用甚為廣泛，石斛堿是從金釵石斛中獲得的主要生物堿類，它的生物活性與木防己毒素（Picrotoxin）相似，通過化學(xué)與光譜方法檢測(cè)確定石斛堿具有一種木防己毒烷（Picrotoxane）的骨架。石斛堿是第一種被檢測(cè)到的Picrotoxane-type的生物堿。

石斛堿具有止痛、解熱作用，可降低心率、血壓、減慢呼吸，可產(chǎn)生中度的高血糖，具強(qiáng)壯作用并可解巴比妥中毒［1］，具有較高的研究開發(fā)價(jià)值。目前，臨床應(yīng)用的生物堿就有80多種。當(dāng)前除了提取分離生物中大量的生物堿，并測(cè)定它們的結(jié)構(gòu)式外，生物堿的全合成和半合成工作也是重要的研究領(lǐng)域，而且發(fā)展的速度很快。生物堿類成分是最早從石斛屬植物中分離得到的化合物，含量較低，石斛堿（Dendrobine）為1932年鈴木秀干等人［2］首次從金釵石斛中分得的生物堿，其含量為0.52%［3］。而我國對(duì)藥材石斛化學(xué)成分的研究始于二十世紀(jì)三十年代［4］，1935年，陳克恢再次從金釵石斛中分離得到該成分［5］。鐵皮石斛的總生物堿含量較低，一般在0.0083%～0.0241%之間［6］。

1 石斛堿的結(jié)構(gòu)組成

Porter［7］和Coscia［8］分別描繪出了六種石斛堿以及一種石斛鹽的結(jié)構(gòu)，盡管這些石斛堿遠(yuǎn)比大多數(shù)的木防己毒烷的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，但是也只有在1960年光譜分析變得通用之后這些石斛堿的結(jié)構(gòu)確定才變得可行。1964年，不少于3組日本研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用降解反應(yīng)和光譜數(shù)據(jù)分析聯(lián)合的方法獨(dú)立地完成了金釵石斛中主要的生物堿-石斛堿的結(jié)構(gòu)確定。到目前為止，共從14種石斛屬植物中分離獲得34個(gè)生物堿，其中有7種植物含有石斛堿類生物堿（即倍半萜類生物堿）21個(gè)，石斛堿類生物堿是石斛中最主要的生物堿，根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)的母核類型判斷此類生物堿屬于倍半萜類生物堿。不同石斛屬植物中含有的石斛堿成分有著很大不同，金釵石斛（D.nobile Lindl）中含有的石斛堿種類有Dendrobine（1）、Dendrobine-N-oxide（2）、N-Methyldendrobinium salt（3）、N-Isopentenyl-dendrobinium salt（4）、6-Hydroxy-dendrobine（5）、Dendrine（7）、Dendronobiline A（8）、Nobilonine（9）、6-Hydroxy-nobilonine（10）、Dendroxine（11）、N-Isopentenyldendroxinium salt（12）、6-Hydroxy-dendroxine（13）、N-Isopentenyl-6-hydroxyden-droxinium salt（14）、4-Hydroxy-dendroxine（15）、13-Hydroxy-14-oxodendrobine（19）；櫻石斛（D.linawianum）、棒節(jié)石斛（D.findlayanum）、D.hildebrandii中都含有石斛堿Dendrobine（1）；此外棒節(jié)石斛中含有2-Hydroxy-dendrobine（6）；D.hildebrandii中還含有石斛堿（5）、（9）、（10）、（12）、（14）；D. friedricksianum中含有石斛堿（1）、（5）、（9）、（10）、（12）、（14）；大苞鞘石斛（D.wardianum）中含有石斛堿（1）、Dendrowardine（20）；細(xì)莖石斛（D.moniliforme）含有石斛堿（10）、Moniline（21）；春石斛（D.Snowflake）中含有Mubironine A（16）、Mubironine B（17）、MubironineC（18）。

