新輔助放化療后腫瘤部位及手術(shù)方式對(duì)進(jìn)展期中低位直腸癌患者預(yù)后的影響

王凱輝，李文強(qiáng)，陳建華

直腸癌是臨床常見消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［1］。我國(guó)以中低位直腸癌為主，約占總數(shù) 70%～80%，是治療效果較差的部位［2］。近年來，針對(duì)中低位直腸癌推薦治療前精準(zhǔn)分期、個(gè)體化選擇手術(shù)方案和綜合性治療方式尤其是術(shù)前新輔助放化療已在臨床上獲得了廣泛共識(shí)［3］。追求R0切除，科學(xué)客觀地選擇適宜術(shù)式正在成為關(guān)注的熱點(diǎn)問題。腫瘤位置是決定手術(shù)方式選擇的關(guān)鍵因素之一。但對(duì)腫瘤位置和手術(shù)方式對(duì)進(jìn)展期中低位直腸癌患者生存預(yù)后影響的相關(guān)研究尚比較少見［4］。該研究回顧性分析術(shù)前接受新輔助放化療的進(jìn)展期中低位直腸癌患者的臨床資料，探討腫瘤距肛緣距離及手術(shù)方式對(duì)患者預(yù)后的影響，希望能為進(jìn)展期中低位直腸癌患者的治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象 2006年4月—2013年4月123例在筆者所在醫(yī)院行術(shù)前新輔助放化療的進(jìn)展期中低位直腸癌手術(shù)患者，男73例，女50例；年齡49～72 歲，平均（56．35±13．29）歲。 腫瘤下緣距肛緣距離2．5～7．2 cm，平均（5．13±2．04） cm。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為直腸腺癌；②年齡 18～75歲，KPS＞70分；③腫瘤下緣距肛緣＜10 cm；④術(shù)前AJCC分期：T3～T4或N＋患者；⑤臨床評(píng)價(jià)可采取根治性手術(shù)治療；⑥術(shù)前接受新輔助放化療患者；⑦臨床及隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他原發(fā)惡性腫瘤病史者；②有盆腔放療史者；③有嚴(yán)重的并發(fā)癥者；④術(shù)前無法進(jìn)行TN分期者；⑤術(shù)前有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

1．2 方法

1．2．1 腫瘤分期判定方法 新輔助放化療前腫瘤分期主要依據(jù)直腸腔內(nèi)超聲檢查結(jié)果進(jìn)行判定，標(biāo)記為uTNM。術(shù)后病理分期主要依據(jù)組織病理切片檢查結(jié)果進(jìn)行判定，標(biāo)記為ypTNM；病理切片包括：原發(fā)病灶、淋巴結(jié)、環(huán)周切緣（CRM）。以CRM距離腫瘤≤1mm判定為CRM陽(yáng)性；以手術(shù)切除組織標(biāo)本中無腫瘤殘余判定為病理完全緩解（pCR）。

1．2．2 腫瘤下緣距肛緣距離判定方法 根據(jù)直腸指檢和（或）纖維結(jié)腸鏡進(jìn)行檢查結(jié)果進(jìn)行判定，分為 2～3 cm、4～5 cm、6～7 cm 及≥8 cm 四個(gè)組。

1．2．3 治療方案 術(shù)前新輔助放療方案：采用三維適形放療技術(shù)，總劑量46Gy分為23次完成者102例，30Gy分為10次完成者5例，50Gy分為25次完成者4例。新輔助化療方案：采用同步放化療，化療方案采用FOLFOX 2～3個(gè)周期 （氟尿嘧啶＋四氫葉酸鈣＋奧沙利鉑）者63例；XELOX 2個(gè)周期（希羅達(dá)＋奧沙利鉑）者60例；術(shù)前新輔助放化療后4～8周實(shí)施手術(shù)治療；術(shù)后繼續(xù)采用術(shù)前化療方案化療4～6個(gè)周期。

