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    妊娠期高血壓疾病與胎兒生長(zhǎng)受限的相關(guān)性研究

    2021-11-30 19:41:31李佳雯鄭小敏應(yīng)豪黃璐
    關(guān)鍵詞:母體絨毛子癇

    李佳雯,鄭小敏,應(yīng)豪,黃璐

    妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorders complicating pregnancy,HDCP)和胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction,F(xiàn)GR)都是妊娠期間常見的、嚴(yán)重危害母嬰健康的并發(fā)癥,且兩者同時(shí)發(fā)生的概率遠(yuǎn)高于單獨(dú)發(fā)病的概率[1]。因此,對(duì)于HDCP 和FGR 的早期診斷、早期干預(yù)尤為重要,可延緩病情發(fā)展,減少并發(fā)癥發(fā)生,盡量避免不良圍生結(jié)局的發(fā)生。目前,關(guān)于HDCP 和FGR 的研究數(shù)量繁多、與時(shí)俱進(jìn),但對(duì)于兩者關(guān)聯(lián)性的研究尚不完備?,F(xiàn)對(duì)HDCP 和FGR的發(fā)病機(jī)制、病理變化及相關(guān)細(xì)胞因子進(jìn)行綜述。

    1 HDCP

    1.1 發(fā)病機(jī)制 HDCP 的發(fā)病機(jī)制尚未闡明,目前較為公認(rèn)的是“兩階段學(xué)說”,即第一階段:妊娠早期,在多種因素作用下,如氧化應(yīng)激、母胎界面異常的自然殺傷(NK)細(xì)胞、遺傳以及環(huán)境因素,胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲不足導(dǎo)致胎盤低灌注;第二階段:妊娠中晚期發(fā)生母體綜合征,其特征是抗血管生成因子過多,從而引起子癇前期、子癇的各種臨床表現(xiàn)[2]。

    1.2 病理變化 HDCP 是一種全身性血管疾病,基本病變?yōu)槿硇?dòng)脈痙攣、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和過氧化性重塑,其中血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可以解釋母體的各種臨床表現(xiàn),如高血壓、蛋白尿、水腫等。在HDCP 的病理生理學(xué)方面,胎盤因素導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮功能障礙的觀念早已被接受,而胎盤抗血管生成因子的增加是發(fā)病過程中至關(guān)重要的一環(huán)。與正常妊娠婦女相比,患有HDCP 的妊娠婦女胎盤內(nèi)血管生成較少,相應(yīng)的胎盤灌注減少,且減少程度與高血壓嚴(yán)重程度一致[3]。HDCP 患者胎盤細(xì)胞凋亡指數(shù)和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶活性也均高于正常妊娠婦女胎盤細(xì)胞,這提示HDCP 可增加胎盤細(xì)胞的氧化損傷和凋亡[4]。

    1.3 血管內(nèi)皮損傷的相關(guān)細(xì)胞因子

    1.3.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)其是分子質(zhì)量約為45 ku、能與肝素結(jié)合的二聚體糖基化的堿性蛋白,擁有幾種不同的亞型,包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor,PlGF)。VEGF 的作用多樣,包括啟動(dòng)螺旋動(dòng)脈的侵襲,增強(qiáng)胎兒毛細(xì)血管的血流量,增加血管通透性,刺激血管生成和細(xì)胞遷移以及合成金屬蛋白酶。VEGF 通過作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(fmslike tyrosine kinase,F(xiàn)lt-1)和激酶結(jié)構(gòu)域受體(又稱VEGFR-1 和VEGFR-2),對(duì)胎兒胎盤血管產(chǎn)生強(qiáng)大的血管舒張作用。PlGF 主要由胎盤分泌(尤其是合胞滋養(yǎng)層),能與存在于滋養(yǎng)層細(xì)胞和血管內(nèi)皮的生長(zhǎng)因子受體結(jié)合,促進(jìn)血管生成。與VEGF 不同,PlGF 只與VEGFR-1 結(jié)合。同時(shí)PlGF 也是一種強(qiáng)大的血管擴(kuò)張劑,主要通過內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)發(fā)揮作用[5]。