圖1 石斛堿結(jié)構(gòu)式Fig.1 The structural formula of dendrobine

2 石斛堿的作用功效

生物堿的藥理作用主要表現(xiàn)在抗腫瘤，對(duì)心血管、胃腸道抑制作用及止痛退熱等作用［9，10］。1995年韓國學(xué)者Lee等報(bào)道金釵石斛的乙酸乙酯提取物對(duì)腫瘤細(xì)胞株A-549、SK-OV-3和HL-60有顯著的細(xì)胞毒性作用［11］。2000年日本學(xué)者M(jìn)orita等從金釵石斛分得的Picrotoxane倍半萜型生物堿Flakinins A和B以及Mubironine C，具有小鼠白細(xì)L1210的細(xì)胞毒性作用，體外IC50分別為4.0 μg·mL-1，8.5 μg·mL-1，2.6 μg·mL-1［12］。1994年Chen等研究發(fā)現(xiàn)粉花石斛的甲醇提取物可明顯抑制兔血小板凝集的作用。同年施紅等研究發(fā)現(xiàn)大劑量的石斛堿可降低兔、豚鼠的心肌收縮力，降低血壓并抑制呼吸［13］。石斛堿對(duì)貓血壓有類似毒覃堿作用及煙堿的興奮作用［14，15］。不論濃度高低，石斛浸膏對(duì)離體蟾蜍的心臟均有抑制作用［16］。2001年，陳曉梅等研究發(fā)現(xiàn)石斛堿還能抑制離體兔腸管活動(dòng)［17］，推測(cè)這是由于石斛能使血中胃泌素濃度升高，石斛可以直接刺激G細(xì)胞，引起胃泌素的釋放增加，使血清中的胃泌素濃度升高。胃泌素刺激壁細(xì)胞，使胃酸分泌增加，從而明顯降低小鼠胃腸推動(dòng)作用。1991年李滿飛等從粉花石斛中分離出的生物堿石斛寧和石斛寧定能抑制大鼠腎臟微粒體Na+-K+-ATP酶，該酶是基礎(chǔ)代謝下產(chǎn)生熱能最主要的酶［10］。2001年陳曉梅等研究發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛和金釵石斛藥液對(duì)大鼠腎臟微粒體Na+-K+-ATP酶的活性有抑制作用［13］。中醫(yī)的陽虛內(nèi)熱是由于Na+-K+-ATP酶活性過高的一種表現(xiàn)，石斛能抑制腎臟微粒體Na+-K+-ATP酶活性的藥理作用與其滋陰清熱的功效是相吻合的［9］。另外，石斛堿還有一定的止痛解熱作用，與非那西汀相似［16］。

金釵石斛多糖和生物堿均能降低腎上腺素所致的小鼠血糖升高［18］。其生物總堿可改善脂多糖誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶功能減退［19］。2009年，Q.Wang等人［20］通過將新生大鼠原代培養(yǎng)神經(jīng)元OGD/RP損傷后測(cè)定乳酸脫氫酶（LDH）釋放和噻唑藍(lán)（MTT）液比色吸光度，評(píng)價(jià)神經(jīng)元活性，觀察不同濃度的石斛堿對(duì)于離體腦損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)石斛堿可有效減輕OGD/RP對(duì)腦片的缺血性損傷，并對(duì)于OGD/RP原代神經(jīng)元具有顯著的保護(hù)作用。2011年，Yanfei Li等人［21］發(fā)現(xiàn)石斛堿能夠抑制由于脂多糖引起的記憶損傷問題。

2012年L.Fitria等人［22］發(fā)現(xiàn)石斛堿對(duì)生育力增強(qiáng)起著重要的作用，實(shí)驗(yàn)材料是提取野生植物鴿子蘭（D.crumenatum）的假鱗莖汁，其研究目的是用與女性生殖功能類似的Wistar大鼠作為動(dòng)物模型來研究鴿子蘭假鱗莖汁的作用效果。結(jié)果表明口服的鴿子蘭假鱗莖果汁能顯著提高Wistar大鼠雌激素水平，增加三級(jí)卵泡的數(shù)量。此外金釵石斛對(duì)眼科疾病有明顯的治療作用，其生物堿具有較好的抗糖性白內(nèi)障作用，可下調(diào)iNOS基因的表達(dá)，顯著抑制NOS的活性，減少NO的產(chǎn)生，從而減輕氧化損傷作用，達(dá)到抗白內(nèi)障作用［23］。體外研究表明金釵石斛的總生物堿和粗多糖均有一定的抗白內(nèi)障作用，而總生物堿的作用優(yōu)于粗多糖［24］。

3 石斛堿的生物合成途徑

迄今為止，石斛堿的七種全合成和五種表全合成被報(bào)道出來（其中全合成指從原料開始到最終產(chǎn)物的制備和反應(yīng)路線全部都是由一個(gè)科研組獨(dú)立設(shè)計(jì)完成的途徑；表全合成又叫接力全合成指反應(yīng)路線有一部分是完全拷貝他人以及完成的工作而實(shí)現(xiàn)的全合成）。

