醋甲唑胺致HLA-B5901陽性患者中毒性表皮壞死松解癥一例

徐永豪 蘇英 趙杰 杜玉潔 孫青

醋甲唑胺致HLA-B5901陽性患者中毒性表皮壞死松解癥一例

徐永豪 蘇英 趙杰 杜玉潔 孫青

患者女，56歲，漢族。因全身紅斑、水皰6 d，高熱2 d入院。入院前20 d因青光眼用醋甲唑胺和糖皮質(zhì)激素加手術(shù)治療。既往有磺胺類抗生素過敏史。入院時(shí)全身廣泛分布紅斑、水皰，尼氏征陽性，糜爛面偶見，雙眼瞼和口腔黏膜受累，右肺有哮鳴音?；驒z測(cè)HLA-B5901（+）。診斷為醋甲唑胺致中毒性表皮壞死松解癥（TEN）合并肺炎。給予人免疫球蛋白（25 g/d，共5 d）、糖皮質(zhì)激素（最大劑量為甲潑尼龍160 mg/d）、新鮮血漿、抗生素及其他支持和對(duì)癥處理，2周后病情控制，住院25 d痊愈出院?；颊逪LA-B5901（+）提示除日韓裔外，華裔或漢族人醋甲唑胺致TEN及Stevens-Johnson綜合征可能與HLA-B5901有相關(guān)性。

醋甲唑胺；表皮壞死松解癥，中毒性；藥物毒性；HLA抗原

中毒性表皮壞死松解癥（TEN）是急性皮膚黏膜疾病，幾乎都與藥物有關(guān)，是藥物不良反應(yīng)中最嚴(yán)重的類型，常見的致敏藥物包括抗生素、非甾體類抗炎藥和抗癲癇藥，抗生素中以磺胺類的相關(guān)性最強(qiáng)［1］。我們?cè)\治一例由醋甲唑胺誘發(fā)的TEN，報(bào)道如下。

一、臨床資料

患者女，56歲，漢族。因全身紅斑、水皰6 d，發(fā)熱2 d，于2013年8月12日入院?；颊呷朐呵? d口唇、口腔黏膜疼痛，咽部不適，咳嗽，隔夜雙眼瞼紅腫，口腔黏膜糜爛，軀干、四肢迅速出現(xiàn)紅斑、水皰并逐漸增多。2 d前咳嗽加重，咳黃痰，伴高熱，體溫最高39.9℃，來我科急診留觀，查外周血白細(xì)胞3.42×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.9061，淋巴細(xì)胞比例0.0762，血糖15.39 mmol/L，血清白蛋白35.6 g/L，肝功能和血生化檢查正常，應(yīng)用甲潑尼龍80 mg/d及維生素C、葡萄糖酸鈣等藥物治療2 d，體溫可降至38℃左右，皮疹仍持續(xù)加重發(fā)病前20 d因青光眼在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，口服醋甲唑胺5 d并用甲潑尼龍、噻嗎洛爾眼藥水等治療，17 d前行手術(shù)治療。2013年8月5日出院時(shí)糖皮質(zhì)激素減量為口服潑尼松50 mg/d，次日因口咽不適及皮疹懷疑對(duì)潑尼松過敏，自行減量為潑尼松15 mg/d頓服1次后停用?；颊呒韧谢前奉惪股剡^敏史，否認(rèn)高血壓、糖尿病史，慢性胃炎病史20余年否認(rèn)化工產(chǎn)品接觸史。

入院體溫 38.8℃，血壓 121/74mmHg（1mmHg=0.133kPa）體重62 kg。雙眼瞼高度水腫，睜眼困難，瞼緣糜爛，覆膿性分泌物，球結(jié)膜輕度充血。口唇結(jié)血痂，口腔黏膜和下頜見糜爛面，面、頸、軀干、四肢廣泛分布紅斑和松弛性水皰、大皰，軀干水皰尤為密集，尼氏征陽性，皮損超過80%體表面積。雙肺呼吸音粗，右肺可聞及哮鳴音。入院診斷：TEN合并肺炎。

取血樣提DNA后進(jìn)行HLA-B位點(diǎn)篩查（采用北京曼泰里生物技術(shù)有限公司LABType SSO試劑盒），結(jié)果HLA-B 5901陽性?？紤]致敏藥物為醋甲唑胺。