手術(shù)方式：所有手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成，按照TME手術(shù)原則實(shí)施根治性手術(shù)，直腸及其系膜要求游離至接近盆底直腸裂孔處，區(qū)域淋巴結(jié)要求清掃至第3站。根據(jù)是否保留肛門括約肌將前切除術(shù)（AR）、結(jié)腸肛管吻合術(shù)（Parks術(shù)）、經(jīng)腹直腸癌切除、近端造口、遠(yuǎn)端封閉手術(shù)（Hartmann術(shù)）、經(jīng)前會(huì)陰超低位直腸前切除術(shù)（APPEAR術(shù)）歸為肛門括約肌保留組，將經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（APR）和內(nèi)括約肌切除術(shù)（ISR）歸為肛門括約肌切除組。

1．2．4 術(shù)后隨訪 手術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，包括：胸片、腹部超聲及癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原 19－9（CA19－9）等腫瘤標(biāo)志物；每半年增強(qiáng)CT掃描1次胸腔腹腔盆腔；每年結(jié)腸鏡復(fù)查1次；手術(shù)2年后，每半年復(fù)查1次CT。術(shù)后隨訪截止時(shí)間為2014年4月，隨訪時(shí)間12～83個(gè)月，平均隨訪39．3個(gè)月。觀察3年無瘤生存（DFS）情況，觀察終點(diǎn)為局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1．2．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS15．0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，計(jì)量資料以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示；采用Kaplan－Meier法計(jì)算生存率，Log－rank法進(jìn)行3年DFS率影響因素的單因素分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，以P＜0．05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 預(yù)后影響因素的單因素分析 123例患者3年 DFS 率為 84．55%（104／123）； 單因素分析結(jié)果顯示：新輔助放化療后T分期降期、術(shù)后淋巴結(jié)陰性、環(huán)周切緣陰性患者的3年DNF率明顯升高（P＜0．05），性別、年齡、腫瘤距肛緣距離、不同手術(shù)方式之間3年DFS率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；腫瘤距肛緣距離2～3 cm組與4～5 cm組、6～7 cm組之間的3年DFS率存在升高的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見表 1。 將腫瘤距肛緣距離各亞組按不同手術(shù)方式進(jìn)行對(duì)比結(jié)果顯示：6～7 cm組保留括約肌手術(shù)患者的3年DFS率（91．89%）與 2～3 cm組切除括約肌手術(shù)患者的3年DFS率 （80．95%）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2．043，P＞0．05），但明顯高于4～5 cm組保留括約肌手術(shù)患者的3年DFS率（72．97%）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2＝4．437，P＜0．05），見表 2。

2．2 預(yù)后影響因素的多因素分析 Cox回歸模型多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)后淋巴結(jié)及病理環(huán)周切緣狀況是預(yù)后的獨(dú)立影響因素（χ2＝12．459、15．283，P＜0．05），見表 3。

表 1 進(jìn)展期中低位直腸癌預(yù)后影響因素的單因素分析

表 2 腫瘤距肛緣距離各亞組不同手術(shù)方式治療3年DFS率比較

表 3 進(jìn)展期中低位直腸癌預(yù)后影響因素的Cox回歸模型多因素分析

3 結(jié) 論

100余年來，直腸癌的外科治療經(jīng)歷了從姑息治療到R0切除，直至R0切除與提高生活質(zhì)量并重的個(gè)體化階段［5］?，F(xiàn)階段遵循TME原則是保證中低位直腸癌原發(fā)腫瘤器官R0切除的基礎(chǔ)，而術(shù)前嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠跋駥W(xué)檢查獲得精準(zhǔn)的分期診斷尤為重要［6］。針對(duì)進(jìn)展期低位直腸癌局部復(fù)發(fā)率相對(duì)較高的特點(diǎn)，研究探討合理的治療方案，以降低局部復(fù)發(fā)率不容忽視，不可回避，更充滿挑戰(zhàn)。自2007年起，NCCN直腸癌臨床實(shí)踐指南明確推薦，T3～T4期中低位直腸癌患者術(shù)前聯(lián)合實(shí)施新輔助放化療，以降低腫瘤分期，提高CRM陰性率和R0切除率，最終降低局部復(fù)發(fā)率［7］。新輔助放化療的實(shí)施為保肛手術(shù)的實(shí)施提供了機(jī)會(huì)，使保肛手術(shù)成為了中低位直腸 癌 的主 流術(shù) 式［8］。Perez 等［9］學(xué) 者 調(diào) 查發(fā)現(xiàn)僅 有20%左右的直腸癌患者接受了APR手術(shù)，主要是低位直腸癌患者。甚至有部分回顧性研究報(bào)道中低位直腸癌患者APR手術(shù)的5年生存率低于前切除手術(shù)（AR），分析原因與APR手術(shù)標(biāo)本在直腸系膜末端與肛管交界處存在缺乏直腸旁組織被覆的薄弱區(qū)和狹窄區(qū)有關(guān)，這一解剖特點(diǎn)是導(dǎo)致APR手術(shù)CRM陽(yáng)性率和術(shù)中腫瘤或腸管破裂發(fā)生率更高的根本原因［10］。因此，柱狀A(yù)RP及肛提肌外腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（ELAPE）等“擴(kuò)大APR”術(shù)式研究獲得越來越多的關(guān)注，同時(shí)也掀起了對(duì)中低位直腸癌切除范圍的爭(zhēng)議［11］。面對(duì)這些爭(zhēng)議，應(yīng)認(rèn)識(shí)到這些回顧性研究的缺陷，即接受APR手術(shù)的患者以低位（腫瘤距肛緣＜6 cm）直腸癌為主，而接受AR手術(shù)的患者的病灶往往位于中低位（腫瘤距肛緣＜10 cm）；其中位于中位（6～10 cm）的直腸腫瘤由于有直腸系膜包繞，因此，CRM陽(yáng)性率要明顯低于低位直腸。將ARP與AR手術(shù)籠統(tǒng)的進(jìn)行比較有失公允。

