克咳膠囊致口服吉非替尼肺癌患者過敏性肺炎1例分析

智利霞 段冬生 于秀艷 孫建光 孫愛紅 蘇偉靜 王 煥 李 坤 張 軍

1.河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院曹妃甸區(qū)醫(yī)院呼吸科，唐山 063200；2.唐山市冀東油田職工醫(yī)院外科，唐山 063200；3.河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院曹妃甸區(qū)醫(yī)院放射科，唐山 063200

克咳膠囊致口服吉非替尼肺癌患者過敏性肺炎1例分析

智利霞1段冬生2▲于秀艷3孫建光1孫愛紅1蘇偉靜1王 煥1李 坤1張 軍3

1.河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院曹妃甸區(qū)醫(yī)院呼吸科，唐山 063200；2.唐山市冀東油田職工醫(yī)院外科，唐山 063200；3.河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院曹妃甸區(qū)醫(yī)院放射科，唐山 063200

為了讓臨床工作者及時掌握有些藥物的不良反應，就臨床中遇到的1例克咳膠囊致口服吉非替尼肺癌患者過敏性肺炎進行分析，通過對本例患者發(fā)病后近4個月病情變化、治療、轉(zhuǎn)歸的觀察，查找相關文獻資料，對比兩種藥物的藥理作用，常規(guī)劑量的克咳膠囊引起過敏性肺炎，是否與吉非替尼合用有關，尚未見資料證實，還需在以后臨床應用中多加注意。

克咳膠囊；吉非替尼；過敏性肺炎

近日筆者在工作中收治了口服克咳膠囊致口服吉非替尼肺癌患者過敏性肺炎1例，因在臨床中鮮見報道，現(xiàn)將臨床資料及討論結果分析如下。

1 臨床資料

患者女，48歲，以“發(fā)熱3 d，突發(fā)呼吸困難1 d”為主訴于2014年3月12日入院。3 d前，感冒后出現(xiàn)發(fā)熱，無發(fā)冷及寒戰(zhàn)，最高體溫39℃，無規(guī)律性，伴咳嗽、咳痰，為少量白痰，查胸部CT未見炎性病變（圖1），口服克咳膠囊3粒/次，2次/d，突然出現(xiàn)胸悶、氣短，呼吸困難，不能平臥，并出現(xiàn)顏面及頸部皮疹，瘙癢，即停用克咳膠囊，未用藥治療次日住院。既往患者于2014年2月發(fā)現(xiàn)右側(cè)中葉中央型肺癌，腦轉(zhuǎn)移，行支氣管鏡查脫落細胞為腺癌，未行放化療，口服吉非替尼250mg，1次/d，1個月余，無不良反應。

圖1 胸部CT示右側(cè)中葉占位性病變

入院查體：體溫 37.1℃，脈搏90/min，呼吸頻率24/min，BP 100/700 mm Hg，半坐位，呼吸稍促，顏面及頸部潮紅，腫脹，雙肺呼吸音粗糙，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙下肢無水腫。心電圖：竇性心律，未見ST-T改變。實驗室檢查：血常規(guī)示白細胞（WBC）12.45×109/L，中性粒細胞（NEUT）76.41%，淋巴細胞（LYPMH）13.92%，嗜酸粒細胞（EO）1%，C反應蛋白（CRP）54.4 mg/L；肝功能示血總蛋白63 g/L，白蛋白31.9 g/L，前白蛋白178mg/L，D-二聚體2.1μg/ml，心肌酶、腎功能、血凝四項均正常。吸氧、抗炎、祛痰。皮膚科會診診斷藥物性皮炎，考慮與克咳膠囊有關，建議局部涂爐甘石洗劑，口服抗過敏藥物。次日胸部CT（圖2）示右肺中葉可見軟組織腫塊影，有分葉，大小64.6mm×40.2mm，其內(nèi)可見稍低密度影，外側(cè)段支氣管變窄、閉塞，雙肺可見沿支氣管血管樹彌漫分布大片狀密度增高影，雙側(cè)胸腔可見液性密度影，胸12椎體骨質(zhì)破壞。甲狀腺左側(cè)見結節(jié)狀稍低密度影。提示：①右側(cè)中葉占位性病變，考慮中央型肺癌；②雙肺彌漫性病變（考慮過敏性肺炎、隱匿性間質(zhì)性肺炎、雙側(cè)胸腔積液、胸12椎體轉(zhuǎn)移瘤、左側(cè)甲狀腺病變）。急查血氣分析：pH 7.42，PaCO237mm Hg，PaO253mm Hg，BE-0.5 mmol/L，HCO3-23.4 mmol/L，F(xiàn)iO20.27，提示低氧血癥，氧合指數(shù)182 mm Hg。診斷：藥物性肺損傷，過敏性肺炎，即予甲潑尼松龍40mg，靜脈滴注，2 次/d，地塞米松5 mg，霧化，2次/d，癥狀明顯緩解，繼續(xù)口服吉非替尼，未見反復，治療10 d復查胸部CT（圖3）示雙肺過敏性炎癥基本吸收，胸腔積液較前吸收，血氣分析示低氧血癥糾正，血常規(guī)、白蛋白恢復正常。繼續(xù)口服吉非替尼，隨訪無不良反應，2014年7月15日復查胸部CT（圖4）示原右肺中葉團塊狀軟組織影范圍較前無明顯變化，周邊結節(jié)影范圍較前略增大，雙側(cè)胸腔積液已吸收。

