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    他汀類(lèi)藥物對(duì)缺血性卒中防治作用的研究進(jìn)展

    2015-11-06 07:28:55吳俊麗
    實(shí)用臨床醫(yī)學(xué) 2015年11期
    關(guān)鍵詞:類(lèi)藥物缺血性藥物

    吳俊麗,黃 衛(wèi)

    (南昌大學(xué)a.撫州醫(yī)學(xué)院內(nèi)科教研室,江西撫州344000;b.第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,南昌330006)

    他汀類(lèi)藥物對(duì)缺血性卒中防治作用的研究進(jìn)展

    吳俊麗a,黃 衛(wèi)b

    (南昌大學(xué)a.撫州醫(yī)學(xué)院內(nèi)科教研室,江西撫州344000;b.第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,南昌330006)

    缺血性卒中的發(fā)病率和病死率在我國(guó)均逐年升高。他汀類(lèi)藥物是心腦血管疾病防治的重要藥物之一,其能安全、有效地降低缺血性卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)他汀類(lèi)藥物從一級(jí)預(yù)防或者二級(jí)預(yù)防都證實(shí)低密度脂蛋白(LDL)與缺血性卒中相關(guān)。本文就他汀類(lèi)藥物對(duì)缺血性卒中防治作用的研究進(jìn)展作一綜述。

    缺血性卒中;他汀類(lèi)藥物;預(yù)防;治療

    缺血性卒中的發(fā)病率和病死率在我國(guó)均逐年升高,也是目前全世界致殘和致死的主要疾病之一[1-2],給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān),而其防治手段仍然有限,在預(yù)防、急性期治療等方面積極尋求新的、有效的治療策略具有重大意義??偰懝檀荚龈呤侨毖宰渲械闹饕kU(xiǎn)因素[3]。有研究[4]顯示,他汀類(lèi)藥物不僅是高膽固醇血癥的重要治療藥物,而且還具有抗感染、穩(wěn)定斑塊、抗血栓、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)等多效作用。大規(guī)模的臨床試驗(yàn)和薈萃分析已經(jīng)證實(shí),應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可以安全、有效地降低腦卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[5]。本文就他汀類(lèi)藥物對(duì)缺血性卒中防治作用的研究進(jìn)展作一綜述。

    1 他汀類(lèi)藥物與缺血性卒中的一級(jí)預(yù)防

    我國(guó)缺血性卒中的新發(fā)患者逐年增加,這與高脂血癥患者的增加有著密切的關(guān)系。缺血性卒中一級(jí)預(yù)防重要的措施之一就是降低膽固醇。除改善生活方式可以降低膽固醇外,目前主要的治療手段是利用藥物治療。他汀類(lèi)藥物是一類(lèi)強(qiáng)效降膽固醇藥物,也是目前已知最強(qiáng)的調(diào)脂類(lèi)藥物。他汀類(lèi)藥物通過(guò)選擇性抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶,從而阻止肝臟內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的合成,提高肝細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達(dá)水平,促進(jìn)血液循環(huán)中LDL-C顆粒的清除,從而降低LDLC[6-7]。大量研究[8]表明,他汀類(lèi)藥物可減少缺血性卒中發(fā)生概率。Amarenco等[5,9]對(duì)26項(xiàng)他汀類(lèi)藥物進(jìn)行相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果顯示,他汀類(lèi)藥物可使缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降21%,而這種獲益主要通過(guò)降低LDL-C實(shí)現(xiàn),并且每降低10%的LDL-C水平,頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)每年減少0.73%,缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低15.6%,缺血性卒中的減少與LDL-C降低幅度有關(guān),與基線(xiàn)LDL-C水平無(wú)關(guān),提示調(diào)脂治療對(duì)患者的一級(jí)預(yù)防有重要意義。Amarenco等[5]對(duì)他汀類(lèi)藥物與其他預(yù)防措施聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防缺血性卒中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果顯示,LDL-C每降低1 mmol·L-1,缺血性卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低21.1%。H?heim等[10]研究顯示,強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療組(LDL-C 1.42~2.07 mmol·L-1)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯低于非強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療組(LDL-C 2.1~3.5 mmol·L-1)。Bowman等[11]研究顯示,強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療可顯著降低致死性和非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)。Naci等[12]研究顯示,對(duì)缺血性卒中患者長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物治療,其療效顯著,總體缺血性卒中事件下降18%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),一級(jí)預(yù)防人群中缺血性卒中初發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低20%。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)推薦,具有10年心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)給予一種他汀類(lèi)藥物用于其缺血性卒中的預(yù)防(Ⅰ級(jí)推薦,A級(jí)證據(jù))[3]。