    1.3.2 Flt-1 其是一種具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白,屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族。sFlt-1 與Flt-1均屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體。sFlt-1 由膜表面受體Flt-1 胞外域剪接而成,具有可分泌性,是VEGF和PlGF 強(qiáng)有力的抑制物。其與Flt-1 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF,并能與Flt-1 及VEGFR-2 形成異源二聚體,使VEGF 不能與Flt-1 和VEGFR-2 結(jié)合,完全阻斷VEGF 的生物學(xué)活性。

    1.4 細(xì)胞因子與發(fā)病的關(guān)系 趙虎等[6]發(fā)現(xiàn)VEGF在HDCP 患者胎盤組織中表達(dá)下降,其表達(dá)水平與發(fā)病、進(jìn)展及病情嚴(yán)重程度具有一定關(guān)系。陳益明等[7]研究發(fā)現(xiàn),低水平的PlGF 和高水平的sFlt-1 是子癇前期發(fā)生的重要原因之一。Lecarpentier 等[8]開發(fā)了一種可靠的方法來測(cè)量母體循環(huán)中的總PlGF 水平,以回答在子癇前期觀察到的循環(huán)PlGF 下降是由sFlt-1 與PlGF 的過度結(jié)合介導(dǎo)的還是由于胎盤PlGF蛋白分泌減少引起的,經(jīng)證實(shí),循環(huán)PlGF 減少是由于與過量的sFlt-1 結(jié)合所致。Agrawal 等[9]進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn),sFlt-1/PlGF 比值在預(yù)測(cè)子癇前期方面具有較高的敏感度和特異度,且陰性預(yù)測(cè)值較高,但比值變化似乎發(fā)生在妊娠中、晚期,目前也無法確定排除或診斷子癇前期的臨界值。

    不難發(fā)現(xiàn),無論是測(cè)定胎盤組織的表達(dá)水平,還是測(cè)定血清含量,HDCP 患者的sFlt-1 分泌增加而VEGF 及PlGF 分泌減少。這打破了原有的平衡,使機(jī)體傾向于抗血管形成。同時(shí),sFlt-1/PlGF 比值逐漸凸顯出其診斷和預(yù)測(cè)方面的醫(yī)學(xué)價(jià)值,其優(yōu)于單獨(dú)使用PlGF 評(píng)估及監(jiān)測(cè)HDCP 患者的病情。又由于其陰性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率高,sFlt-1/PlGF 比值特別適用于排除有癥狀的子癇前期患者。

    2 FGR

    2.1 發(fā)病機(jī)制 FGR 是指受某些病理過程的影響,超聲預(yù)估體質(zhì)量低于同胎齡應(yīng)有體質(zhì)量第10 百分位數(shù)以下,未達(dá)到其應(yīng)有的生長(zhǎng)潛力的胎兒[10]。FGR的病因尚未完全闡明,可能因素包括母體、胎兒和胎盤三方面。胎盤連接著母體和胎兒,具有十分多樣的生理功能,包括交換功能、分泌功能和免疫功能等,在維持胎兒生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。胎盤血流低阻抗和胎盤內(nèi)高灌注是正常胎兒發(fā)育和妊娠期存活的必要條件,胎兒生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),如氧氣、葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等,其運(yùn)輸過程都取決于胎盤的大小、形態(tài)、血流和血管供應(yīng)。Audette 等[11]認(rèn)為,胎盤功能不全是導(dǎo)致FGR 的原因。