治療：住隔離病房，給予人免疫球蛋白（IVIg，25 g/d，共5 d），甲潑尼龍120 mg/d、磷霉素6 g每日兩次治療2 d，病情不能控制，仍咳黃痰，高熱達(dá)39.4℃，皮損范圍擴(kuò)大，水皰增多。復(fù)查外周血白細(xì)胞2.7×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.92，淋巴細(xì)胞比例0.06，單核細(xì)胞比例0.02，紅細(xì)胞4.36×1012/L，血小板 98×109/L；尿糖2+，尿白細(xì)胞 2+；空腹血糖 9.28 mmol/L，血清白蛋白31.4 g/L，肝功能、腎功能、血生化正常，弓形蟲/風(fēng)疹病毒/巨細(xì)胞病毒/單純皰疹病毒篩查（-）。電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描（CT）示雙肺炎癥。甲潑尼龍加量至 160 mg/d，加用新鮮血漿（200 ml/d，共 10 d），加強(qiáng)皮膚黏膜保護(hù)，并對(duì)癥處理，控制血糖。呼吸科、重癥監(jiān)護(hù)科、血液科會(huì)診考慮嚴(yán)重感染導(dǎo)致骨髓抑制，預(yù)后不良，抗生素升級(jí)為美羅培南1 g，每12小時(shí)1次。入院第4天皮疹繼續(xù)進(jìn)展，外周血白細(xì)胞降至1.61×109/L，皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子白細(xì)胞可暫時(shí)恢復(fù)正常。血壓逐漸升高，入院第7天達(dá)180/91 mmHg，皮損已累及全身體表面積，軀干、四肢表皮廣泛剝脫形成大片糜爛面，尤以腰背等臥床摩擦部位為重，滲出明顯（圖1），血鉀、鈉、氯降低，給予降壓、補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)等對(duì)癥治療，應(yīng)用氣墊床，每日1～2次更換無菌床單，糜爛面大面積換藥，外用抗菌敷料。入院第11天根據(jù)體表分泌物培養(yǎng)結(jié)果（溶血性葡萄球菌和屎腸球菌）和藥敏結(jié)果加利奈唑胺0.6 g，每12小時(shí)1次，并停用美羅培南。多次痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)均（-），其中1次痰標(biāo)本涂片見少許曲霉；1-3-β-D 葡聚糖（G）試驗(yàn)（+），半乳甘露聚糖（GM）試驗(yàn)（-），血清前降鈣素0.062 μg/L。繼續(xù)應(yīng)用甲潑尼龍160 mg/d。至入院2周后，頭面、胸背皮損逐漸干燥、結(jié)痂、脫屑，但四肢皮損仍重（圖2），體表分泌物培養(yǎng)和痰培養(yǎng)分別報(bào)告鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單孢菌+鮑曼不動(dòng)桿菌，CT示支氣管炎并右肺下葉局限性炎癥，停利奈唑胺，根據(jù)藥敏結(jié)果給予左氧氟沙星0.5 g每日1次，甲潑尼龍減量為120 mg/d。此后病情逐漸好轉(zhuǎn)，糜爛面愈合、脫屑。2013年9月6日病情痊愈出院，出院時(shí)口服潑尼松40 mg/d。