    2 他汀類(lèi)藥物與缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防

    Hankey等[13-15]研究指出:缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)最高,6、12 h,2、7、14 d內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)分別為1%、2%、3%、5%、10%,而急性卒中后1、5和10年內(nèi)復(fù)發(fā)性缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)分別為11.1%、26.4%和39.2%,年輕(18~50歲)的急性卒中患者復(fù)發(fā)性缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)約為19%,其中一些原因與患者藥物的依從性差有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)調(diào)查發(fā)現(xiàn),在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中降脂藥的依從性較降壓藥、降糖藥、抗血小板藥都差[16]。Amarenco等[17]研究顯示,阿托伐他汀80 mg·d-1可顯著使缺血性卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降16.0%,絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降2.2%,致死性卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低43.0%,表明他汀類(lèi)藥物可以作為缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的主要藥物之一。AHA/ASA推薦缺血性卒中二級(jí)預(yù)防使用他汀類(lèi)藥物降脂指出:1)在假定動(dòng)脈粥樣硬化源性的缺血性卒中或TIA患者中,當(dāng)LDL-C水平≥2.59 mmol·L-1時(shí),無(wú)論有或無(wú)其他臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的證據(jù),均推薦使用高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療,以降低缺血性卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(Ⅰ級(jí)推薦,B級(jí)證據(jù));2)在假定動(dòng)脈粥樣硬化源性的缺血性卒中或TIA患者中,當(dāng)LDL-C水平<2.59 mmol·L-1且無(wú)其他臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的證據(jù)時(shí),也推薦使用高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療,以降低缺血性卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(Ⅰ級(jí)推薦,C級(jí)證據(jù))[18]。

    3 他汀類(lèi)藥物對(duì)缺血性卒中急性期的治療作用

    NíChróinín等[19]對(duì)134例(30.1%)在急性缺血性卒中前使用他汀類(lèi)藥物,189例(42.5%)在急性期(≤72 h)開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物治療,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,缺血性卒中急性期使用他汀類(lèi)藥物治療(包括繼續(xù)缺血性卒中前的使用和缺血性卒中后新開(kāi)始治療)較缺血性卒中72 h后使用他汀類(lèi)藥物的患者早期和晚期病死率均顯著下降。Cappellari等[20]研究顯示,對(duì)缺血性卒中后(≤24 h內(nèi))的患者采用他汀類(lèi)藥物治療,可顯著降低患者的神經(jīng)功能評(píng)分及預(yù)后,且未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。Flint等[21]研究顯示,與住院時(shí)未使用他汀類(lèi)藥物的缺血性卒中患者相比,院內(nèi)開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物治療的患者1年生存率提高45%,入院前使用他汀類(lèi)藥物治療的患者住院期間停藥后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍;無(wú)論缺血性卒中患者入院前是否使用他汀類(lèi)藥物,入院后越早使用他汀類(lèi)藥物治療,病死率越低,預(yù)后越好;住院前、住院期間服用≥60 mg· d-1他汀類(lèi)藥物的患者較服用<60 mg·d-1他汀類(lèi)藥物的患者可顯著降低病死率,提示早期使用他汀類(lèi)藥物與劑量有顯著相關(guān)性。有研究[22]顯示,缺血性卒中前使用他汀類(lèi)藥物與改善缺血性卒中結(jié)局、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),且缺血性卒中后72 h內(nèi)使用他汀類(lèi)藥物與改善缺血性卒中結(jié)局及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。以述研究均為缺血性卒中急性早期使用他汀類(lèi)藥物提供重要的依據(jù)。

    4 他汀類(lèi)藥物的安全性

    他汀類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用于各類(lèi)人群已近20年,大量的研究[23]顯示長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物總體上是安全的。

    4.1 他汀類(lèi)藥物與腦出血

    Martinez Ramirez等[24]研究顯示,靜脈溶栓治療的患者既往有他汀類(lèi)藥物用藥史的可使腦出血風(fēng)險(xiǎn)加倍,但入組研究的數(shù)據(jù)卻提示抗血小板藥物與他汀類(lèi)藥物間對(duì)于腦出血存在相互作用,并且口服抗血小板藥物是顱內(nèi)出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,因此既往有他汀類(lèi)藥物用藥史的應(yīng)被視為溶栓后顱內(nèi)出血的混雜因素而非直接原因,但仍不能排除他汀類(lèi)藥物與抗血小板藥物對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)存在疊加甚至協(xié)同效應(yīng)。也有相關(guān)研究[25]探討腦出血患者住院期間使用他汀類(lèi)藥物與其預(yù)后的關(guān)系,結(jié)果顯示,住院期間采用他汀類(lèi)藥物治療的腦出血患者在3個(gè)月及1年時(shí)有更好的轉(zhuǎn)歸及更低的病死率。有研究[26]顯示,針對(duì)一級(jí)預(yù)防人群,他汀類(lèi)藥物不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn);針對(duì)二級(jí)預(yù)防人群,總體人群顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)提高,且出血風(fēng)險(xiǎn)與降脂強(qiáng)度不相關(guān),但對(duì)于一些出血風(fēng)險(xiǎn)高危的個(gè)體應(yīng)根據(jù)臨床具體情況,權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益,個(gè)體化使用他汀類(lèi)藥物并合理監(jiān)測(cè)。