腫瘤位置是決定手術(shù)方式的關(guān)鍵因素。筆者回顧以往文獻(xiàn)，很少有研究對(duì)腫瘤的位置進(jìn)行過仔細(xì)分層分析。新輔助放化療能夠降低腫瘤分期，提高CRM陰性率和R0切除率，但以往APR手術(shù)與AR手術(shù)療效比較的研究未將新輔助放化療患者納入其中。經(jīng)過新輔助放化療的進(jìn)展期中低位直腸癌患者APR手術(shù)與AR手術(shù)療效是否還存在差距，尚未見相關(guān)報(bào)道［12］。因此，該研究對(duì)術(shù)前接受新輔助放化療的進(jìn)展期中低位直腸癌患者的腫瘤位置和手術(shù)方式進(jìn)行分層研究。從理論上講對(duì)有直腸系膜包繞的中位直腸癌實(shí)施AR手術(shù)，其療效應(yīng)優(yōu)于低位直腸癌的APR手術(shù)。該研究結(jié)果也顯示腫瘤距肛緣距離6～7 cm組患者保留肛門括約肌手術(shù)的3年DFS率（91．89%）雖然高于 2～3 cm 組患者切除肛門括約肌手術(shù)的3年DSF率（80．95%），但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），分析原因可能與新輔助放化療降低了腫瘤T分期有關(guān)。生存分析結(jié)果顯示：是否保留肛門括約肌對(duì)患者的預(yù)后無顯著影響，對(duì)于腫瘤距肛緣4～5 cm的患者而言，保留肛門括約肌手術(shù)雖然保留肛門，但卻并不能使患者從生存期中獲益。COX回歸模型多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)后淋巴結(jié)狀況與CRM狀況仍然是進(jìn)展期中低位直腸癌患者生存預(yù)后的主要影響因素，提醒臨床醫(yī)師術(shù)前新輔助放化療降低了腫瘤分期，提高了T0和T1患者的比例，可能弱化了ELAPE手術(shù)對(duì)低位直腸癌的治療對(duì)用，但對(duì)于T3～T4期的低位直腸癌患者還是應(yīng)該遵循肛提肌外切除的原則，以保證R0切除率和CRM陰性率。

綜上所述，術(shù)前新輔助放化療是進(jìn)展期腫瘤獲得R0切除及CRM陰性的有力保障。盡管技術(shù)發(fā)展和理念更新明顯提高了中低位直腸癌保肛手術(shù)的比例，但是，對(duì)于低位（腫瘤距肛緣＜6 cm）直腸癌，尤其是侵犯肛門括約肌的超低位直腸癌，APR手術(shù)仍然毋庸置疑成為首選術(shù)式。而對(duì)于中位（腫瘤距肛緣＞6 cm）直腸癌以及部分低位直腸癌（未侵及肛門括約肌者），前切除術(shù)（AR）理應(yīng)優(yōu)先考慮。

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