圖2 喘息后胸部CT影像圖

圖3 治療后胸部CT影像圖

圖4 復查胸部CT影像圖

2 討論

本患者為中年女性，亞裔，非吸煙，晚期右肺中葉中央型腺癌，在吉非替尼靶向治療期間，口服克咳膠囊，出現(xiàn)過敏性肺炎，急性呼吸窘迫綜合征。在抗感染基礎上加用激素癥狀明顯緩解。

患者突然出現(xiàn)呼吸困難原因考慮幾種可能：①患者入院后復查的2次胸部CT與1個月前比較腫瘤大小無改變，除外腫瘤進展；②胸部CT顯示雙肺可見沿支氣管血管樹彌漫分布大片狀密度增高影，未出現(xiàn)局限性或滿肺磨玻璃樣改變，臨床無咯血，除外肺出血；③入院時雙肺未聞及濕啰音，雙下肢無水腫，胸部CT未見心影增大，治療過程中未用利尿劑，癥狀緩解，除外急性心力衰竭；④患者口服吉非替尼1個月余，突發(fā)呼吸困難，低氧血癥，要注意其引起的間質(zhì)性肺炎，但胸部CT示病變以肺中帶片狀影，同時繼續(xù)應用吉非替尼，癥狀未加重，目前仍口服，復查CT未見間質(zhì)性改變，可除外其所致的間質(zhì)性肺炎；⑤患者既往無藥物等過敏史，發(fā)病前未接觸及吸入有機或無機塵埃，只在口服克咳膠囊后出現(xiàn)胸悶、氣短及呼吸困難，胸部CT為過敏性肺炎表現(xiàn)，故考慮為克咳膠囊致藥物性肺損傷，表現(xiàn)為過敏性肺炎。

吉非替尼又稱ZD1839，是Astra-Zenica公司開發(fā)的分子靶向治療藥物［1］，屬苯胺喹唑啉衍生物［2］，是一種口服的選擇性表皮生長因子受體氨酸激酶（EGFR）抑制劑，它可阻斷腫瘤細胞增殖過程的信號傳導途徑，具有抗增殖、抗血管生成和促進凋亡的作用［3］，但隨著吉非替尼在非小細胞肺癌治療中的地位日益突出，與藥物相關的不良反應也逐漸引起重視［4］，最嚴重的為間質(zhì)性肺炎，表現(xiàn)為急性發(fā)作，呼吸困難，發(fā)展迅速，肺功能出現(xiàn)限制性通氣障礙及彌散功能降低，低氧血癥，胸部CT示彌漫性磨玻璃影，目前治療仍以糖皮質(zhì)激素為主，但效果不理想，有報道間質(zhì)性肺炎發(fā)生率約1%，其中33%可致命［2］。

克咳膠囊收載于部頒標準［5］，系一純中藥復方制劑，主要成分為麻黃、苦杏仁、罌粟堿、甘草桔梗、萊菔子等七味草藥，具有止咳、定喘作用，用于咳嗽，喘急氣短，曾有2篇關于克咳膠囊致藥疹1例病例報道［6-7］，另有罌粟堿注射液引起皮疹1例報告［8］。

克咳膠囊中甘草的不良反應特點為毒性反應及變態(tài)反應，以蕁麻疹型藥疹多見，可誘發(fā)哮喘發(fā)作、過敏性休克等，甘草導致的變態(tài)反應與患者特異體質(zhì)相關［9-10］；潘國華等［11］在國外對麻黃及其制劑的安全性評價中總結了國外由于麻黃的亂用及濫用，屢有引起心血管、神經(jīng)系統(tǒng)及嚴重肝損害報道，而認為機體對麻黃或其代謝物的特異質(zhì)反應和變態(tài)反應是其對肝毒性的作用途徑。