    4.2 他汀類(lèi)藥物與新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)

    有研究[27]顯示,他汀類(lèi)藥物的使用與新發(fā)糖尿?。∟OD)風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。SPARCL試驗(yàn)顯示,大劑量阿托伐他?。?0 mg·d-1)可使NOD風(fēng)險(xiǎn)顯著增高34%[28],但Sattar等[27]研究顯示,他汀類(lèi)藥物每治療255例患者4年,可減少5.4例血管事件,同時(shí)增加1例NOD。Preiss等[29]研究顯示,與中等劑量比較,498例患者采用大劑量他汀類(lèi)藥物治療1年時(shí)可減少3.2例患者的心血管事件發(fā)生,且NOD增加l例;與NOD的低風(fēng)險(xiǎn)比較,他汀類(lèi)藥物降低血管事件導(dǎo)致死亡、心肌梗死、卒中、冠脈血運(yùn)重建的獲益是顯著的,因此患者通過(guò)他汀類(lèi)藥物治療獲益遠(yuǎn)大于NOD風(fēng)險(xiǎn)。另外,美國(guó)食品藥品管理局(FDA)在核準(zhǔn)他汀類(lèi)藥物使用安全標(biāo)簽的同時(shí)也指出:FDA仍然相信他汀類(lèi)藥物的心血管益處超過(guò)了輕度增高的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

    4.3 他汀類(lèi)藥物對(duì)肝臟的安全性

    目前有研究[31]表明,長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物對(duì)絕大多數(shù)患者的肝臟是安全的。近期美國(guó)FDA對(duì)他汀藥物的說(shuō)明書(shū)充分肯定其肝臟安全性,并撤銷(xiāo)了所有他汀類(lèi)藥物定期監(jiān)測(cè)肝功能的要求,同時(shí)建議服藥期間應(yīng)根據(jù)臨床情況合理監(jiān)測(cè)肝功能[30]。

    4.4 他汀類(lèi)藥物與肌病

    各類(lèi)他汀類(lèi)藥物在常規(guī)劑量?jī)?nèi)使用并無(wú)增加肌毒性的明確證據(jù)。有研究[32]顯示,誘發(fā)他汀相關(guān)肌肉損害的原因可能涉及多種易患因素,包括:1)高齡患者;2)體型瘦小、虛弱者;3)多系統(tǒng)疾病;4)多種藥物合用;5)特殊狀態(tài),如感染、創(chuàng)傷、圍術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng);6)合用藥物或飲食;7)他汀類(lèi)藥物的用量;8)特殊人群,如甲狀腺功能減退者、曾有血清肌酸激酶(CK)升高等;9)遺傳因素。對(duì)于他汀類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用時(shí)的肌病相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)需要考慮患者的個(gè)體情況,熟悉藥物聯(lián)合使用的配伍及相互作用。

    5 結(jié)語(yǔ)

    對(duì)于缺血性卒中患者而言,早期、長(zhǎng)期、大劑量使用他汀類(lèi)藥物可以有效地抑制缺血性腦卒中病情的發(fā)展,縮短病程,降低疾病的復(fù)發(fā)率,有效改善患者的預(yù)后,提高患者的生存質(zhì)量。雖然他汀類(lèi)藥物對(duì)個(gè)別出血高風(fēng)險(xiǎn)患者有影響,但可根據(jù)個(gè)體化使用及合理監(jiān)測(cè)進(jìn)行避免。另外,他汀類(lèi)藥物治療會(huì)引發(fā)NOD,但他汀類(lèi)藥物早期和長(zhǎng)期使用的患者獲益遠(yuǎn)大于NOD風(fēng)險(xiǎn)。此外,對(duì)缺血性卒中患者,AHA/ASA推薦使用他汀類(lèi)藥物,因此對(duì)缺血性卒中患者應(yīng)采用他汀藥物治療。

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    (責(zé)任編輯:胡煒華)

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    常規(guī)超聲與超聲造影診斷卵巢腫塊的對(duì)比

    圖1 炎性包塊的CEUS

    圖2 右側(cè)成熟性畸胎瘤(良性)超聲表現(xiàn)

    圖3 漿液性乳頭狀囊腺癌CEUS

    圖4 顆粒細(xì)胞瘤(惡性)超聲及病理表現(xiàn)

    R743;R97

    A

    1009-8194(2015)11-0104-04

    10.13764/j.cnki.lcsy.2015.11.045

    2015-07-24

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    氟喹諾酮類(lèi)藥物臨床常見(jiàn)不良反應(yīng)觀察
    土家族“七”類(lèi)藥物考辯
    內(nèi)皮祖細(xì)胞在缺血性腦卒中診治中的研究進(jìn)展
    他汀類(lèi)藥物治療慢性心力衰竭的臨床效果觀察
    最熟悉的藥物傷你最深
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