圖2 Kaneko等人的合成途徑Fig.2 Kaneko's synthetic route

1970年，Kaneko等人報(bào)道了石斛堿［25］，他們合成了Dendrobine的三環(huán)骨架結(jié)構(gòu)（8a，8b）。起始材料是可以很容易由香芹酮轉(zhuǎn)化得到的二氫黃蒿萜酮1（圖2）［26］，這個(gè)反應(yīng)的先決條件是完成EPC合成（EPC是Enantiomeric Purity Compound的縮寫，指的是對(duì)映純化合物的合成），它的關(guān)鍵步驟是是路易斯酸催化丁二烯和二氫香芹酮分子間的Diels-Alder反應(yīng)（簡(jiǎn)稱IMDA，由共軛雙烯與烯烴或炔烴反應(yīng)生成六元環(huán)的反應(yīng)），然后通過如圖2所示一系列反應(yīng)，最終在200℃、50個(gè)大氣壓下環(huán)化得到兩個(gè)三環(huán)胺結(jié)構(gòu)的非對(duì)映體混合物8。

1972年，Yamada等人報(bào)道了完整的石斛堿的合成途徑［27］。Yamada等人以四氫萘酮9［28］為初始料，經(jīng)Ac2O-p-TsOH回流處理轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐家宜狨ヮ愇镔|(zhì)10（圖3），隨后將10臭氧化得到一種醛類物質(zhì)11，利用Corey-Chaykovsky條件然后冷凝使鏈伸長(zhǎng)，再經(jīng)含草酸水溶液的甲基酮水解處理得到一種烯醇醚類物質(zhì)12，通過酮體保護(hù)形成環(huán)狀縮酮13，隨后經(jīng)過如圖3所示的一系列反應(yīng)順序生成酮酯類混合物質(zhì)24和25，然后分離得到25后在NaBH4、Glyme存在時(shí)環(huán)化得到②，之后還原得到Dendrobine①，從9到獲得石斛堿①總共需要23步，只有1.2%的獲得率。除此之外還可以將25溴化后水解得到26，然后經(jīng)一系列反應(yīng)得到③，再經(jīng)Eschweiler-Clark甲基化反應(yīng)得到石斛酮堿④。

圖3 Yamada等人的合成途徑Fig.3 Yamada's synthetic route

1974年，Inubushi等人對(duì)石斛堿的合成發(fā)表了一個(gè)完整的描述［29］。此次合成的初始材料為二氫茚酮衍生物28（圖4）［30］，通過對(duì)甲苯磺酰氯及氰化鈉的作用將28轉(zhuǎn)化為氰化物29，然后在氫氣、碳酸鍶作用下形成順式八氫印酮30，將30進(jìn)行溴化處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在C（5）上容易發(fā)生溴化，只能得到20%的不飽和羰基化合物31，可以得到68%的同分異構(gòu)體29，將31用強(qiáng)水基團(tuán)水解得到羧酸物質(zhì)32，在高溫酸性條件下轉(zhuǎn)化為酮酯33，在30%的甲胺水溶液及CH3NH3+Cl-存在條件下185℃高溫作用2 d得到34，經(jīng)過多次嘗試在KHSO4存在時(shí)高溫處理得到烯烴物質(zhì)35，在碘、醋酸、醋酸銀存在條件下，經(jīng)Collin試劑皂化和一系列氧化得到36、37（2：1）的混合物，將34通過Nagata氫氰化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為38，之后38通過如圖4所示兩種途徑轉(zhuǎn)化為含氧石斛堿②。最后通過Borch反應(yīng)轉(zhuǎn)化為石斛堿①。

圖4 Inubushi等人的合成途徑Fig.4 Inubushi's synthetic route

20世紀(jì)60年代末和70年代初，Yamada和Inubushi對(duì)全合成途徑的研究證明了復(fù)雜、擁擠的分子結(jié)構(gòu)是可以被合成得到的。