二、討論

醋甲唑胺為碳酸酐酶抑制劑，主要用于口服治療青光眼及眼科術(shù)后降低眼壓，臨床應(yīng)用已至少50年以上。由醋甲唑胺引起嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道極為罕見，以“toxic epidermal necrolysis OR Stevens-Johnson syndrome AND methazolamide”為檢索詞，在PubMed在線數(shù)據(jù)庫中檢索到4篇英文文獻(xiàn)并從中析出5篇日文和4篇韓文報(bào)道［2-5］。自1989年日本首報(bào)［6］以來國外共報(bào)道32例，包括8例TEN和24例Stevens-Johnson綜合征（SJS），12例患者為日裔，20例為韓裔。1997年，Shirato報(bào)道的4例醋甲唑胺所致SJS中有3例HLA-B59陽性，第一次將醋甲唑胺所致SJS與HLAB59聯(lián)系起來［3］。B59是HLA-B分子的一種特異血清型，已經(jīng)明確的有5條等位基因（B5901-B5905），主要存在于亞洲人群，日韓裔中大約有2%的攜帶者。2010年，Kim等［5］進(jìn)一步指出日韓裔HLA-B5901與醋甲唑胺所致TEN/SJS具有強(qiáng)相關(guān)性。以“醋甲唑胺”為主題詞在中國學(xué)術(shù)文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)出版總庫（CNKI）檢索到97篇相關(guān)文獻(xiàn)，以“醋甲唑胺”為關(guān)鍵詞在萬方數(shù)據(jù)庫檢索到29篇相關(guān)文獻(xiàn)，共篩查出3篇發(fā)表于國內(nèi)雜志的由醋甲唑胺致敏的病例報(bào)道：在2011年首報(bào)1例醋甲唑胺所致“重癥多形紅斑型藥疹”（按文獻(xiàn)［1］納入SJS診斷），應(yīng)用血液灌流、甲潑尼龍（最大劑量160 mg/d）等治療13 d痊愈出院［7］；2012年報(bào)道的第2例SJS患者服醋甲唑胺后約2周出現(xiàn)皮疹，應(yīng)用甲潑尼龍（最大劑量250 mg/d）、IVIg及去甲萬古霉素等治療，約2周后皮疹好轉(zhuǎn)，18 d出院［8］。2013年報(bào)道另1例“重癥藥疹”，患者口服醋甲唑胺3 d后出現(xiàn)皮疹，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱激素，最大劑量甲潑尼龍120 mg/d+地塞米松10 mg/d）和IVIg等治療，14 d好轉(zhuǎn)，29 d出院［9］。3例患者均未做HLA-B59檢測(cè)。

圖1 中毒性表皮壞死松解癥患者入院第8天皮損表現(xiàn) 皮損累及100%體表面積，軀干、四肢表皮廣泛剝脫形成大片糜爛面，尤以腰背等臥床摩擦部位為重，滲出明顯

圖2 中毒性表皮壞死松解癥患者病情控制后皮疹情況 2A：入院第15天時(shí)頭面、胸背皮損明顯干燥、結(jié)痂、脫屑；2B：入院第17天時(shí)雙下肢皮膚仍廣泛糜爛

以上國內(nèi)外文獻(xiàn)未見醋甲唑胺所致HLA-B5901（+）華裔TEN/SJS病例報(bào)道。結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)，本病例HLA-B5901（+）除了進(jìn)一步印證醋甲唑胺致敏的診斷外，更在于提示HLA-B5901與醋甲唑胺所致TEN/SJS的強(qiáng)相關(guān)性不僅限于日韓裔，可能同樣適用于華裔或漢族人。類似于HLA-B 5801（+）、HLA-B 1502（+）分別提示患者對(duì)別嘌醇、卡馬西平TEN/SJS的易感性，檢測(cè)HLA-B5901在預(yù)防華裔或漢族人醋甲唑胺導(dǎo)致TEN/SJS或求證可疑致敏藥物方面有積極意義。

醋甲唑胺化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)含有與磺胺類抗生素相似的磺酰胺基，有研究認(rèn)為磺胺類抗生素所致過敏反應(yīng)分別由N1雜環(huán)和N4氨基態(tài)氮介導(dǎo)，非抗生素類磺胺藥均不具備這些結(jié)構(gòu)，但少數(shù)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)可能與其他不明機(jī)制有關(guān)而使得交叉過敏成為可能［10］，有磺胺過敏史的患者依然有可能因服用醋甲唑胺發(fā)生TEN/SJS等嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。本例患者和既往報(bào)道中的1例韓裔女性（TEN）［4］有磺胺類抗生素過敏史，支持存在此種不明機(jī)制的可能性。

已報(bào)道的醋甲唑胺所致TEN/SJS病例潛伏期長(zhǎng)短不一，多在2周左右，一旦發(fā)生皮疹病情則迅速進(jìn)展。本例患者在暴露于醋甲唑胺的同時(shí)應(yīng)用了中大劑量激素，暴露后14 d激素減量時(shí)出現(xiàn)皮疹，激素的應(yīng)用是否延緩了TEN的發(fā)作尚不可知，但皮疹初發(fā)時(shí)斷然停用激素可能加速了TEN的進(jìn)展。