    2.2 病理變化 FGR 最常見的病理變化是胎盤絨毛受損。胎盤螺旋動(dòng)脈分支的轉(zhuǎn)化失敗限制了母體血液流入絨毛間隙,持續(xù)性缺血灌注損傷了發(fā)育中的胎盤絨毛。與正常妊娠胎兒胎盤相比,F(xiàn)GR 胎兒胎盤體積、表面積減小,胎盤厚度增加;絨毛內(nèi)血管減少甚至消失,部分血管壁增厚,管腔狹窄甚至閉塞;絨毛毛細(xì)血管百分比、絨毛表面積均小于正常胎盤[12]。Ca?as 等[13]通過豚鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GR 會(huì)導(dǎo)致不同程度的動(dòng)脈重構(gòu),并在外周循環(huán)中建立促收縮的生物力學(xué)和血管活性行為,這些改變將持續(xù)到成年期。所以FGR 不僅在短期內(nèi)增加圍生期胎兒患病及死亡的風(fēng)險(xiǎn),還影響其今后的生長(zhǎng)速度及心血管疾病發(fā)生率。

    總之,F(xiàn)GR 胎兒胎盤形態(tài)明顯異常,突出表現(xiàn)在絨毛血管表面積和體積縮小,致使胎盤血流不足及物質(zhì)交換面積減小,胎兒缺乏氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì);絨毛周圍的病理變化又會(huì)壓迫正常的胎盤組織,加劇這一情況。胎盤形態(tài)異常最終導(dǎo)致胎盤功能障礙,嚴(yán)重影響圍生期胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育,并為胎兒出生后的健康埋下隱患。

    2.3 胎盤血管生成的相關(guān)細(xì)胞因子

    2.3.1 VEGF 在早期胎盤發(fā)育過程中,VEGF 起著至關(guān)重要的作用,現(xiàn)有許多研究已經(jīng)證明了這一點(diǎn)。含有VEGF-A165 的腺病毒載體或預(yù)處理的亞型(VEGF-DDNDC),能增加正常妊娠婦女和FGR 患者的子宮血流量、促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)[14];FGR 患者血清中的CXC 類趨化因子配體12(C-X-C chemokine ligant 12,CXCL12)、CXC 類趨化因子受體4(C-X-C chemokine receptor 4,CXCR4)、VEGF 及PlGF 的水平均較健康對(duì)照組下降,表明CXCL12、CXCR4 介導(dǎo)的信號(hào)通路聯(lián)合VEGF、PlGF,在胎盤形成過程中起著重要作用[15]。

    2.3.2 sFlt-1 其作為一種抗血管生成因子,能下調(diào)和抑制PlGF 活性,從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及血管的新生。當(dāng)胎盤缺氧時(shí),合體滋養(yǎng)細(xì)胞會(huì)分泌sFlt-1,結(jié)合血液中已活化的VEGF 和PlGF,阻止后兩者與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合,抑制血管生成。Jiang 等[16]將外源性sFlt-1 注入孕鼠體內(nèi),通過電鏡觀察到sFlt-1 處理的妊娠小鼠胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞線粒體腫脹,提示sFlt-1 在滋養(yǎng)細(xì)胞氧化應(yīng)激中起作用,促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡。

    2.4 細(xì)胞因子與FGR 發(fā)病的關(guān)系 妊娠早期的缺氧環(huán)境促使缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)產(chǎn)生,并參與滋養(yǎng)層細(xì)胞向血管管壁滲透的過程,血管直徑變大,血液供應(yīng)量提高,滲透能力更大,進(jìn)而涉及蛻膜組織和螺旋動(dòng)脈,新生血管量上升[17]。張展等[18]提出,HIF-1α 對(duì)VEGF 的表達(dá)呈現(xiàn)先促進(jìn)、后抑制的雙向調(diào)節(jié),對(duì)sFlt-1 的表達(dá)則呈現(xiàn)促進(jìn)調(diào)節(jié)。這就陷入了一個(gè)惡性循環(huán),即sFlt-1 抑制胎盤血管生成,引起滋養(yǎng)細(xì)胞缺氧,缺氧又引起HIF-1α 產(chǎn)生,導(dǎo)致sFlt-1 進(jìn)一步分泌。最終,妊娠婦女體內(nèi)sFlt-1 的分泌量遠(yuǎn)多于VEGF 的分泌量,胎盤血管形成障礙,高阻力、低灌注,使胎兒缺少生長(zhǎng)發(fā)育必需的氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),F(xiàn)GR 隨之發(fā)生。