藥物引起的全身不良反應為10%～20%，其中肺部不良反應占5%～10%，藥物對于肺的不良反應多種多樣［12］，有的為暫時性、可逆性，有的是永久性損害，嚴重者可危及生命，其分類有肺間質(zhì)病變、肺水腫等，而肺間質(zhì)病變包括過敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺間質(zhì)纖維化，引起過敏性肺炎的相關性藥物包括皮質(zhì)激素等。甘草具有明顯的皮質(zhì)激素樣效應［10］，麻黃中的L-麻黃堿是擬腎上腺素藥物［11］。

中藥的不良反應多與過量及長時間使用有關，本患者既往非過敏體質(zhì)，也無藥物過敏史，常規(guī)劑量的克咳膠囊引起嚴重的過敏性肺炎，是否與吉非替尼聯(lián)合應用或克咳膠囊誘發(fā)了吉非替尼對肺部的損傷有關，因為中西醫(yī)藥聯(lián)合應用易增加藥物之間相互作用而導致潛在的不良反應［12］，故有待以后資料證明。

近年來，國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應信息通報》多次涉及中藥品種，特別是中藥注射劑的嚴重不良反應和潛在安全風險引起人們的廣泛關注［13］，現(xiàn)實生活中，口服中藥在藥店購買方便，使用更廣泛，由于院外服用，不良反應報道較少，尚未引起重視。

［1］崔慧娟，黃瓊，陳豫.吉非替尼致間質(zhì)性肺炎1例［J］.臨床腫瘤雜志，2007，12（3）：235-236.

［2］衛(wèi)生部合理用藥專家委員會.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南［J］.重慶：重慶出版社，2009：384-385.

［3］吳洪斌.吉非替尼不良反應的臨床表現(xiàn)及處理［J］.藥物不良反應雜志，2006，8（1）：28-29.

［4］高應勤，馮水土，陳毅德.吉非替尼治療晚期肺癌不良反應35例分析［J］.福建醫(yī)藥雜志，2010，32（2）：122-123.

［5］WS3-B-3215-98.克咳膠囊［S］.

［6］陳紅珍，何旭，張海軍.克咳膠囊致重癥藥疹［J］.藥物不良反應雜志，2002，4（2）：101.

［7］楊建輝，楊瑾，梁紅衛(wèi).克咳膠囊致蕁麻疹型藥疹1例［J］.罕少疾病雜志，2012，19（2）：64.

［8］王靜.鹽酸罌粟堿注射液在臨床中引發(fā)不良反應1例報告［J］.醫(yī)學理論與實踐，2009，22（5）：507.

［9］陳灝珠，林果為.實用內(nèi)科學［M］.13版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：1838-1840.

［10］張瑞梅.甘草的不良反應特點與配伍毒性分析［J］.河北中醫(yī)，2012，34（7）：1055-1056.

［11］潘國華，孫曉茹.國外對麻黃及其制劑的安全性評價［J］.藥物警戒，2007，4（2）：111-117.

［12］張蔚霞，時得志.論中西藥聯(lián)合［J］.中醫(yī)學報，2010，25 （8）：114-115.

［13］吳嘉瑞，張冰，常章富.中藥不良反應的特殊性及其研究策略［J］.藥物不良反應雜志，2013，15（5）：241-243.

Hylactic Pneumonia analysis on one lung cancer Patient orally taking gefitinib due to keke capsule

ZHILi-xia1DUAN Dong-sheng2▲ YU Xiu-yan3SUN Jian-guang1SUN Ai-hong1SUWei-jing1WANG Huan1LIKun1ZHANG Jun3
1.Department of Respiratory，Caofeidian District Hospital of Hebei United University Affiliated Hospital，Tangshan 063200，China；2.Department of Surgery，Jidong Oilfield Worker's Hospital，Tangshan 063200，China；3.Department of Radiology，Caofeidian District Hospital of Hebei United University Affiliated Hospital，Tangshan 063200，China

In order to letclinicalworkers timelymaster the adverse reaction ofsome drug，onehylactic pneumonia case due to keke capsule in lung cancer patientwho orally took gefitinib was analyzed.By observing the change of disease condition，treatment and prognosis in almost 4 months and looking up related literature，the pharmacological actions of these twomedicineswere compared.No data could be used to prove that hylactic pneumonia caused by keke capsule in standard dose was related to combined usage of gefitinib，which still needed to attach great importance in clinic in future.

Keke capsule；Gefitinib；Hylactic pneumonia

R563.1

A

1674-4721（2015）02（c）-0192-03

2014-11-17本文編輯：李亞聰）

▲通訊作者