Kende對(duì)于石斛堿外消旋體的合成途徑是比較簡(jiǎn)短的［31］，Kende等人起始材料用麝香草酚（圖5）［32］，然后通過百里香醌轉(zhuǎn)化和Thiele-Winter-乙酰氧基化形成已知的物質(zhì)1、2、4-triacetoxy-3-異丙基-6-甲基苯（42）。通過皂化反應(yīng)，三元醇被FeCl3氧化得到羥基醌43，醌和丁二烯發(fā)生分子間的狄爾斯阿爾德反應(yīng)不僅新生成的兩個(gè)手性中心的相對(duì)構(gòu)型而且定量產(chǎn)量三取代雙鍵（與Kaneko的關(guān)鍵步驟相比），之后利用CH3I甲基化烯醇44，通過二羥基化作用及連續(xù)的醇醛縮合作用得到45，在Kaneko的途徑中，即使催化，溶解和溫度條件發(fā)生改變時(shí)醇醛縮合也沒有表現(xiàn)出區(qū)域選擇性，然后在較溫和的酸性條件下利用CH3NH3+Cl-和NaBH3CN將46氨基化，生成47、48。飽和胺48可以自發(fā)地轉(zhuǎn)化為具有石斛堿三環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的49，49在LiAlH4存在時(shí)被還原為不飽和羰基化合物50，51在NaOCH3存在時(shí)轉(zhuǎn)化為一部分初始材料和一部分51的同分異構(gòu)體52，之后按圖5條件反應(yīng)得到石斛堿。

圖5 Kende等人的合成途徑Fig.5 Kende's synthetic route

此外，1975年，Borch等人以Diels-Alder反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟成功合成4-Epi-dendrobine［33，34］；Roush也運(yùn)用IMDA反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟成功地合成了外消旋體的石斛堿［35，36］，他通過避免形成三元雙鍵消除了關(guān)鍵步驟中的空間立體結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的障礙；1989年，Martin等人對(duì)外消旋體石斛堿合成的嘗試研究［37，38，39］，實(shí)驗(yàn)以由初始材料二烯單元物質(zhì)轉(zhuǎn)化生成的二烯烴氨基化合物與三元取代烯烴類物質(zhì)發(fā)生的IMDA反應(yīng)作為主要步驟合成石斛堿；1992年，Takano等人通過EPC合成石斛堿的三環(huán)骨架結(jié)構(gòu)，證明了Pauson-Khand反應(yīng)的有效性［40］；1997年Sha等人第一個(gè)發(fā)表了左旋-石斛堿的合成途徑［41］；1999年，Zard等人又以反式-烯醇作為初始材料，以Pauson-Khand反應(yīng)作為主要步驟完成了石斛堿的EPC合成［42，29］；最近關(guān)于石斛堿合成的報(bào)道是由Padwa等人發(fā)表的，它的關(guān)鍵步驟是引發(fā)串聯(lián)反應(yīng)的IMDA反應(yīng)［43，44］。

4 結(jié)語

石斛堿是石斛中重要的藥用活性成分，具有較高的藥用價(jià)值。但是目前對(duì)于石斛堿的結(jié)構(gòu)及合成途徑報(bào)道較為少見。石斛屬植物具有多方面的藥理活性，我國石斛屬植物種類較多，從中篩選具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物具有廣闊的前景。但在野生石斛植物資源遭到嚴(yán)重破壞的今天，更應(yīng)該注意資源保護(hù)，對(duì)擬開發(fā)利用的藥用種類進(jìn)行人工培植，以達(dá)到可持續(xù)發(fā)展的利用資源。不同種的藥用石斛具有不同的藥理及臨床功效，因此有必要根據(jù)有效成分和藥理臨床實(shí)驗(yàn)，對(duì)所有藥用石斛進(jìn)行整理和歸納，制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，把所有藥用石斛的臨床功效盡可能充分發(fā)揮，以確保臨床療效。

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The Progress of Study on Dendrobine

WANG Ya-yun1，REN Jian-wu1，2*
1.Department of Food Science and Engineering，College of Biological Sciences and Biotechnology，Beijing Forestry University，Beijing 100083，China
2.Key Laboratory of Forest Food Processing and Security，Beijing Forestry University，Beijing 100083，China

Dendrobium is a commonly used herbal medicine material，which has numerous sources of medicinal plants.The research of active ingredients in Dendrobium is crucial to the effective utilization of Dendrobium resources.This paper mainly reviewed the Dendrobium in three aspects：composition，medicinal effects and biosynthetic pathways of Dendrobium base.

Dendrobine；biosynthetic pathways；research progress

R284

A

1000-2324（2015）01-0152-07

2013-04-13

2013-04-22

北京市園林綠化局計(jì)劃項(xiàng)目（Y1HH200900304）

王亞蕓（1990-），女，在讀研究生.Email：wyy3127986@163.com

*通訊作者:Author for correspondence.E-mail：jianwur@sina.com