    3 HDCP 和FGR 的關(guān)聯(lián)

    現(xiàn)有研究已經(jīng)基本證實(shí)HDCP 和FGR 的發(fā)病存在關(guān)聯(lián),且與胎盤血管相關(guān),但相關(guān)機(jī)制尚無定論。深部胎盤發(fā)育不良是子癇前期和FGR 中首次被描述的,其特征是螺旋動(dòng)脈段缺失或不完全重塑。Youssef 等[19]研究發(fā)現(xiàn),在FGR 合并子癇前期時(shí),患者臍血腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide,BNP)濃度最高,胎兒存在心肌功能障礙,但此時(shí)胎兒心臟形態(tài)計(jì)量學(xué)變化不明顯,提示胎盤功能不全在胎兒心臟重構(gòu)中起著作用。同時(shí),無論有無子癇前期,F(xiàn)GR 的胎兒心臟結(jié)構(gòu)和功能都會(huì)發(fā)生改變,并首次進(jìn)一步證明在沒有FGR 的情況下,子癇前期也有類似的變化。在雙胎妊娠的情況下,HDP 和FGR 也有密切的關(guān)系,并且這種關(guān)聯(lián)的大小與單胎中觀察到的相似,但僅當(dāng)使用基于雙胎的出生體質(zhì)量參考值診斷FGR時(shí)才觀察到這種關(guān)聯(lián)[20]。

    HDCP 和FGR 還影響胎兒及母體今后的健康。有子癇前期病史的婦女在以后的生活中患冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronary artery disease,CVD)的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加,包括急性致命性心肌梗死,而沒有急性冠狀動(dòng)脈綜合征的進(jìn)行性、預(yù)警性癥狀[2]。Benschop 等[21]發(fā)現(xiàn),妊娠中期PlGF 濃度較低的孕婦主動(dòng)脈根部直徑(aortic root diameter,AOD)、左心房直徑(left atrial diameter,LAD)及左心室質(zhì)量(left ventricular mass,LV)更大,這些指標(biāo)提示著更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

    對(duì)HDCP 和FGR 的發(fā)病機(jī)制,尤其是關(guān)聯(lián)性方面的研究,為尋找更好的治療方式開拓了新思路。Robertson 等[22]使用子癇前期的小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)血流量的減少導(dǎo)致sFlt-1 水平的升高,繼而導(dǎo)致母體高血壓和蛋白尿,而使用小干擾RNA(siRNA)抑制胎盤sFlt-1 的合成,以信使核糖核酸(mRNA)為目標(biāo)進(jìn)行降解,可能是一種有效的防止FGR 的策略;有研究發(fā)現(xiàn),重組VEGF121 可以與高水平的sFlt-1結(jié)合,從而消除sFlt-1 對(duì)血管內(nèi)皮發(fā)育的有害影響,重塑血管,使其擁有更寬的直徑和更薄的壁,這為預(yù)防HDCP 患者發(fā)生FGR 提供了可能[23]。

    4 結(jié)語與展望

    雖然HDCP 與FGR 有著截然不同的臨床表現(xiàn),但他們的發(fā)病過程存在重疊的部分,如VEGF 和sFlt-1 失衡、胎盤功能障礙,兩者相互影響,相互作用,其間的作用機(jī)制仍不明確,最有可能的解釋是胎盤血管重建障礙。

    HDCP 和FGR 都是妊娠期間嚴(yán)重的并發(fā)癥,且合并發(fā)病率遠(yuǎn)高于單獨(dú)發(fā)病率,而當(dāng)前對(duì)兩者關(guān)聯(lián)性的研究尚不完備,存在大片的空白亟待填補(bǔ)。隨著理論、技術(shù)的發(fā)展,尤其是對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子的研究不斷完善,涌現(xiàn)出了許多新的方法去診斷、治療乃至預(yù)防HDCP 和FGR 的發(fā)生、發(fā)展,這將提高診療效率,減少不良圍生結(jié)局的發(fā)生。

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