本例的診治過程提示，醋甲唑胺所致TEN/SJS在沒有血漿置換或者血液灌流的情況下，2周之內(nèi)皮疹可能持續(xù)加重，似乎與激素用量等因素并無明顯關(guān)聯(lián)，此期間支持治療、對(duì)癥處理和皮損的優(yōu)質(zhì)護(hù)理可能更需要重視。大面積表皮剝脫以及激素應(yīng)用所導(dǎo)致的繼發(fā)感染往往難以避免，本例患者入院時(shí)合并肺炎，早期即具備應(yīng)用抗生素指征，但多數(shù)TEN/SJS患者早期的發(fā)熱和外周血白細(xì)胞升高不足以判定感染，及時(shí)的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果以及相關(guān)專業(yè)會(huì)診是應(yīng)用和調(diào)整抗生素的依據(jù)，并要充分考慮二次過敏的可能性，能否適時(shí)、合理地應(yīng)用抗生素有時(shí)會(huì)成為影響預(yù)后的決定性因素。

［1］Bolognia JL,Jorizzo JL,Schaffer JV.Dermatology［M］.3rd ed.Philadelphia:Elsevier Saunders,2012:323-333.

［2］Flach AJ,Smith RE,Fraunfelder FT.Stevens-Johnson syndrome associated with methazolamide treatment reported in two Japanese-American women［J］.Ophthalmology,1995,102（11）:1677-1680.

［3］Shirato S,Kagaya F,Suzuki Y,et al.Stevens-Johnson syndrome induced by methazolamide treatment［J］.Arch Ophthalmol,1997,115（4）:550-553.

［4］Cotter JB.Methazolamide-induced Stevens-Johnson syndrome:a warning!［J］.Arch Ophthalmol,1998,116（1）:117.

［5］Kim SH,Kim M,Lee KW,et al.HLA-B*5901 is strongly associated with methazolamide-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermalnecrolysis［J］.Pharmacogenomics,2010,11（6）:879-884.

［6］Tanaka M.Methazolamide induced toxic epidermal necrolysis［J］.Rhisho Derma,1989,43:327-330.

［7］程仁洪,倪銘孔,張偉,等.血液灌流聯(lián)合激素治療重癥藥疹2例［J］.福建醫(yī)藥雜志,2011,33（3）:106-108.

［8］閆成,薛洪源,蔡長(zhǎng)春.醋甲唑胺片致Stevens-Johnson綜合征［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè),2012,9（3）:179-181.

［9］朱磊,巫毅.醋甲唑胺導(dǎo)致重癥藥疹1例［J］.中國麻風(fēng)皮膚病雜志,2013,29（11）:730-731.

［10］Brackett CC,Singh H,Block JH.Likelihood and mechanisms of cross-allergenicity between sulfonamide antibiotics and other drugs containing a sulfonamide functional group ［J］.Pharmaco-therapy,2004,24（7）:856-870.

Methazolamide-induced toxic epidermal necrolysis in a patient with HLA-B5901 allele

Xu Yonghao,Su Ying,Zhao Jie,Du Yujie,Sun Qing.Department of Dermatology,Qilu Hospital of Shandong University,Jinan 250012,China Corresponding author:Sun Qing,Email:suqing_tg@126.com

A 56-year-old female patient of Han nationality presented with generalized erythema and vesicles for 6 days,as well as high fever for 2 days.Twenty days prior to hospitalization,the patient

surgical treatment combined with oral methazolamide and glucocorticoids for glaucoma.The patient had a history of allergy to sulfanilamides.On admission,the patient presented with generalized erythema,vesicles and occasional erosions with bilateral eyelid and oral involvement.Nikolsky′s sign was positive.Wheezing sound was heard over the right lung.Genetic testing showed that HLA-B5901 allele was positive.The patient was diagnosed with methazolamide-induced toxic epidermal necrolysis （TEN）complicated by pneumonia,and managed with immunoglobulin （25 g/day,5 days）,glucocorticoids （the largest dose equivalent to methylprednisolone 160 mg/day）,fresh plasma,antibiotics,as well as other supporting and symptomatic treatments.The condition was controlled after 2 weeks,and the patient was cured and discharged from hospital after 25 days.The fact that the patient carried HLA-B5901 allele suggests that HLA-B5901 is strongly correlated with methazolamide-induced TEN or Stevens-Johnson syndrome in Chinese descendants or Han population,besides in Japanese and Korean descendants.

Methazolamide;Epidermal necrolysis,toxic;Drug toxicity;HLA antigens

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.018

250012濟(jì)南，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院皮膚科

孫青，Email：suqing_tg@126.com

2014-04-13）

（本文編輯：尚淑賢）